专利名称：膜状药物剂型的制作方法
膜状药物剂型本发明涉及基于作为成膜剂的两亲性共聚物的膜状药物剂型。本发明描述了用于人类或动物的生理上耐受的含活性物质的膜。膜可用作膏药内衬和绷带，尤其可用于ロ服。在也被称作“ ロ含片”的可ロ服的膜状剂型的情况下，可利用口腔粘膜与皮肤相比的较高渗透性。因为这个原因以及因为可能阻止第一次通过的效果，还可实现较高的吸收速率或较高的生物利用率。在药学中口腔膜剂的主要优点为它们可在儿科学和老年病学中容易地使用。它们 容易计量加入且通常不需要额外液体而容易地服用。因此，该新型药剂特别适用于在吞咽困难、恶心、眩晕发作和情緒困扰发作的情况下的治疗。通常而言，聚合物用于生产膜。作为其它添加剂，也可加入其它聚合物、活性物质、增塑剂或芳香物质。熔体挤出或蒸发法是已知的且被确定为现有技术的生产方法。此处作为实例可提及以下羟基丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟基丙基纤维素、淀粉和改性淀粉、支链淀粉、果胶、明胶和羧甲基纤维素(Dixit和Puthli, Journal of ControlledRelease 139(2009)94-107)。然而，这类膜状药剂制备中的问题在于适用于膜的基材的选择。意欲形成膜基材的该基材必须易于处理以产生膜；此外，活性物质必须能够易于掺入，且由于涉及药物安全性的原因，膜必须具有高的机械强度以及对于活性物质良好的释放特性。目前已知的膜的主要缺点为它们对活性物质的溶解能力太低且因此活性物质以结晶形式存在，其结果是其具有差的生物利用率。此外，由此在嘴中产生颗粒状感觉。两相体系通常必然伴有均匀性以及内容物均匀性的问题。弾性通常也低，其结果是它们可能易于断裂或撕裂。目前已知的聚合物往往是亲水性的，且由于其高的玻璃化转变温度和高的粘度，几乎不能挤出，仅可在高温下挤出或难以通过刀涂由溶液制备。在刀涂法中，不均匀性和气泡常常发生。在聚醚存在下通过こ酸こ烯酯和N-こ烯基内酰胺的自由基聚合获得的两亲性共聚物，如接枝共聚物是本身已知的。WO 2007/051743公开了 N-こ烯基内酰胺、こ酸こ烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物作为增溶剂在药物、化妆品、食品、农业技术或其它技术应用中的用途。其中非常一般地陈述了相应接枝聚合物也可与活性物质熔体加工。WO 2009/013202公开了将N-こ烯基内酰胺、こ酸こ烯酯和聚醚的这类接枝聚合物在挤出机中熔融并与粉状或液体活性物质混合且可被加工以产生片剂。本发明目的为提供与现有技术相比，在生产和处理膜，机械强度和释放行为方面具有优点的改进的膜状剂型。因此，找到了包含两亲性共聚物作为成膜剂和ー种或多种活性物质以及合适的话其它药物赋形剂的膜状剂型。膜状剂型可基于药物赋形剂的总量以1-100重量％，优选10-90重量％，特别优选40-70重量％的量包含两亲性共聚物。
活性物质的含量取决于每种剂型的有效剂量。合适的两亲性共聚物尤其为聚醚、N-こ烯基单体和其它こ烯基単体的共聚物。优选在聚醚存在下通过こ酸こ烯酯和N-こ烯基内酰胺的自由基聚合获得的共聚物。相应的共聚物通过以下混合物的自由基聚合获得i) 30-80重量%N-こ烯基内酰胺，ii) 10-50重量％こ酸こ烯酯，和iii) 10-50 重量 ％ 聚醚，
其前提是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％。根据本发明实施方案，使用可由以下混合物获得的优选共聚物i) 30-70重量%N-こ烯基内酰胺，ii) 15-35重量％こ酸こ烯酯，和iii) 10-35 重量 ％ 聚醚。特别优选使用的共聚物可由以下混合物获得i) 40-60重量％N_こ烯基内酰胺，ii) 15-35重量％こ酸こ烯酯，和iii) 10-30 重量 ％ 聚醚。非常特别优选使用的共聚物可由以下混合物获得i) 50-60重量％N_こ烯基内酰胺，ii) 25-35重量％こ酸こ烯酯，和iii) 10-20 重量 ％ 聚醚。其前提是对于优选以及特别优选的组合物，组分i)、ii)和iii)的总和也等于100
