药物剂型的制作方法

药物剂型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及药物剂型，特别是在靶部位具有增强的和/或延长的药物化合物之分布的pH依赖性药物剂型。更具体地，本发明涉及控释阴道内药物剂型，并且更特别地，涉及包含封装和/或包埋在生物可腐蚀聚合物基质内之微球的药物剂型，所述微球与所述基质一起形成囊片剂和/或片剂。
【专利说明】药物剂型

【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物剂型，特别是在靶部位具有增强的和/或延长的药物化合物的分 布的pH依赖性药物剂型。
[0002] 特别地，本发明涉及控释阴道内药物剂型，并且更特别地，涉及包含封装和/或包 埋在生物可腐蚀聚合物基质内的微粒（优选微球）的药物剂型，所述微球与所述基质一起 形成囊片剂和/或片剂。该药物剂型适于递送药物化合物，其中，微球携带药物化合物，并 且当在使用中阴道内施用该药物剂型时，随着基质的腐蚀，微球以速率调节的部位特异的 方式释放所述化合物。

【背景技术】
[0003] 过去几十年，见证了关于杀微生物剂及其在药理应用中的相关用途之研究的显著 增加。研究增加的一个特别的领域是HIV/AIDS研究。
[0004] 近几年，已经对阴道内使用以预防性传播疾病（包括HIV-ι)的传播的杀微生物化 学剂进行了大量研究。进行该研究的主要动机之一是这些药剂可将性传播感染（sexually transmitted infection，STI)预防领域从男性转移到女性。
[0005] 许多这样的杀微生物化学剂已经被证明在体外有效，但是在体内却并非如此，因 此，市场上没有可用的抗HIV-1杀微生物剂。杀微生物剂转移失败已归因于多种因素，其中 有以下事实：一些杀微生物剂尽管有效地阻止HIV-1病毒，但是也削减宿主的防御机制，以 壬苯醇醚-9凝胶为例，其破坏阴道粘膜的阻隔性能（Van damme等，2002)。该研究领域面 临的其他挑战包括：以使抗HIV-1杀微生物剂保持其效力的方式递送这些强效抗HIV-1杀 微生物剂的能力，将所述药剂调整为以部位特定的方式（特别是阴道内）成功分布以及控 制其在特定部位的停留时间以使得其在量上足以有效防止HIV-1传播。
[0006] 已经发明了多种药用抗HIV-ι杀微生物制剂，包括阴道片剂、环、膜和凝胶制剂， 其大部分是在性交前后使用的快速并且短期作用的递送系统。需要开发在其靶部位具有延 长的停留时间的药物剂型。还需要开发相对于市场上的现有阴道内药物剂型（包括被报道 为肮脏而粘稠的凝胶）更符合人体工程学（ergonomic)的药物剂型。依然重要的是药物剂 型广泛地并且专一地在特定靶部位递送至少一种药物化合物。


【发明内容】

[0007] 根据本发明的第一个方面，提供了用于在人阴道内的靶部位以受控并且速率调节 的方式释放药物化合物的药物剂型，所述药物剂型包含：
[0008] 至少一个微粒，优选微球，所述微球包含为该微球提供刚性的果胶（PEC)框架和 基本封装和/或包埋在该果胶（PEC)框架内的猪胃粘蛋白（MUC)，使得在使用中，将该药物 剂型插入到阴道内，果胶（PEC)和猪胃粘蛋白（MUC)调节该药物化合物在靶部位以pH依赖 的方式释放，其中pH升高促进该药物化合物从该微球中释放的速率提高，并且其中pH降低 促进该药物化合物从该微球中释放的速率降低。
[0009] 在本发明的一个作为实例的实施方案中，所述药物剂型包含多个微球。
[0010] 所述药物剂型可以以pH依赖的方式释放药物化合物，其中碱性pH促进药物化合 物从微球中释放的速率提高，并且其中酸性pH促进药物化合物从微球中释放的速率降低。
[0011] 微球可以以pH依赖的方式释放药物化合物，其中pH升高促进猪胃粘蛋白（MUC) 构象的改变，导致微球的结构完整性下降，从而释放药物化合物。
[0012] 微球可以以pH依赖的方式释放药物化合物，其中pH下降有助于保持微球的结构 完整性，使得药物化合物的释放通过基于扩散的方式进行。因微球结构完整性下降而发生 的释放大于相对于通过基于扩散的方式进行的释放。
[0013] 靶部位可以是阴道壁（优选后穹窿区）或子宫颈的表面。
[0014] 所述药物剂型还可包含聚乙二醇（PEG)，使得当在阴道内使用时，聚乙二醇（PEG) 为微球提供中性电荷亲水涂层，所述中性电荷亲水涂层促进微球穿过靶部位处（lining) 的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。在一个可选实施方案中，所述药物剂型还可包含 聚乙二醇（PEG)，使得所形成的PEC-MUC-PEG微球在性质上是整体，S卩，PEC、MUC和PEG共混 以形成微球，PEC-MUC-PEG微球的PEG组分具有中性电荷，并促使PEC-MUC-PEG微球穿过靶 部位处的阴道粘液层。
[0015] 所述聚乙二醇（PEG)可以是低分子量聚乙二醇（PEG)，优选分子量为约400g/mol 的低分子量聚乙二醇（PEG)。所述猪胃粘蛋白（MUC)优选III型猪胃粘蛋白。
[0016] 在本发明一个作为具体实例的实施方案中，提供了微球，其各自包含果胶（PEC) 框架、猪胃粘蛋白（MUC)(优选MUC III)和低分子量聚乙二醇（PEG)(优选分子量为约 400g/mol的低分子量聚乙二醇（PEG))，从而形成PEC-MUC-PEG微球。在使用中，果胶（PEC) 有助于为微球提供刚性，并调节药物化合物以pH依赖的方式在阴道内释放，其中pH升高促 进药物化合物的释放速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物的释放速率降低。在使用 中，果胶（PEC)框架还促使微球渗透到位于靶部位处的阴道组织内，从而帮助微球分布到 靶部位周围。在使用中，猪胃粘蛋白（MUC)调节药物化合物以pH依赖的方式在阴道内释放， 其中pH升高促进药物化合物的释放速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物的释放速 率降低。在使用中，猪胃粘蛋白（MUC)也通过与位于靶部位处的阴道固有粘蛋白的相互作 用来促进微球渗透到位于所述靶部位处的阴道组织内部。另外，在使用中，低分子量聚乙二 醇（PEG)为微球提供中性电荷亲水组分或涂层，所述中性电荷亲水组分或涂层促进微球穿 过靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。在使用中，聚乙二醇（PEG)还促进微 球渗透到位于靶部位处的阴道组织内，从而帮助微球分布到靶部位周围。
