药物组合物、药物剂型、其制备方法、治疗方法及其用图
【专利说明】
[0001] 本申请是中国发明申请（发明名称：药物组合物、药物剂型、其制备方法、治疗方 法及其用途；【申请号】201080044077.9 ;申请日：20101001)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及包含SGLT-2抑制剂药物与组合药物（partner drug)的固定剂量复合 剂（fixed dose combination)的药物组合物、其制备方法及其治疗某些疾病的用途。
[0003] 在更详细方面中，本发明涉及所选SGLT-2抑制剂药物与具体组合药物的固定剂 量复合剂（FDC)的口服固体剂型。另外，本发明涉及制备该药物剂型的方法。另外，本发 明涉及药物组合物及药物剂型的用途，其用于治疗和/或预防所选疾病及医学疾病，尤其 一种或多种选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常及高血糖症的疾 病。此外，本发明涉及治疗和/或预防这些疾病及医学疾病的方法，其中向有需要的患者给 予本发明的药物组合物或药物剂型。 现有技术
[0004] II型糖尿病为日益流行的疾病，其因高频率的并发症而导致预期寿命显著缩短。 因为糖尿病相关的微血管并发症，II型糖尿病目前为工业世界中成人发作的目盲、肾衰竭 及截肢的最常见起因。此外，II型糖尿病的存在与心血管疾病的风险增加2至5倍有关。
[0005] 在疾病长期持续之后，大多数II型糖尿病患者的口服疗法最终失效，且变成胰岛 素依赖性，必须每天注射胰岛素且每日进行多次葡萄糖测量。
[0006] 英国前瞻性糖尿病研宄（United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS) 证明以二甲双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅产生有限的血糖控制改善（HbAlc差异为约 0.9%)。此外，即使在强化治疗组的患者中，血糖控制还随时间显著恶化，这归因于β细 胞功能退化所致。重要地，强化治疗不与大血管并发症（即心血管事件）的显著减少相关。 因此，许多II型糖尿病患者仍不能充分治疗，部分是因为现有抗高血糖疗法的长期功效、 耐受性及给药便利性的限制。
[0007] 疗法（例如一线或二线疗法和/或单一疗法或（初始（initial)或追加（add-on)) 组合疗法）中常用的口服抗糖尿病药物包括但不限于二甲双胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈 (glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
[0008] 治疗失败的高发生率为II型糖尿病患者中高比率的与长期高血糖症相关的并发 症或慢性损伤（包括微血管及大血管并发症，例如糖尿病性肾病、视网膜病变或神经病变、 或心血管并发症）的主要原因。
[0009] 因此，存在对具有与血糖控制相关、与疾病改善特性相关及与降低心血管发病率 及死亡率相关的良好功效同时显示改善的安全性状况的方法、药物及药物组合物的未满足 的需要。
[0010] SGLT2抑制剂代表一类用于治疗或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研发的 新药物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在现有技术中公开为SGLT2抑制剂，例如公开 于 TO 01/27128、TO 03/099836、TO 2005/092877、TO 2006/034489、TO 2006/064033、TO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610、W0 2007/128749、W0 2008/049923、W0 2008/055870、W0 2008/055940 中。提 出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作为泌尿系统糖排泄诱导剂及作为治疗糖尿病的药物。
[0011] 在其它机理中，葡萄糖的肾脏过滤及再吸收有助于稳态血浆葡萄糖浓度，且因此 可用作抗糖尿病靶点。穿过肾上皮细胞再吸收过滤的葡萄糖将经位于小管的刷状缘膜 (brush-border membrane)中的钠依赖性葡萄糖共转运载体（SGLT)沿钠梯度进行。存在至 少三种表达模式以及物理化学特性不同的SGLT亚型。SGLT2仅表达于肾脏中，而SGLTl还 表现于如肠、结肠、骨骼及心肌的其他组织中。已经发现SGLT3为肠间质细胞中的葡萄糖感 应器而不具有任何转运功能。其它相关但尚未表征的基因还可能进一步促进肾脏葡萄糖再 吸收。在血糖浓度正常的情形下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT再吸收，而肾脏的再吸收能 力在葡萄糖浓度大于IOmM时饱和，从而导致糖尿（"糖尿病"）。此阈浓度可能因 SGLT2受 抑制而降低。在SGLT抑制剂根皮苷（phlorizin)的实验中已显示，抑制SGLT将部分抑制 葡萄糖自肾小球滤液再吸收至血液中，从而导致血糖浓度降低且导致糖尿。
[0012] 本发明目的
[0013] 本发明的目的在于提供包含SGLT2抑制剂及组合药物的药物组合物，其对该 SGLT2抑制剂及组合药物具有高含量均一性。
[0014] 本发明的目的在于提供包含SGLT2抑制剂及组合药物的药物组合物，其对该组合 药物具有极高的药物负载量且对SGLT2抑制剂具有极低的药物负载量。
[0015] 本发明的目的在于提供包含SGLT2抑制剂及组合药物的药物组合物，其可在时间 及药物剂型的成本方面有效地生产。
[0016] 本发明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制剂及组合药物的药物组合物，其在 组合物的生产过程中避免或减少粘附及顶裂（capping)。
[0017] 本发明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制剂及组合药物的药物组合物，其在 组合物的生产过程中避免或减少成膜。
[0018] 本发明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制剂及组合药物的药物剂型，其具有 可接受的大小。
[0019] 本发明的另一目的在于提供包含SGLT-2抑制剂及组合药物的药物剂型，其具有 短的崩解时限，其具有良好溶出特性和/或使得SGLT-2抑制剂能够在患者中具有高生物利 用度。
[0020] 本发明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制剂及组合药物的药物组合物及 药物剂型，以及用于预防代谢病症（尤其为II型糖尿病）、减缓其进展、延迟或治疗该代谢 病症的方法。
[0021] 本发明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制剂及组合药物的药物组合物及 药物剂型，以及用于在有需要的患者（尤其为患有II型糖尿病的患者）中改善血糖控制的 方法。
[0022] 本发明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制剂及组合药物的药物组合物及 药物剂型，以及在血糖控制不充分的患者中改善血糖控制的方法。
[0023] 本发明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制剂及组合药物的药物组合物及 药物剂型，以及用于预防、减缓或延迟葡萄糖耐量降低（IGT)、空腹血糖异常（IFG)、胰岛素 抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的方法。
[0024] 本发明的另一目的在于提供各自包含SGLT2抑制剂及组合药物的药物组合物及 药物剂型，以及用于预防