重量％。N-こ烯基己内酰胺或N-こ烯基吡咯烷酮或其混合物适用作N-こ烯基内酰胺。优选使用N-こ烯基己内酰胺。因此，特别优选N-こ烯基己内酰胺、こ酸こ烯酯和聚醚的两亲性共聚物。聚醚用作接枝基础。合适的聚醚优选为聚亚烷基ニ醇。聚亚烷基ニ醇的分子量可为1000-100000Da[道尔顿]，优选1500_35000Da，特别优选1500_10000Da。分子量由根据DIN 53240测量的OH数开始測定。特别优选的聚亚烷基ニ醇为聚こニ醇。此外，由2-こ基环氧こ烷或2，3-ニ甲基环氧こ烷获得的聚丙ニ醇、聚四氢呋喃或聚丁ニ醇也是合适的。合适的聚醚也为由氧化こ烯、氧化丙烯和氧化丁烯获得的无规或嵌段共聚物，如聚こニ醇-聚丙ニ醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可为AB或ABA类型。优选的聚亚烷基ニ醇还包括在ー个OH端基或在两个OH端基处烷基化的那些。合适的烷基为支化或直链的C1-C22烷基，优选C1-C18烷基，如甲基、こ基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。制备根据本发明使用的共聚物的通用方法是本身已知的。制备优选在溶液中，在无水有机溶剂中或在混合的无水/含水溶剂中通过自由基聚合进行。合适的制备方法例如描述在WO 2007/051743和WO 2009/013202中，其中将关于制备方法的公开内容作为參考引入本文。根据本发明实施方案，膜状剂型通过熔体挤出而获得。在熔体挤出中，将所有成分(活性物质、聚合物、添加剤)借助熔体挤出机一起熔融并经由狭缝模具挤出。在冷却之后，可将所得膜切成合适的最終尺寸。设计熔体挤出的特定实施方案，以使挤出借助圆的或狭缝模具进行且使具有至少两个辊的压延机负载所得挤出物。均匀的膜离开压延机。通常而言，口腔膜剂为20-1000 μ m，优选50-500 μ m厚。活性物质以晶体或无定形形式微悬浮或溶解在最終的膜中，其中目前为止悬浮液代表最通常的情況。根据本发明的另ー实施方案，合适的生产方法为蒸发。此处，将形成膜的聚合物、活性物质和其它添加剂溶解在通用溶剂中。可能的溶剂为水或有机溶剂，如醇，如こ醇、正丙醇、异丙醇，酮，如丙酮，酷，如こ酸こ酷、こ酸丁酷，烃，酰胺，如ニ甲基こ酰胺、ニ甲基甲 酰胺。可将这些溶剂以可根据要求选择的重量比例相互或与水混合。优选将こ醇/水作为溶剤。溶液浓度看在宽的范围内自由选择且取决于组分的溶解度。然而，为形成足够的膜，优选应存在至少1-40重量％成膜剂。通常将溶液混合足够时间并引入膜模具(特定橡胶垫)中。在下ー步骤中，除去溶剤。这通常在真空干燥箱中进行。然后可从模具中取出所得的膜，所得膜已具有其最終形状。进行该加工方法常常不需要额外的切割步骤。膜也可以相似的力在Teflon片上拉抜。然而，蒸发法也用于连续法中。为此，将聚合物溶液以薄层施加至干燥转鼓上，借助转鼓的能量和/或额外的干燥空气干燥并直接从转鼓上分离。随后，必须将该膜切割成合适的片。代替转鼓干燥，也可将聚合物溶液以薄层施加至基材片上，然后使其通过加热管道以干燥。随后，将具有或不具有基材片的膜切割成片。在特定实施方案中，可将膜设计为具有多个层。因此，不相容的组分可相互分离且释放不同的活性物质，可获得较高的粘合力或不同的味觉。通常可将膜包装在具有高达100个膜的多剂量容器或单个包装中。由于形成固体溶液的能力，与常规成膜聚合物相比，两亲性聚合物在膜生产中的用途具有显著优点。令人惊讶的是，两亲性聚合物在味道上完全是中性的且因此理想的是适用于无芳香物质膜。