[0017] 所述药物剂型还可包含与微球缔合和/或结合和/或连接的生物可腐蚀聚合物基 质，使得在使用中，将所述药物剂型插入到阴道内，优选后穹窿内，生物可腐蚀聚合物基质 经过预定时间段被腐蚀，从其中释放微球，所述微球进而在阴道内释放药物化合物。
[0018] 所述生物可腐蚀基质可以是基本疏水的，而微球可以是基本亲水的，从而抑制通 过基于扩散的方式释放药物化合物。
[0019] 可选择生物可腐蚀聚合物基质以便以预定速率生物腐蚀，从而促进微球的释放， 所述微球进而促进药物化合物的释放，以在靶部位取得期望的微球和药物化合物的释放曲 线。
[0020] 生物可腐蚀聚合物基质可包含阴道内微环境pH保持剂，使得在使用中，基质的生 物腐蚀有助于保持酸性的阴道内pH，阻碍性传播感染或疾病并进一步调节药物化合物自微 球的释放。
[0021] 生物可腐蚀聚合物基质可具有生物粘附性质，使得在使用中，所述药物剂型粘附 于阴道壁，优选后穹窿区，或者子宫颈的表面。
[0022] 所述药物剂型可包含粘合剂以促进生物可腐蚀基质与微球之间的结合。
[0023] 还提供了待形成囊片剂或片剂的药物剂型，所述囊片剂或片剂包含基本封装和/ 或包埋多个微球的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，基质的生物腐蚀导致微球的释 放，其进而释放药物化合物。所述囊片剂或片剂可以是复合聚合物囊片剂或片剂。
[0024] 生物可腐蚀聚合物基质可包含亲水聚合物或疏水聚合物，或者亲水聚合物和疏水 聚合物的共混物，并且对于包含至少一种聚合物的生物可腐蚀聚合物基质，所述至少一种 聚合物选自包含以下的组：聚（丙烯酸）（PAA)、聚（乳酸）（PLA)、卡拉胶、聚磺苯乙烯、聚 酰胺、聚环氧乙烷、纤维素、聚（乙烯吡咯烷酮）（PVP)、聚（乙烯醇）（PVA)、壳聚糖、聚（丙 烯酸乙酯）、甲基丙烯酸甲酯、氯三甲基铵甲基丙烯酸甲酯（chlorotrimethyl ammonium methylmethacrylate)、轻基磷灰石、果胶、猪胃粘蛋白、聚（癸二酸）（PSA)、轻丙基甲基纤 维素（HPMC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素（CAP)、硬脂酸镁、聚乙二醇、胶基聚合物（如黄原胶） 及其变体、聚-D，L-丙交酯（PDLL)、Kollidon SR(KSR)和Carbopol 794P NF及所述组的衍 生物。提供了可包含经美国食品和药品管理局（the Food&Drug Administration of the United States of America)批准的化合物或组合物的生物可腐蚀聚合物基质。
[0025] 在本发明的一个优选实施方案中，提供了可包含阴道内微环境pH保持剂聚（癸二 酸）的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，基质被生物腐蚀成其组分酸，且二酸化学部 分有助于保持酸性阴道内PH，其阻碍性传播感染并进一步调节药物化合物自微球的释放。
[0026] 生物可腐蚀聚合物基质可包含羟丙基甲基纤维素，使得在使用中，所述羟丙基甲 基纤维素通过充当生物粘附剂来促进所述药物剂型粘附于阴道壁（优选后穹窿）处的阴道 粘液和/或通过充当粘合剂促进基质内微球的结合。
[0027] 生物可腐蚀聚合物基质可包含聚（丙烯酸），使得在使用中，所述聚（丙烯酸）通 过充当生物粘附剂来促进所述药物剂型粘附于阴道壁处的阴道粘液。
[0028] 生物可腐蚀聚合物基质可包含聚（乙烯吡咯烷酮），使得在使用中，所述聚（乙烯 吡咯烷酮）通过充当粘合剂来促进基质内的微球的结合。
[0029] 生物可腐蚀基质可包含邻苯二甲酸乙酸纤维素和/或其衍生物，使得在使用中， 所述邻苯二甲酸乙酸纤维素和/或其衍生物调节基质以pH依赖的方式生物腐蚀。
[0030] 生物可腐蚀基质可包含疏水聚合物聚-D，L-丙交酯（PDLL)，使得在使用中，所述 聚-D，L-丙交酯是生物可腐蚀基质的主要组分，促使持续释放微球，并进而持续释放药物 化合物。聚-D，L-丙交酯（PDLL)也是阴道内微环境pH保持剂，使得在使用中，所述聚-D， L-丙交酯通过酯键的水解降解过程降解形成乳酸，乳酸然后有助于保持酸性阴道内pH，其 阻止性传播感染或疾病。另外，在使用中，聚-D，L-丙交酯在较高pH ( S卩，在暴露于精液（约 pH 7.4)时）下比在较低pH(S卩，在暴露于正常阴道液（约pH 4.5))下水解得更快。
[0031] 生物可腐蚀基质可包含硬脂酸镁（MS)，使得在使用中，所述硬脂酸镁充当润滑剂 以在剂型生产过程中使聚合物基质与机器之间的粘附力最小化。
[0032] 另外，在使用中，硬脂酸镁（MS)对基质硬度有贡献，其中增加硬脂酸镁的量导致 基质硬度降低，而降低硬脂酸镁的含量导致基质硬度提高。
[0033] 另外，在使用中，硬脂酸镁（MS)是由囊片剂基质释放微球和药物的调节剂。
[0034] 生物可腐蚀基质可包含Kollidon SR(KSR)，其为聚（乙烯吡咯烷酮）和聚（乙酸 乙烯酯）的共混物，使得在使用中，所述Kollidon SR充当剂型的粉末粘合剂。在使用中， Kollidon SR(KSR)也赋予剂型有利的粉末流动性能。另外，在使用中，Kollidon SR(KSR) 促进药物化合物的持续释放，这是因为聚（乙酸乙烯酯）对聚合物基质的疏水性有贡献。另 夕卜，在使用中，Kollidon SR(KRS)提供了好的压缩性能，其主要由Kollidon SR的聚（乙酸 乙烯酯）部分贡献。
[0035] 在使用中，Kollidon SR(KSR)还促进聚合物基质的腐蚀，这是因为Kollidon SR的 聚（乙烯吡咯烷酮）部分是亲水的，因此一旦暴露于水性阴道环境，聚（乙烯吡咯烷酮）溶 解并被从聚合物基质中滤除而形成孔，阴道液可通过所述孔进入聚合物基质的内部，并且 可释放微球和药物化合物。这导致微球和药物化合物自聚合物基质的基于渗透的释放。
[0036] 生物可腐蚀基质可包含Carbopol 794P NF，使得在使用中，所述Carbopol 794P NF为聚合物基质提供生物粘附性，从而有利于在靶部位的生物粘附。另外，在使用中， Carbopol 794P NF在水性阴道环境中吸收阴道液并膨胀，从而调节药物化合物的释放。
[0037] 另外，在使用中，Carbopol 794P NF对调节药物化合物之释放的pH有贡献，因为 在约4. 5的较低阴道pH下，包含羧基的Carbopol不离子化，具有正常的阴道液的吸收和药 物化合物的释放，而一旦暴露于pH 7. 4的精液，包含羧酸基团的Carbopol离子化,引起它 们的排斥，这进而导致对周围流体的吸收增加和药物化合物的释放增加。
