专利名称：制备嘧啶-5-基乙酸衍生物胆碱盐的多晶型的方法
技术领域：
本发明涉及制备[4，6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸胆碱盐的方法。本发明的方法可用于制备更纯形式的所述盐。
背景技术：
CRTH2是表达于Th2细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞上的G蛋白偶联化学趋化因子受体(Nagata 等人，J. Immunol. 1999，162，127 8- 1286 ；Hirai 等人，J. Exp. Med. 2001，193,255-261)。肥大细胞所产生的主要炎性介质前列腺素D2 (P⑶2)是CRTH2的天然配体。最近已经证实P⑶2引起的CRTH2活化可诱导Th2细胞和嗜酸粒细胞的迁移和活化，表明CRTH2可在变应性疾病中起到促炎症作用(Hirai等人，J. Exp. Med. 2001，193，255-261 ；Gervais 等人,J. Allergy Clin. Immunol. 2001,108,982-988)。另外还证实了在异位性皮炎患者中表达CRTH2的循环T细胞增多，这与疾病的严重性是相关的(Cosmi等人，Eur.J. Immunol. 2000, 30, 2972-2979 ;Iwazaki 等人，J. Investigative Dermatology 2002,119，609-616)。PGD2在变应性炎症的引起与保持中的作用进一步由小鼠哮喘模型所证实，该模型显示在体内由P⑶2合成酶造成的P⑶2的过度产生可使气道炎症加重(Fujitani等人，J. Immunol. 2002，168，443-449)。因此，CRTH2拮抗剂潜在地可用于CRTH2-介导的病症或疾病的治疗，例如变应性鼻炎、变应性哮喘、支气管收缩、异位性皮炎或全身性炎症。国际申请W02008/15678公开了 [4，6_双(二甲基氨基)_2_(4_{[4_(三氟甲基)
苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸的游离酸形式，其具有式(I)
权利要求
1.制备式(I)化合物胆碱盐的结晶形式的方法，
2.权利要求I的方法，其中步骤(a)的第一混合物通过将所述式(I)化合物的游离酸 形式与氢氧化胆碱混合而制备。
3.权利要求I或2的方法，其中步骤(a)在基本上由异丙醇和水组成的溶剂中进行。
4.前述权利要求中任一项的方法，其中在进行步骤(b)之前将步骤(a)中形成的第一 混合物精过滤。
5.权利要求5的方法，其中在精过滤之前将步骤(a)中形成的第一混合物用活性炭处理。
6.前述权利要求中任一项的方法，其中在进行步骤(b)之前将步骤(a)中形成的第一 混合物用晶种颗粒种晶。
7.权利要求6的方法，其中所述晶种颗粒具有约0.I ü m至约150 u m的直径。
8.权利要求7的方法，其中所述晶种颗粒具有约25ü m至约100 u m的直径。
9.权利要求7的方法，其中所述晶种颗粒具有约0.5 ü m至约5 ü m的直径。
10.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(c)中所用的反溶剂选自丙酮、异丙醇和 庚烷。
11.前述权利要求中任一项的方法，其中步骤(C)中所用的反溶剂为丙酮。
12.结晶形式的[4，6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄 基)嘧啶-5-基]乙酸胆碱盐，其中基于2-(4-( 二甲基氨基)-6-羟基-2-4-(三氟甲基) 苯甲酰氨基)嘧啶-5-基)乙酸(化合物A)、N-(4-((5-(氰基甲基)-4，6-双(二甲基氨 基)嘧啶-2-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物B)和[4，6-双(二甲 基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸的总重量，所 述结晶胆碱盐包含小于约0. 30重量％的化合物A和化合物B。
13.权利要求12的结晶胆碱盐，其中基于化合物A、化合物B和[4，6-双(二甲基氨 基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸的总重量，所述结 晶胆碱盐包含小于约0. 10重量％的化合物A和化合物B。
14.药物组合物，其包含权利要求12或13的结晶形式的[4，6-双(二甲基氨 基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸胆碱盐和至少一 种药学上可接受的载体或赋形剂。
15.治疗与CRTH2活性相关的疾病的方法，该方法包括对有此需要的患者给药治疗有效量的包含权利要求12或13的化合物的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及制备[4,6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸胆碱盐的方法。本发明的方法可用于制备所述盐的更纯形式。本发明还公开了[4,6-双(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苄基)嘧啶-5-基]乙酸胆碱盐的更纯形式。
文档编号A61K31/505GK102666499SQ201080052882
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月19日 优先权日2009年11月24日
发明者D.克里什纳莫西, J.M.罗德里古兹德里, M.舒尔, 杨秉修, 王晓军 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司