可将以下添加剂作为其它药物赋形剂加入膜中以获得某些性能.其它聚合物、活性物质、增塑剂、着色剂、抗氧化剂、乳化剤、表面活性剤、稳定剂、防腐剤、填料、凝胶形成剂、甜味剂、酸化剂、润滑剂或芳香物质或其混合物。微晶纤维素的使用可増加降解速率。可缩短降解时间的其它添加剂为聚こ烯基吡咯烷酮或こ烯基吡咯烷酮共聚物，如共聚维酮。可使用的其它聚合物为聚こ烯醇、聚こ烯醇-聚こニ醇接枝共聚物(可以Kollicoat IR由basf市购)、聚こニ醇、泊洛沙姆、支链淀粉、淀粉以及改性淀粉、明胶、羟烷基化纤维素衍生物、羧基烷基化纤维素衍生物或丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。还可使用这些聚合物的混合物。此外，膜也可包含崩解剂，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素、具有低取代度的羟基丙基纤维素或交联的羧甲基淀粉钠。
同样可生产粘膜粘性膜，即意欲在嘴中停留较长时间的膜。为此，额外掺入具有粘膜粘性的其它聚合物。此处，聚卡波非、聚丙烯酸、角叉菜胶、瓜尔豆胶、藻酸盐、黄原胶、果胶、半乳甘露聚糖、壳聚糖以及纤维素醚尤其合适。这些额外聚合物的用量可为1-95重量％，优选2-70重量％。为延长作用时间，也可建议掺入延迟聚合物。为此，こ基纤维素、丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸こ酷-甲基丙烯酸甲酷-甲基丙烯酸こ基三甲基铵共聚物、聚こ酸こ烯酯和こ烯-こ酸こ烯酯共聚物特别适合。为改进口腔膜剂的器官感觉性能，如同已提及的，也可以芳香物质或其它甜味剂的形式加入味道改进剂。可加入聚合物的添加剂如环糊精或树脂酸盐还掩盖味道。令人惊讶的是，在某些情况下，单独聚合物也足以掩盖活性物质的不令人愉快的味道。这可能是由于活性物质在两亲性聚合物胶束中的掺入引起的。同样可加入同时还影响味道的影响唾液的物质，如柠檬酸、酒石酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、阿斯巴甜和糖精。典型浓度为1-20重量％。增塑剂的加入(0-20重量％)可改进膜的结构，以使它们可更容易地挤出或更快速地崩解。此处合适的添加剂尤其为短链和中链的聚こニ醇。也可使用较高分子量的聚こニ醇。此外，可使用丙ニ醇、甘油和其它多元醇。表面活性剂也具有对于聚合物特别增塑的性能。此处尤其可提及以下TPGS，聚山梨醇酯20、40、60、80，Span 20，硬脂酸或其盐，甘油单硬脂酸酷，失水山梨糖醇月桂酸酷，月桂基硫酸钠，多库酯钠，泊洛沙姆，こ氧基化蓖麻油，氢化こ氧基化蓖麻油，聚こニ醇脂肪醇醚，聚こニ醇脂肪酸酷，聚こニ醇失水山梨糖醇脂肪醇醚，聚こニ醇失水山梨糖醇脂肪酸酷，卵磷脂。额外药物赋形剂的上述重量％量基于总配制剂。同样可加入着色剂或尤其是颜料，以将膜赋予相应颜色。可掺入ー种或多种活性物质。通常将1-50重量％，优选2-30重量％活性物质掺入配制剂中，其中所述量可与其不同，这取决于活性物质的活性。本发明膜状剂型原则上可用于所有活性物质。可使用特别容易溶于水以及非常微溶于水的活性物质。根据本发明，尤其适合加工以皮肤剂型施用，如激素类或阿片类止痛药或特别常用于老年病学或ノ L科学的活性物质。此处作为实例可提及苯ニ氮平类，抗高血压药，维生素，细胞抑制剂-尤其是泰素，麻醉剂，抗精神病药，抗抑郁药，抗病毒剂，如抗HIV剂，抗生素，杀真菌药，抗痴呆药，杀真菌剂，化学疗法，泌尿药，抗血小板聚集药，磺胺药物，解痉药，激素类药，免疫球蛋白类，血清类，甲状腺治疗用药，精神病药物，抗帕金森剂和其它抗多动症，眼科用药，神经病变制齐IJ，钙代谢调节剂，肌肉松弛剂，降血脂药，肝疗法，冠脉造影剤，強心剤，免疫疗法，调节性多肽及其抑制剂，安眠药，镇静剂，妇科用药，抗痛风剂，溶纤维蛋白药，酶制剂和转运蛋白质类，酶抑制剂，催吐剤，灌流促进剂，利尿剤，诊断剂，皮质激素类，类胆碱功能药物，胆汁疗法，平喘药，镇咳药，β -受体阻断剂，钙拮抗药，ACE抑制剂，动脉硬化药，抗炎症药，抗凝 血药,抗低血压药,抗低血糖药,抗高血压药,抗心律不齐药,抗癫痫药,止吐剤,解毒药,抗糖尿病药，抗心率失常药，抗贫血药，抗过敏药，驱肠虫剂，止痛药，兴奋剂、醛固酮拮抗药，减肥药。