[0038] 在本发明的一个具体实施方案中，生物可腐蚀基质包含聚-D，L-丙交酯（PDLL)、 硬脂酸镁（MS)、Kollidon SR(KSR)和 Carbopol 794P NF。
[0039] 所述药物化合物可以是抗逆转录病毒药，优选但不限于以下组的至少一种：齐多 夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、利托那韦、恩曲他滨、依法韦仑和泰诺福韦。药物化合 物可以是抗逆转录病毒药的可药用盐和/或包含抗逆转录病毒药的组合物。
[0040] 所述药物化合物可以是杀微生物剂，优选但不限于以下组的至少一种卡拉 胶、卡波姆胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、癸酸、聚磺苯乙烯、卡拉胶、单癸酸甘油酯、聚丙烯 酸、乳杆菌、纤维素硫酸盐、萘磺酸盐、硫酸化聚乙烯醇、乳酸、鲸蜡基甜菜碱、肉豆蘧胺氧化 物、stampidine、蓝藻抗病毒蛋白η、单克隆抗体、脂质体、血小板反应蛋白-1、酸橙汁、酸 奶、替诺福韦、齐多夫定、树状聚合物、硫脲、银、聚苯乙烯和十二烷基硫酸钠。所述药物化合 物可以是杀微生物剂的可药用盐和/或包含杀微生物剂的组合物。
[0041] 在本发明一个作为实例的实施方案中，所述药物剂型包含抗逆转录化合物和杀微 生物化合物。药物化合物可包含多种药物化合物和/或佐剂和/或赋形剂。
[0042] 微球的直径可以为约0. 2至约0. 5微米，以便在阴道内使用时促进微球穿过靶部 位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。
[0043] 提供了可提供从生物可腐蚀聚合物基质持续释放微球的药物剂型，以及从微球暴 露于阴道液的时间开始提供药物化合物至少24小时或48小时内之持续释放的微球。
[0044] 优选地，从将剂型插入阴道腔（优选后穹窿区）的那天开始，在持续约30天的时 期中从生物可腐蚀基质持续释放微球，因此也从微球持续释放药物化合物。
[0045] 在本发明的一个具体实施方案中，其中生物可腐蚀基质包含聚-D，L-丙交酯 (TOLL)、硬脂酸镁（MS)、Kollidon SR(KSR)和Carbopol 794P NF。微球的持续释放以及 进而药物化合物的持续释放可能是由于聚-D，L-丙交酯（PDLL)的水解降解、腐蚀以及在 Kollidon SR(KSR)被从聚合物基质中滤出时的渗透。释放机制在约pH 4. 5时可能近似 Makoid-Banakar 模型，在约 pH 7. 4 时近似 Weibull 模型。
[0046] 根据本发明的第二个方面，提供了生产本发明第一个方面所述药物剂型的方法， 所述方法包括在反应容器中使果胶（PEC)和粘蛋白（MUC)缔合和/或结合和/或连接以形 成微球。
[0047] 果胶（PEC)与粘蛋白（MUC)的缔合和/或结合和/或连接通过交联过程进行，其 中使用交联剂以促进交联过程。在本发明的一个优选实施方案中，交联剂可以是氯化钙。
[0048] 所述方法还可包括向反应容器中添加至少一种药物化合物的步骤，使得每个微球 包含至少一种药物化合物。
[0049] 所述方法还可包括向反应容器中添加聚乙二醇（PEG)的步骤，以产生如上文本发 明第一方面所述的PEC-MUC-PEG微球。
[0050] 所述方法还可包括将微球基本封装和/或包埋在本发明第一方面的如上所述生 物可腐蚀聚合物基质中的步骤，从而形成具有基本封装和/或包埋了多个微球之生物可腐 蚀聚合物基质的药物剂型。
[0051] 所述方法还可包括机械地使药物剂型形成片剂或囊片剂之形状和/或尺寸的步 骤，在使用中，将片剂或囊片剂插入到人的阴道内，优选阴道的后穹窿内。
[0052] 根据本发明的第三个方面，提供了本公开内容限定的药物剂型，其用于治疗性传 播感染/疾病和/或用于预防性传播感染/疾病，其包括向有此需要的人阴道内施用该药 物剂型。
[0053] 根据本发明的第四个方面，提供了用于治疗性传播感染/疾病的方法和/或用于 预防性传播感染/疾病的方法，其包括阴道内施用本公开内容限定的药物剂型。
[0054] 附图简述
[0055] 下文将仅以举例的方式并参照附图描述本发明的实施方案，其中：
[0056] 图1示出了根据本发明第一方面之药物剂型的最佳制剂，其表现出合意性、自变 量和计算的响应性；
[0057] 图2A示出了将独立制剂参数（粒径（PS))与制剂响应性（超声处理时间（ST)、表 面活性剂浓度（SC)和药物：聚合物比率D : P比率）相关联的响应面图；
[0058] 图2B示出了将独立制剂参数（ζ电位（ZP))与制剂响应性（超声处理时间（ST)、 表面活性剂浓度（SC)和药物：聚合物比率D : Ρ比率）相关联的响应面图；
[0059] 图2C示出了将独立制剂参数（平均溶出时间（MDT))与制剂响应性（超声处理时 间（ST)、表面活性剂浓度（SC)和药物：聚合物比率D : Ρ比率）相关联的响应面图；
[0060] 图3Α示出了在为获得粒径响应性而出现的自变量的相互作用图；
[0061] 图3Β示出了在为获得ζ电位响应性而出现的自变量的相互作用图；
[0062] 图3C示出了在为获得平均溶出时间响应性而出现的自变量的相互作用图；
[0063] 图4Α示出了根据本发明第一方面的负载有ΑΖΤ的PEC-MUC-PEG微球的由 Box-Behnken设计确定的粒径的残余物图；
[0064] 图4B示出了根据本发明第一方面的负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的由 Box-Behnken设计确定的ζ电位的残余物图；
[0065] 图4C示出了根据本发明第一方面的负载有ΑΖΤ的PEC-MUC-PEG微球的由 Box-Behnken设计确定的平均溶出时间的残余物图；
[0066] 图5 (a)和（b)示出了 MUC-PEC-PEG微球在JEOL S100透射电子显微镜40000X 放大率下的透射电子显微图；
[0067] 图6示出了最佳PEC-MUC-PEG微球的粒径分布和强度；
[0068] 图7示出了最佳PEC-MUC-PEG微球的ζ电位分布；
[0069] 图 8Α不出 了制剂F1-F5 在pH 4. 5 的模拟阴道液（simulated vaginal fluid，SVF) 中的溶出曲线；
[0070] 图8B示出了制剂F6-F10在pH 4. 5的模拟阴道液（SVF)中的溶出曲线；
[0071] 图8C示出了制剂F11-F15在pH 4.5的模拟阴道液（SVF)中的溶出曲线；
[0072] 图8D示出了最佳剂型在pH 4. 5的模拟阴道液（SVF)中和pH 7. 4的磷酸盐缓冲 盐水（PBS)中的溶出曲线；
[0073] 图9A示出了负载的PEC-MUC-PEG微球在pH 4. 5的SVF中释放的AZT与 PEC-MUC-PEG微球在pH 7. 4的PBS中释放的AZT的比较；
[0074] 图9B示出了均在SVF中自负载的交联PEC微球和未交联PEC微球释放的AZT的 比较；
[0075] 图9C示出了在SVF中自负载的PEC-MUC-PEG微球和PEC-MUC微球释放的AZT的 比较；
[0076] 图9D示出了自负载的PEC-MUC-PEG微球和PEC-PEG微球释放的AZT的比较；
[0077] 图 10 示出 了以下物质的 ATR-FTIR 光谱：（a)PEG、（b)MUC、（c)PEC、（d)AZT 和（e) 负载有 AZT 的 PEC-MUC-PEG ;
[0078] 图11示出了以下物质的DSC热谱图：（a)负载有AZT的PEC-MUC-PEG、（b)MUC、（c) PEC、（d)AZT ;
[0079] 图12A示出了负载有AZT的PEC-MUC-PEG的TGA (实线）和DTGA (虚线）热谱图；
[0080] 图12B示出了以下物质的TGA热谱图：（i)MUC、（ii)PEC、（iii)AZT、（iv)负载有 AZT 的 PEC-MUC-PEG 微球和（v) PEG ;
[0081] 图12C示出了 PEC的TGA(实线）和DTGA(虚线）热谱图；
[0082] 图12D示出了 MUC的TGA(实线）和DTGA(虚线）热谱图；
[0083] 图12E示出了 AZT的TGA(实线）和DTGA(虚线）热谱图；
[0084] 图12F示出了 PEG的TGA(实线）和DTGA(虚线）热谱图；
[0085] 图13示出了钢冲头和模具组以及使用所述组冲压的聚合物囊片剂的摄影图像；
[0086] 图14不出了与南非1兰特硬币和商业Bayer Pharmaceuticals的Canesten阴道 片剂比较的囊片剂的摄影图像；
[0087] 图15示出了最佳制剂，其表现出生产聚合物囊片剂中的合意性、自变量和计算的 响应性；
[0088] 图16A不出了将重量增加分数（fractional of weight increase，FWI)与聚合物 囊片剂生产中使用的硬脂酸镁（MS)、Kollidon SR(KSR)和聚-D，L-丙交酯（PDLL)的重量 相关联的响应面图；
[0089] 图16B示出了将基质硬度（Η)与聚合物囊片剂生产中使用的硬脂酸镁（MS)、 Kollidon SR(KSR)和聚-D，L-丙交酯（PDLL)的重量相关联的响应面图；
[0090] 图16C示出了将药物释放分数（FDR)与聚合物囊片剂生产中使用的硬脂酸镁 (MS)、Kollidon SR(KSR)和聚-D，L-丙交酯（PDLL)的重量相关联的响应面图；
[0091] 图17A示出了在复合聚合物囊片剂的优化中为了获得重量增加分数（FWI)响应而 出现的自变量的相互作用图；
[0092] 图17B示出了在复合聚合物囊片剂的优化中为了获得各自的响应基质硬度⑶而 出现的自变量的相互作用图；
[0093] 图17C示出了在复合聚合物囊片剂的优化中为了获得各自的响应药物释放分数 (FDR)而出现的自变量的相互作用图；
[0094] 图18A示出了直接压缩囊片剂的由Box-Behnken设计确定的7天中的重量增加分 数的残余物图；
[0095] 图18B示出了直接压缩囊片剂的由Box-Behnken设计确定的基质硬度的残余物 图；
[0096] 图18C示出了直接压缩囊片剂的由Box-Behnken设计确定的在7天中的药物释放 分数的残余物图；
[0097] 图19A示出了聚合物囊片剂的最佳制剂在SVF和PBS中释放的AZT的分数；
[0098] 图19B示出了在pH 4. 5的SVF中AZT自囊片剂的释放曲线，其符合 Makoid-Banakar 模型。
[0099] 图19C示出了在pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中AZT自囊片剂的释放曲线，其符合 Webull 模型；
[0100] 图20示出了复合聚合物囊片剂硬度；
[0101] 图21示出了聚合物囊片剂的图像，从左至右为：暴露于SVF之前的含有1 %、2% 或3%Carbopol 974P NF的囊片剂，暴露于SVF 1个月后含有l%Carbopol 974P NF的囊 片剂，暴露于SVF 1个月后含有2%Carbopol 974P NF的囊片剂和暴露于SVF 1个月后含 有3% Carbopol974P NF的囊片剂；并且
[0102] 图22示出了在模拟阴道液中溶出30天后，carbopol 974p nf (c974)对囊片剂尺 寸的影响。 具体实施方案
[0103] 根据本发明的第一个方面，提供了用于在人阴道内的靶部位以受控和速率调节的 方式释放药物化合物的药物剂型，所述药物剂型包含：至少一个微粒，优选微球，所述微球 包含为微球提供刚性的果胶（PEC)框架和基本封装和/或包埋在果胶框架内的猪胃粘蛋白 (MUC)，使得在使用中，将所述至少一个PEC-MUC微球插入到阴道中，果胶（PEC)和猪胃粘蛋 白（MUC)调节药物化合物在靶部位以pH依赖的方式释放，其中pH升高促进药物化合物从 微球中释放的速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物从微球中释放的速率降低。
[0104] 碱性pH促进药物化合物从微球中释放的速率提高，而酸性pH促进药物化合物从 微球中释放的速率降低。
[0105] PEC-MUC微球以pH依赖的方式释放药物化合物，其中pH升高促进猪胃粘蛋白 (MUC)构象的改变，导致微球的结构完整性下降，在这种情况下，释放药物化合物。基本上， PEC-MUC微球以pH依赖的方式释放药物化合物，其中pH下降有助于保持微球的结构完整 性，使得药物化合物的释放通过基于扩散的方式进行。因微球结构完整性下降所发生的释 放大于通过基于扩散的方式进行的释放。
[0106] 在本发明的一个优选实施方案中，PEC-MUC微球还包含聚乙二醇（PEG)以形成 PEC-MUC-PEG微球，使得当在阴道内使用时，聚乙二醇（PEG)为微球提供中性电荷的亲水涂 层，所述中性电荷的亲水涂层促使微球穿过靶部位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道 壁上。所述聚乙二醇（PEG)通常是低分子量聚乙二醇（PEG)，优选分子量为约400g/mol的低 分子量聚乙二醇（PEG)。在一个可选实施方案中，所述药物剂型还可包含聚乙二醇（PEG)， 使得所形成的PEC-MUC-PEG微球在性质上是整体，S卩，PEC、MUC和PEG共混以形成微球， PEC-MUC-PEG微球的PEG组分具有中性电荷，并促使PEC-MUC-PEG穿过靶部位处的阴道粘液 层。