本发明剂型尤其适用于以下活性物质尼古丁、硝化甘油及其衍生物、洛哌丁胺(loperamide)(止泻药)、氟西泮(flurazepam)(抗焦虑药)、法莫替丁(famotidine)(抗酸剂)、盐酸双环胺(dicyclomine)(肌肉松弛剂)、酮洛芬(ketoprofen)(环氧合酶抑制剂)。抗菌物质，如葡萄糖酸氯己定、PVP-碘、氯化十六烷基吡啶.#、苯扎氯铵、抗生素。可的松，如氢化可的松、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)。抗组胺药，如氯雷他定(Ioratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、西替利嗪(cetirizine)、阿伐斯汀(acrivastine)、苯海拉明(diphenhydramine)、盐酸苯海拉明、马来酸阿扎他定(azatidine maleate)、氯苯那敏(chlorpherinamine)、马来酸氯苯那敏(,chlorpher inamine maleate)、盐酸曲普利唆(tiprolidine hydrochloride)。拉唑类，如奥美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、兰索拉唑 (lansoprazole)。曲坦类，如佐米曲坦(zolmitriptan)、玻拍酸舒马曲坦(sumatriptansuccinate)、阿莫曲坦(almotriptan)、依立曲坦(eletriptan)。阿片类，如轻可待酮(oxycodone)。如同所提及的，根据本发明获得的膜可用作口腔膜剂，尤其是作为在口腔或咽喉中快速降解的剂型，或作为透皮给药剂型。可将透皮给药体系设计为基质或膜控制的剂型。此处，基质体系可具有一层或多层结构，其中停留在皮肤上的层必须是粘性的。该粘性可通过使用已知的粘性聚合物，如具有非常低玻璃化转变温度(小于10°C)的聚异丁烯、丙烯酸酷-甲基丙烯酸酯聚合物或有机硅粘合剤，或通过使用较大量的增塑剂而实现。透皮给药体系通常具有衬里层和释放衬里。在施用至皮肤之前将释放村里剥离，村里层形成体系密封层并确保村里不粘但具有有吸引力的外观且是封闭的。就这些意欲用途而言，两亲性共聚物具有与现有技术相比显著的优点。在熔体挤出方法中，这类化合物具有优势，这是由于其因为较低的玻璃化转变温度(〈100°C)而导致的突出的可挤出性。用于膜形成的常规聚合物的玻璃化转变温度>100°c (如羟基丙基甲基纤维素/HPMC或羟基丙基纤维素/HPC、藻酸盐、角叉菜胶)。因为甚至特别难溶的活性物质可以分子态溶于聚合物中，对于许多活性物质，本发明允许获得完全新型的剂型。在也被称作“薄膜流延”的蒸发法中，两亲性共聚物显示进ー步的強度。因为甚至特别难溶的可溶性活性物质溶于聚合物中，在聚合物干燥相中不可能发生沉降。因此，包含两亲性聚合物的活性物质膜的特征在于它们显示特别良好的含量均匀性。通过将常规的亲水性聚合物用于蒸发法，悬浮的活性物质颗粒分离出来，以至于在膜中产生不均匀的活性物质分布。口腔膜剂可以使得它们在进入口腔之后快速崩解的方式配制。然而，膜还可借助特定添加剂配制，以使它们为粘膜粘性且在口腔中保留较长时间并释放活性物质。以该方式可确保活性物质的持续释放。