[0107] 在本发明一个作为具体实例的实施方案中，提供了微球，其各自包含果胶（PEC) 框架、猪胃粘蛋白（MUC)(优选MUC III)和低分子量聚乙二醇（PEG)(优选分子量为约 400g/mol的低分子量聚乙二醇（PEG))以形成PEC-MUC-PEG微球。在使用中，果胶（PEC) 有助于为微球提供刚性，并调节药物化合物以pH依赖的方式在阴道内释放，其中pH升高促 进药物化合物的释放速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物的释放速率降低。在使用 中，果胶（PEC)框架还促使微球渗透到位于靶部位的阴道组织内，从而帮助微球分布到靶 部位周围。在使用中，猪胃粘蛋白（MUC)调节药物化合物以pH依赖的方式在阴道内释放， 其中pH升高促进药物化合物的释放速率提高，并且其中pH降低促进药物化合物的释放速 率降低。在使用中，猪胃粘蛋白（MUC)也通过与位于靶部位的阴道固有粘蛋白相互作用来 促进微球渗透到位于所述靶部位的阴道组织内。另外，在使用中，低分子量聚乙二醇（PEG) 为微球提供中性电荷亲水组分或涂层，所述中性电荷亲水组分或涂层促进微球穿过靶部位 处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。在使用中，聚乙二醇（PEG)还促使微球渗透到 位于靶部位的阴道组织内，从而帮助微球分布到靶部位周围。
[0108] 通常，生物可腐蚀基质与PEC-MUC微球和/或PEC-MUC-PEG微球缔合和/或结合和 /或连接，使得在使用中，将所述药物剂型插入到阴道内，优选后穹窿内，生物可腐蚀聚合物 基质经过预定时间段被腐蚀，从其中释放微球，其进而在阴道内释放药物化合物。
[0109] 生物可腐蚀基质通常是基本疏水的，而微球是基本亲水的，使得药物化合物通过 基于扩散的方式的释放被抑制。选择生物可腐蚀聚合物基质以便以预定速率生物腐蚀，从 而促进微球的释放，所述微球进而促进药物化合物的释放，以在靶部位达到期望的微球和 药物化合物的释放曲线。
[0110] 生物可腐蚀聚合物基质可包含阴道内微环境pH保持剂，使得在使用中，基质的生 物腐蚀有助于保持酸性的阴道内PH，阻碍性传播感染，并进一步调节药物化合物自微球的 释放。
[0111] 生物可腐蚀聚合物基质可具有生物粘附性质，使得在使用中，所述药物剂型粘附 于阴道壁，优选后穹窿区，或者子宫颈的表面。
[0112] 所述药物剂型可包含粘合剂，以促进生物可腐蚀聚合物基质与微球之间的结合。
[0113] 通常，如以下将进一步解释的，将药物剂型形成为囊片剂或片剂，所述囊片剂或片 剂包含基本封装和/或包埋多个微球的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，基质的生 物腐蚀导致微球的释放，其进而释放药物化合物。所述囊片剂或片剂是复合聚合物囊片剂 或片剂。
[0114] 生物可腐蚀聚合物基质包含亲水聚合物或疏水聚合物，或者亲水聚合物与疏水聚 合物的共混物，且对于包含至少一种聚合物的生物可腐蚀聚合物基质，所述聚合物选自包 含以下的组：聚（丙烯酸）（PAA)、聚（乳酸）（PLA)、卡拉胶、聚磺苯乙烯、聚酰胺、聚环氧乙 烷、纤维素、聚（乙烯吡咯烷酮）（PVP)、聚（乙烯醇）（PVA)、壳聚糖、聚（丙烯酸乙酯）、甲 基丙烯酸甲酯、氯三甲基铵甲基丙烯酸甲酯、羟基磷灰石、果胶、猪胃粘蛋白、聚（癸二酸） (PSA)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素（CAP)、硬脂酸镁、聚乙二醇、诸 如黄原胶及其变体的胶基聚合物、聚-D，L-丙交酯（PDLL)、Kollidon SR(KSR)和Carbopol 794P NF及所述组的衍生物。提供了可包含经美国食品和药品管理局批准的化合物或组合 物的生物可腐蚀聚合物基质。
[0115] 在本发明的一个优选实施方案中，提供了包含阴道内微环境pH保持剂聚（癸二 酸）的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，基质被生物腐蚀成其组分酸，且二酸化学部 分有助于保持酸性的阴道内PH，其阻碍性传播感染并进一步调节药物化合物自微球的释 放。
[0116] 可选地或附加地，生物可腐蚀聚合物基质包含羟丙基甲基纤维素，使得在使用中， 所述羟丙基甲基纤维素通过充当生物粘附剂来促进所述药物剂型粘附于阴道壁（优选后 穹窿）处的阴道粘液层和/或通过充当粘合剂来促进基质内微球的结合。
[0117] 进一步可选地或附加地，生物可腐蚀聚合物基质包含聚（丙烯酸），使得在使用 中，所述聚（丙烯酸）通过充当生物粘附剂来促进所述药物剂型粘附于阴道壁处的阴道粘 液层。
[0118] 进一步可选地或附加地，生物可腐蚀聚合物基质包含聚（乙烯吡咯烷酮），使得在 使用中，所述聚（乙烯吡咯烷酮）通过充当粘合剂来促进基质内微球的结合。
[0119] 进一步可选地或附加地，生物可腐蚀基质包含邻苯二甲酸乙酸纤维素和/或其衍 生物，使得在使用中，所述邻苯二甲酸乙酸纤维素和/或其衍生物调节基质以pH依赖的方 式生物腐蚀，其中基质被生物腐蚀成其组分酸，且二酸化学部分有助于保持酸性的阴道内 pH，其阻碍性传播感染并进一步调节药物化合物自微球的释放。
[0120] 在本发明一个具体的优选实施方案中，生物可腐蚀基质包含疏水聚合物聚-D， L-丙交酯（PDLL)，使得在使用中，所述聚-D，L-丙交酯是生物可腐蚀基质的主要组分，促使 持续释放微球，进而持续释放药物化合物。聚-D，L-丙交酯（PDLL)也是阴道内微环境pH 保持剂，使得在使用中，所述聚_D，L-丙交酯通过酯键的水解降解过程降解形成乳酸，乳酸 然后有助于保持酸性阴道内PH，其阻止性传播感染。另外，在使用中，聚-D，L-丙交酯在较 高pH(S卩，在暴露于精液（约pH 7.4)时）下比在较低pH(S卩，在暴露于正常阴道液（约pH 4. 5)时）下水解得更快。还应当理解的是，提供了这样的本发明的实施方案，其中生物可腐 蚀基质不仅包含聚-D，L-丙交酯（PDLL)，而且还可包含至少一种另外的聚合物和/或化合 物。
[0121] 附加地或可选地，生物可腐蚀基质包含硬脂酸镁（MS)，使得在使用中，所述硬脂酸 镁充当润滑剂以在剂型生产过程中使聚合物基质与机器之间的粘附最小化。另外在使用 中，硬脂酸镁（MS)对基质硬度有贡献，其中增加硬脂酸镁的量导致基质硬度降低，而降低 硬脂酸镁的含量导致基质硬度提高。另外，在使用中，硬脂酸镁（MS)是由囊片剂基质释放 的微球和药物的调节剂。
[0122] 进一步附加地或可选地，生物可腐蚀基质包含Kollidon SR(KSR)，其为聚（乙烯 吡咯烷酮）和聚（乙酸乙烯酯）的共混物，使得在使用中，所述Kollidon SR充当剂型的粉 末粘合剂。在使用中，Kollidon SR(KSR)还赋予剂型有利的粉末流动性能。另外，在使用 中，Kollidon SR(KSR)促进药物化合物的持续释放，这是因为聚（乙酸乙烯酯）对聚合物 基质的疏水性有贡献。另外，在使用中，Kollidon SR(KRS)提供了好的压缩性能，其主要由 Kollidon SR的聚（乙酸乙烯酯）部分贡献。在使用中，Kollidon SR(KSR)还促进聚合物 基质的腐蚀，这是因为Kollidon SR的聚（乙烯吡咯烷酮）部分是亲水的，因此在暴露于水 性阴道环境时，聚（乙烯吡咯烷酮）溶解并被从聚合物基质中滤除而形成孔，阴道液可通过 所述孔进入聚合物基质的内部，并且可释放微球和药物化合物。这导致微球和药物化合物 自聚合物基质的基于渗透的释放。
[0123] 进一步附加地或可选地，生物可腐蚀基质包含Carbopol 794P NF，使得在使用中， 所述Carbopol 794P NF为聚合物基质提供生物粘附性，从而有利于生物粘附于靶部位。另 夕卜，在使用中，Carbopol 794P NF在水性阴道环境中吸收阴道液并膨胀，从而调节药物化合 物的释放。另外，在使用中，Carbopol 794P NF对药物化合物的pH调节释放有贡献，因为 在约4. 5的较低阴道pH下，包含羧基的Carbopol不离子化，具有正常的阴道液的吸收和药 物化合物的释放，而在暴露于pH 7. 4的精液时，包含羧基的Carbopol离子化，导致其排斥， 这进而导致对周围流体的吸收增加和药物化合物的释放增加。
[0124] 在本发明的一个具体实施方案中，生物可腐蚀基质包含聚-D，L-丙交酯（PDLL)、 硬脂酸镁（MS)、Kollidon SR(KSR)和 Carbopol 794P NF。
[0125] 所述药物化合物可以是抗逆转录病毒药，优选但不限于以下组的至少一种：齐多 夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、利托那韦、恩曲他滨、依法韦仑和泰诺福韦。药物化合 物可以是抗逆转录病毒药的可药用盐和/或包含抗逆转录病毒药的组合物。
[0126] 所述药物化合物可以是杀微生物剂，优选但不限于以下组的至少一种：K卡 拉胶、卡波姆胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、癸酸、聚磺苯乙烯、卡拉胶、单癸酸甘油酯、聚 丙烯酸、乳杆菌、纤维素硫酸盐、萘磺酸盐、硫酸化聚乙烯醇、乳酸、鲸蜡基甜菜碱（cetyl betaine)、肉豆蘧胺氧化物、stampidine、蓝藻抗病毒蛋白η、单克隆抗体、脂质体、血小板反 应蛋白-1、酸橙汁、酸奶、替诺福韦、齐多夫定、树状聚合物、硫脲、银、聚苯乙烯和十二烷基 硫酸钠。所述药物化合物可以是杀微生物剂的可药用盐和/或包含杀微生物剂的组合物。
[0127] 在本发明一个作为实例的实施方案中，所述药物剂型包含抗逆转录病毒化合物和 杀微生物化合物。该药物化合物可包含多种药物化合物和/或佐剂和/或赋形剂。
[0128] 微球的直径可以为约0. 2至约0. 5微米，以便在阴道内使用时促使微球穿过靶部 位处的阴道粘液层，所述靶部位位于阴道壁上。
[0129] 提供了可提供从生物可腐蚀聚合物基质持续释放微球的药物剂型，以及从微球暴 露于阴道液的时间开始的至少24小时或48小时内提供药物化合物之持续释放的微球。
[0130] 优选地，从将剂型插入阴道腔（优选后穹窿区）的这天开始，在持续约30天的时 期中从生物可腐蚀基质持续释放微球，因此也从微球持续释放药物化合物。
[0131] 在本发明的一个具体实施方案中，其中生物可腐蚀基质包含聚_D，L-丙交酯 (TOLL)、硬脂酸镁（MS)、Kollidon SR(KSR)和Carbopol 794P NF，微球的持续释放以及 进而药物化合物的持续释放可能是由于聚-D，L-丙交酯（PDLL)的水解降解、腐蚀以及当 Kollidon SR(KSR)从聚合物基质中被滤出时的渗透。释放机制在pH 4. 5时接近于遵循 Makoid-Banakar模型（调整后R2 = 0· 9973,图19b)，在pH 7. 4时接近于遵循Weibull模 型（调整后 R2 = 〇· 9960,图 19c)。
[0132] 根据本发明的第二个方面，提供了生产本发明第一个方面所述药物剂型的方法， 所述方法包括在反应容器中使果胶（PEC)与粘蛋白（MUC)缔合和/或结合和/或连接以形 成PEC-MUC微球。
[0133] 果胶（PEC)与粘蛋白（MUC)的缔合和/或结合和/或连接通过交联过程进行，其 中使用交联剂以促进交联过程。在本发明的一个优选实施方案中，交联剂可以是氯化钙。
[0134] 所述方法还可包括向反应容器中添加至少一种药物化合物的步骤，使得每个微球 包含至少一种药物化合物。
[0135] 所述方法还可包括向反应容器中添加聚乙二醇（PEG)的步骤，以产生如上文本发 明第一方面所述的PEC-MUC-PEG微球。
[0136] 所述方法还可包括将微球基本封装和/或包埋在如上文本发明第一方面所述的 生物可腐蚀聚合物基质中的步骤，从而形成具有基本封装和/或包埋了多个微球的生物可 腐蚀聚合物基质的药物剂型。
[0137] 所述方法还可包括机械地使药物剂型成形为囊片剂或片剂之形状和/或尺寸的 步骤，在使用中，将片剂或囊片剂插入到人的阴道内，优选阴道的后穹窿内。
[0138] PEC-MUC-PEG微球适合于在阴道内应用中使用。
[0139] 通过交联乳化技术制备复合PEC-MUC-PEG微球，所述技术在此概括描述如下：
[0140] 将0. 01g质量的粘蛋白（MUC)添加到13mL去离子水中，同时在300rpm下搅拌。搅 拌持续15分钟，之后添加0.4g果胶（PEC)并再搅拌30分钟。为了使果胶-粘蛋白深入地 相互渗透，滴加2mL 0. 01M氯化钙（CaCl2)作为交联剂，同时在300rpm下再搅拌30分钟。 然后添加0. lmL体积的PEG 400,同时在300rpm下搅拌15分钟以在乳剂中产生水相。然后 使用水：油比率为1 : 4的作为水相的PEC-MUC-PEG交联溶液和作为油相的环己烷来制备 油包水（W/0)乳剂。将Span 85用作表面活性剂。首先，将1.125mL Span 85滴加到含有 60mL环己烷的烧杯中，同时在300rpm下搅拌15分钟以获得均匀的表面活性剂分布。然后 使用超声发生器对该含有表面活性剂的环己烷在100%振幅下超声处理2分钟，同时使用 注射剂滴加 PEC-MUC-PEG水溶液，得到白色乳剂。然后将该乳剂在4000rpm下离心1分钟 以使微球和环己烷有效分离。这使得在轻轻倒出环己烷后，白色浓缩乳剂保留在离心管底 部。向浓缩乳剂中添加冻干保护剂，例如葡萄糖、甘露醇或HP β-环糊精（1 % w/v)，之后将 所述乳剂在低于_70°C下冷冻24小时，然后冻干48小时以产生PEC-MUC-PEG微球。