实施例膜借助熔体挤出或蒸发而生产。熔体挤出在双螺杆挤出机中进行(螺杆直径为16mm，长径比为40，螺杆速度为200rpm)。挤出借助尺寸为3cmX0. 5mm的狭缝模具进行。膜厚度可通过在旋转带上拉伸仍柔软的膜或通过两个具有合适间隔的压延滚筒而调节。将可以商品名Soluplus (来自BASF)市购且平均分子量Mw(通过凝胶滲透色谱法测定)为90000-140000g/mol，在下文中被称作“聚合物”的聚こ烯基己内酰胺-聚こ酸こ烯酯-聚こニ醇接枝聚合物用作两亲性成膜共聚物。膜的通用生产方法蒸发产物使用足够的溶剂(I: Iこ醇/水混合物)生产。在搅拌下将粉状物质完全溶于溶剂中。将液体注入特定橡胶垫。干燥在30°C下，在真空干燥箱中进行5小吋。将所得膜合适地切割。为将膜溶解，使用USP (US Pharmacopoeia)装置 2 (浆法)，37 °C，900ml 的O.08N-HCl,75rpm(BTffS 600，Pharmatest)。
为此，将膜夹在滑动框(35X23mm)中并借助特定装置浸入释放装置中。滑动框的方向是径向的且与液体表面的距离为3cm。測量直至膜具有第一个孔(初始溶解时间)或完全溶解(完全溶解时间)所需时间。膜厚度借助层厚测量装置(Minitest 600BFN2)測定。膜的断裂伸长率根据DIN53504测量。在测量前将膜在25°C和54%相対湿度下储存24小时。缩写DE水=软化水实施例I :将1200g聚合物和300g法莫替丁(熔点为163°C )称重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分钟。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C 自第三个滚筒向前的分区温度160°C·螺杆速度为200rpm·产量300g/h所得膜的厚度为80 μ m且断裂伸长率为26%。DE水中初始溶解时间为20秒。根据DIN标准中的定义，断裂伸长率为在膜撕裂时长度增加的百分数。实施例2 将1200g聚合物、IOg多库酯钠和300g洛哌丁胺(熔点为222で)称重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分钟。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C 自第三个滚筒向前的分区温度180°C·螺杆速度为200rpm·产量200g/h所得膜的厚度为88 μ m且断裂伸长率为22%。DE水中初始溶解时间为23秒。实施例3 将1200g聚合物和300g西替利嗪(熔点为115°C )称重加入Turbula混合容器并在TlOBTurbula混合器中混合10分钟。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C 自第三个滚筒向前的分区温度110°C·螺杆速度为200rpm 产量400g/h所得膜的厚度为79 μ m且断裂伸长率为57%。DE水中初始溶解时间为21秒。
实施例4:将IOOOg聚合物和250g酮洛芬(熔点为94°C )称重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分钟。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C 自第三个滚筒向前的分区温度100°C·螺杆速度为200rpm·产量600g/h所得膜的厚度为119 μ m且断裂伸长率为53%。DE水中初始溶解时间为34秒。实施例5:将IlOOg 聚合物、400g Kollidon VA 64、100g PEG 1500 和 200g 伊曲康唑(熔点为166°C )称重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分钟。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C 自第三个滚筒向前的分区温度130°C 螺杆速度为200rpm 产量300g/h所得膜的厚度为94 μ m且断裂伸长率为31%。DE水中初始溶解时间为120秒。实施例6:将IOOOg聚合物、200g Kollidon 30、IOOg聚こニ醇1500和200g萘普生(熔点为1570C )称重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分钟。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C 自第三个滚筒向前的分区温度160°C·螺杆速度为200rpm·产量600g/h所得膜的厚度为140 μ m且断裂伸长率为24%。DE水中初始溶解时间为48秒。实施例7:将IOOOg聚合物、IOOg Kollidon CL-M和300g桂利嗪(熔点为122 V )称重加入Turbula混合容器并在TlOB Turbula混合器中混合10分钟。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C
自第三个滚筒向前的分区温度130°C·螺杆速度为200rpm·产量600g/h所得膜的厚度为170 μ m且断裂伸长率为25%。DE水中初始溶解时间为50秒。实施例8:将IOOOg聚合物和IOg氯化十六烷基吡啶挤出，产生膜厚度为53 μ m的膜。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C 自第三个滚筒向前的分区温度130°C·螺杆速度为200rpm 产量600g/h所得膜的断裂伸长率为50%。DE水中初始溶解时间为15秒。膜的完全溶解需要138 秒。实施例9:将IOOOg聚合物和50g地氯雷他定在不加入其它物质下挤出，产生膜厚度为170 μ m的膜。将混合物在以下条件下挤出·第一个滚筒的分区温度20°C ;第二个滚筒40°C 自第三个滚筒向前的分区温度130°C·螺杆速度为200rpm·产量600g/h所得膜的断裂伸长率为43%。DE水中初始溶解时间为140秒。膜的完全溶解需要990 秒 ο实施例10 将5g聚合物和2g非洛地平溶解在40mlこ醇中并拉拔以产生膜。在干燥之后，获得膜厚度为37 μ m的薄膜。所测量的膜的断裂伸长率为49%。DE水中初始溶解时间为10秒。膜的完全溶解需要65秒。实施例11 将4g聚合物、I. 5g法莫替丁和O. Ig糖精钠溶解在30mlこ醇中并拉拔以产生膜。在干燥之后，获得膜厚度为40 μ m的薄膜。所测量的膜的断裂伸长率为46%。DE水中初始溶解时间为12秒。膜的完全溶解需要69秒。实施例12 将6g聚合物和2. 2g桂利嗪溶解在30ml异丙醇中并拉拔以产生膜。在干燥之后，获得膜厚度为52 μ m的薄膜。所测量的膜的断裂伸长率为47%。DE水中初始溶解时间为11秒。膜的完全溶解需要62秒。实施例13 :
将6g聚合物、2g PEG 400和I. 2g非洛地平溶解在30mlこ醇中并拉拔。在干燥之后，获得膜厚度为57 μ m的薄膜。所测量的膜的断裂伸长率为64%。DE水中完全溶解时间为10秒。实施例14:将5g聚合物、I. 5g PEG 1500、0. Ig阿斯巴甜和I. Og地氯雷他定溶解在20ml异丙醇和IOml ニ甲基こ酰胺中并拉抜。在干燥之后，在减压下获得膜厚度为44 μ m的薄膜。所测量的膜的断裂伸长率为51%。DE水中初始溶解时间为10秒。膜的完全溶解需要71秒。实施例15 : 将3g聚合物、2g HPMC、I. Og柠檬酸三こ酷、O. Ig核黄素和2. 2g法莫替丁溶解在30mlこ醇中并拉拔以产生膜。在干燥之后，获得膜厚度为48 μ m的薄膜。所测量的膜的断裂伸长率为37%。