[0141] 在本发明的一个优选的实施方案中，药物剂型是控释阴道内复合双峰药物剂型， 更特别地，复合双峰聚合物药物剂型，其中所述复合物包含上述PEC-MUC-PEG微球，其包埋 和/或封装在生物可腐蚀聚合物基质中。使微球和基质一起形成囊片剂和/或片剂，使得 基质外层基本封装和/或包埋多个微球。所述复合双峰药物剂型适合于递送药物化合物， 其中微球携带药物化合物，并且在使用中，当阴道内施用所述剂型时，随着基质的腐蚀，微 球以速率调节部位特异的方式释放所述化合物。所述剂型是双峰的，因为基质和微球二者 都具有独特功能，其在提供药物化合物之速率调节的部位特异的递送中均有贡献。
[0142] 为了形成所述剂型，用生物可腐蚀基质基本封装和/或包埋所述PEC-MUC-PEG微 球，然后模塑和/或定型和/或定尺寸为片剂或囊片剂。生物可腐蚀基质应具有生物粘附 性质以确保剂型有效停留在阴道腔（优选后穹窿）内部的区域，或者子宫颈的表面。
[0143] 由于粘蛋白（MUC)和果胶（PEC)各自以及组合的pH敏感性，所述PEC-MUC-PEG微 球是pH响应的。通常，MUC是III型猪胃粘蛋白，糖蛋白，其构象结构根据环境pH而改变。 在酸性PH，例如在正常健康人阴道腔中发现的pH下，其聚集，这在使用中有助于保持微球 结构。当pH高时，例如在性交期间当碱性精液进入阴道腔的情况下，粘蛋白（MUC)经过构 象转变成为伸展形式。该构象改变造成PEC-MUC微球或PEC-MUC-PEG微球失去结构完整性 或甚至破裂，导致释放可对抗通过精液引入的病毒和/或微生物的药物化合物。PEC和MUC 二者均为阴离子聚合物，并具有在低或酸性pH下不离子化的羧基。当精液射入阴道腔后 pH突然改变为碱性时，果胶（PEC)和粘蛋白（MUC)都离子化，导致两种聚合物之间的静电 排斥，导致微球不稳定甚至破裂，造成由各个微球携带的药物化合物的释放。生物可腐蚀基 质通常包含聚癸二酸，其在水性阴道环境中水解成癸二酸，从而有助于保持期望的酸性阴 道微环境pH。因此，生物可腐蚀基质充当pH保持剂，以在其被腐蚀时帮助保持阴道的酸性 pH。酸性pH的保持阻止性传播疾病的传播，这是因为酸性pH不利于许多通常造成性传播 疾病的病原体。另外，聚癸二酸是疏水的，因此仅表面暴露于水的酯键以受控的方式水解， 而不从内部结合的微球中泄露药物化合物。这导致一旦从基质中释放,微球以pH响应的方 式释放药物化合物至少24小时。基本上，从各个微球自基质中释放的时间开始，药物化合 物自微球的释放可持续长达24小时或48小时。
[0144] 包含在PEC-MUC微球和/或PEC-MUC-PEG微球中的药物化合物通常是与治疗和/ 或预防性传播感染或疾病相关的药物化合物。更特别地，所述药物化合物是与治疗和/或 预防HIV/AIDS相关的化合物。还应理解的是，本发明不限于用于治疗和/或预防性传播疾 病的药物剂型，本文所述微球和剂型可用于治疗和/或预防其他医学和/或生理学和/或 生物学病症。
[0145] 根据本发明的第三个方面，提供了本公开内容限定的药物剂型，其用于治疗性传 播感染/疾病和/或用于预防性传播感染/疾病，其包括向有此需要的人阴道内施用所述 药物剂型。
[0146] 根据本发明的第四个方面，提供了用于治疗性传播感染/疾病的方法和/或用于 预防性传播感染/疾病的方法，其包括阴道内施用本公开内容限定的药物剂型。
[0147] 如上所述，本发明提供了药物剂型，所述药物剂型以pH依赖的方式提供药物化合 物的部位特异和速率调节的阴道内递送。本发明至少缓解与现有技术相关的至少一个问 题。
[0148] 实施例
[0149] 部分1.根据本发明的果胶-粘蛋白-聚乙二醇（PEC-MUC-PEG)微球的制备、优化 和表征。
[0150] 部分2.药物剂型的制备，其中PEC-MUC-PEG微球与生物可腐蚀基质一起形成复合 聚合物囊片剂。
[0151] 部分1 :用于阴道内抗HIV-1药物递送的果胶-粘蛋白-聚乙二醇（PEC-MUC-PEG) 微球的制备、优化和表征。
[0152] 目的：
[0153] 制备和优化负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球
[0154] 材料和方法
[0155] 材料
[0156] 具有1%至1.5%的结合的唾液酸的III型猪胃粘蛋白（MUC III)和聚乙二醇 400(PEG Mw 400)购自 AldHch^· (Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，USA)。商品级果 胶 GENU?,果胶 USP/100 型（PEC)(酯化度（DE)55-65 % )获自 CP Kelco ApS，Lille Skensved，Denmark。模式抗HIV-1活性药物成分（API)齐多夫定（AZT)获自Glaxo Smith Kline, Middlesex, UK。包括氯化I丐、葡糖糖和环己烧在内的其他材料和赋形剂是分析级的 并获得后直接使用。模拟阴道液（SVF)由分析级试剂根据Owen和Katz的配方（Owen和 Katz，1999)制备。
[0157] 方法：
[0158] 负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球的配制
[0159] 使用交联乳化技术制备了微球。使PEC、MUC、PEG和AZT相继分散并溶解在去离 子水中以形成水相，同时搅拌15分钟，然后通过滴加氯化钙来交联。通过超声处理以交 联PEC-MUC-PEG-AZT(20%v/v)分散体作为水相并以环己烷作为油相制备了油包水（W/ 〇)乳剂。W : 0比为1 : 4,添加 span 85作为表面活性剂。将乳剂在4000rpm下离心1 分钟，然后轻轻倒出过量的环己烷。将剩余的浓缩微球乳剂在_80°C下冷冻12小时，之 后冻干48小时。微球的表征包括：微球粒径的测量、使用（Zetasizer Nano ZS，Malvern Instruments Ltd, Worcestershire,英国）测量ζ电位以及在透射电子显微镜（(TEM) (JE0L SlOOTransmission Electron Microscope，Tokyo, Japan)下观察形状、外观和大小。