DE水中初始溶解时间为11秒。在DE水中的完全溶解在70秒后发生。实施例16 将3g聚合物、2g HPC,O. Ig酒石酸和2g洛哌丁胺溶解在20mlこ醇和IOml ニ甲基甲酰胺中并拉拔以产生膜。在干燥之后，获得膜厚度为42 μ m的薄膜。所测量的膜的断裂伸长率为39%。DE水中初始溶解时间为10秒。在DE水中的完全溶解在69秒后发生。实施例17 将2g聚合物、2g聚こ烯醇-聚こニ醇接枝共聚物(Kollicoat IR)和O. 5g葡萄糖酸氯己定溶解在20ml水中并拉拔以产生膜。在干燥之后，获得膜厚度为45 μ m的薄膜。所测量的膜的断裂伸长率为71%。DE水中初始溶解时间为9秒。在DE水中的完全溶解在51秒后发生。
权利要求
1.ー种膜状药物剂型，其包含两亲性共聚物作为成膜剂和ー种或多种活性物质。
2.根据权利要求I的剂型，其包含聚醚、N-こ烯基单体和其它こ烯基単体的两亲性共聚物作为成膜剂。
3.根据权利要求I或2的剂型，其包含通过在聚醚存在下こ酸こ烯酯和N-こ烯基内酰胺的自由基聚合而获得的共聚物作为成膜剂。
4.根据权利要求1-3中任一项的剂型，其包含通过i)30-80重量％N-こ烯基内酰胺，ii)10-50重量％こ酸こ烯酯和iii) 10-50重量％聚醚的混合物的自由基聚合而获得的两亲性共聚物作为成膜剂，其前提是i)、ii)和iii)的总和等于100重量％。
5.根据权利要求1-4中任一项的剂型，其包含N-こ烯基己内酰胺、こ酸こ烯酯和聚醚的共聚物作为成膜剂。
6.根据权利要求1-5中任一项的剂型，其基于药物赋形剂的总量以1-100重量％的量包含两亲性共聚物作为成膜剂。
7.根据权利要求1-6中任一项的剂型，其基于药物赋形剂的总量以10-90重量％的量包含两亲性共聚物作为成膜剂。
8.根据权利要求1-7中任一项的剂型，其基于药物赋形剂的总量以40-70重量％的量包含两亲性共聚物作为成膜剂。
9.根据权利要求1-8中任一项的剂型，其包含其它聚合物、活性物质、增塑剂、着色剂、抗氧化剂、乳化剤、表面活性剤、稳定剂、防腐剤、填料、凝胶形成剂、甜味剂、酸化剂、润滑剂或芳香物质或其混合物作为其它药物赋形剂。
10.根据权利要求1-9中任一项的剂型，其包含聚维酮、共聚维酮、聚こ烯醇、聚こ烯醇-聚こニ醇接枝共聚物、聚こニ醇、泊洛沙姆、支链淀粉、淀粉、改性淀粉、明胶、羟烷基化纤维素衍生物、羧基烷基化纤维素衍生物、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物或其混合物作为其它聚合物。
11.根据权利要求1-10中任一项的剂型，其包含崩解剂。
12.根据权利要求1-11中任一项的剂型，其包含选自聚卡波非、聚丙烯酸、角叉菜胶、瓜尔豆胶、藻酸盐、半乳甘露聚糖、果胶、壳聚糖以及纤维素醚的粘膜粘性聚合物。
13.根据权利要求1-12中任一项的剂型，其基于总的配制剂包含O.1-50重量％活性物质。
14.一种制备根据权利要求1-13中任ー项的膜状剂型的方法，其中将成膜剂、活性物质和合适的话其它赋形剂混合并使混合物成型为膜。
15.根据权利要求14的方法，其中成型通过熔体挤出进行。
16.根据权利要求14的方法，其中将成膜剂、活性物质和合适的话其它赋形剂在溶液中混合，将溶液拉拔产生膜，且作为溶剂蒸发的结果形成膜。
17.根据权利要求16的方法，其中将水、醇、酮、酷、烃、酰胺或其混合物用作溶剤。
全文摘要
本发明涉及膜状药物剂型，其包含两亲性共聚物作为成膜剂和一种或多种活性物质。
文档编号A61K47/34GK102665762SQ201080053126
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月12日 优先权日2009年11月24日
发明者D·久里奇, K·科尔特, M·G·赫廷 申请人:巴斯夫欧洲公司