[0160] PEC-MUC-PEG 微球的 Box-Behnken 设计优化
[0161] 在MINITAB? (V14, State College, Pennsylvania, USA)上使用三因素三水 平（33) Box-Behnken统计设计优化了负载有AZT的PEC-MUC-PEG微球。由于其在制备微球 中的重要性，选择了三个独立参数的上限水平和下限水平：超声处理时间（ST)、表面活性 齐U浓度（ST)和药物：聚合物比率（D : P比率）。如表1所述，探索了响应性：粒径、ζ电 位、平均溶出时间。表2示出了由Box-Behnken设计产生的15个制剂。对这些制剂进行实 验室测试并将所得结果输入到软件中，然后计算经优化的制剂。
[0162] 表1.用于PEC-MUC-PEG微球优化的Box-Behnken统计设计
[0163]

【权利要求】
1. 药物剂型，其用于在人阴道内的靶部位以受控和速率调节的方式释放药物化合物， 所述药物剂型包含： 至少一个微粒，优选微球，所述微球包含为所述微球提供刚性的果胶（PEC)框架和基 本封装和/或包埋在所述果胶（PEC)框架内的猪胃粘蛋白（MUC)，使得在使用中，将所述药 物剂型插入到阴道中，所述果胶（PEC)和所述猪胃粘蛋白（MUC)调节所述药物化合物在所 述革El部位以pH依赖的方式释放，其中pH升高促进所述药物化合物从所述微球中释放的速 率提高，并且其中pH降低促进所述药物化合物从所述微球中释放的速率降低。
2. 根据权利要求1所述的药物剂型，其还包含聚乙二醇（PEG)，使得当在阴道内使用 时，所述聚乙二醇（PEG)提供中性电荷以促进所述微球穿过所述靶部位处的阴道粘液层， 所述靶部位位于阴道壁上。
3. 根据权利要求2所述的药物剂型，其中所述聚乙二醇（PEG)为所述微球周围的亲水 涂层的形式，以形成PEC-MUC-PEG微球。
4. 根据权利要求2所述的药物剂型，其中所述聚乙二醇（PEG)与所述微球共混以形成 整体的PEC-MUC-PEG微球。
5. 根据权利要求1至4中任一项所述的药物剂型，其中所述聚乙二醇（PEG)是低分子 量聚乙二醇（PEG)，优选分子量为约400g/mol的低分子量聚乙二醇（PEG)，且所述猪胃粘蛋 白（MUC)是III型猪胃粘蛋白（MUC III)。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的药物剂型，其中所述药物剂型包含多个微球。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的药物剂型，其中所述微球各自具有约0. 2至约 〇. 5微米的直径，以便在阴道内使用时促进所述微球穿过所述靶部位处的阴道粘液层，所述 靶部位位于阴道壁上。
8. 根据权利要求1至7中任一项所述的药物剂型，其还包含与所述微球缔合和/或结 合和/或连接的生物可腐蚀聚合物基质，使得在使用中，将所述药物剂型插入到阴道中，优 选后穹窿中，所述生物可腐蚀聚合物基质经过预定时间段被腐蚀，从其中释放所述微球，所 述微球进而在阴道内释放所述药物化合物。
9. 根据权利要求8所述的药物剂型，其中所述生物可腐蚀聚合物基质包含以下组中的 至少一种：亲水聚合物、疏水聚合物、聚（丙烯酸）（PAA)、聚（乳酸）（PLA)、卡拉胶、聚磺苯 乙烯、聚酰胺、聚环氧乙烷、纤维素、聚（乙烯吡咯烷酮）（PVP)、聚（乙烯醇）（PVA)、壳聚糖、 聚（丙烯酸乙酯）、甲基丙烯酸甲酯、氯三甲基铵甲基丙烯酸甲酯、羟基磷灰石、果胶、猪胃 粘蛋白、聚（癸二酸）（PSA)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素（CAP)、硬 脂酸镁、聚乙二醇、诸如黄原胶及其变体的胶基聚合物、聚-D，L-丙交酯（PDLL)、Kollidon SR(KSR)和Carbopol 794P NF及所述组的衍生物。
10. 根据权利要求8或9所述的药物剂型，其中使所述药物剂型成形为囊片剂或片剂， 所述囊片剂或片剂包含基本封装和/或包埋微球的所述生物可腐蚀聚合物基质，使得在使 用中，所述基质的生物腐蚀导致所述微球的释放，所述微球进而释放所述药物化合物。
11. 根据权利要求1至10中任一项所述的药物剂型，其中所述药物化合物是抗逆转录 病毒药和/或杀微生物剂。
12. 根据权利要求11所述的药物剂型，其中所述抗逆转录病毒药选自以下组中的至少 一种：齐多夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、利托那韦、恩曲他滨、依法韦仑和泰诺福韦 和/或所述抗逆转录病毒药的可药用盐和/或包含所述抗逆转录病毒药的组合物。
13. 根据权利要求11所述的药物剂型，其中所述杀微生物剂选自以下组中的至少一 种：κ卡拉胶、卡波姆胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、癸酸、聚磺苯乙烯、卡拉胶、单癸酸甘油 酯、聚丙烯酸、乳杆菌、纤维素硫酸盐、萘磺酸盐、硫酸化聚乙烯醇、乳酸、鲸蜡基甜菜碱、肉 豆蘧胺氧化物、stampidine、蓝藻抗病毒蛋白N、单克隆抗体、脂质体、血小板反应蛋白-1、 酸橙汁、酸奶、替诺福韦、齐多夫定、树状聚合物、硫脲、银、聚苯乙烯和十二烷基硫酸钠和/ 或所述杀微生物剂的可药用盐和/或包含所述杀微生物剂的组合物。
14. 药物剂型，其用于在人阴道内的靶部位以受控和速率调节的方式释放药物化合 物，所述药物剂型包含：多个微球，其各自由PEC、MUC和PEG组成，其中所述多个微球与由 PDLL、MS、KSR、carb〇p〇l 794P NF组成的生物可腐蚀聚合物基质共混以形成囊片剂，使得在 使用中，将所述囊片剂插入到阴道中，优选后穹窿中，所述生物可腐蚀聚合物基质经过预定 时间段被腐蚀，从其中释放多个微球，微球各自进而在阴道内释放所述药物化合物。
15. 根据权利要求1至14中任一项所限定的药物剂型，其用于治疗性传播感染/疾病 和/或用于预防性传播感染/疾病，包括向有此需要的人阴道内施用所述药物剂型。
16. -种治疗性传播感染/疾病的方法和/或预防性传播感染/疾病的方法，其包括向 有此需要的人阴道内施用根据权利要求1至14中任一项所限定的药物剂型。
【文档编号】A61K9/16GK104203219SQ201380016176
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2012年2月8日
【发明者】维内斯·皮莱, 叶海亚·埃索普·朱纳拉, 费利克斯·马欣加伊德塞, 普拉迪普·库马尔 申请人:约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学