专利名称：PI3K(δ)选择性抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的PI3K (尤其是PI3K 6 )选择性抑制剂、包含PI3K或PI3K 6选择性抑制剂的组合物、以及该组合物在治疗与PI3K或PI3K 6调节相关的疾病和病症的方法中的用途。
背景技术：
磷脂酰肌醇(在下文中简称为“PI”)是在细胞膜中发现的许多磷脂中的一种。近些年来，已经清楚PI在细胞内信号转导中发挥着重要作用。在20世纪80年代后期，发现PI3激酶(PI3K)是使磷脂酰肌醇的肌醇环的3-位磷酸化的酶(D. Whitman等人，1988, Nature,332，664)。PI3K原先被认为是单一的酶，但是现在已经清楚在PI3K中存在多种亚型。每种亚型都有其自己的调节活性的机制。基于体外的底物特异性已经识别出三种主要类型的PI3K(B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22，267)。I 类 PI3K 的底物是 PI、PI4-磷酸(PI4P)和PI4, 5- 二磷酸(PI (4，5)P2)。基于活化机制，I类PI3K进一步分成两组，Ia类和Ib类。Ia类PI3K包括PI3K PllOa >P110^和pllOS亚型，它们从酪氨酸激酶偶联受体传递信号。Ib类PI3K包括由G蛋白偶联受体激活的pllO Y亚型。已知PI和PI(4)P是II类PI3K的底物。II类PI3K包括PI3K C2a、C2P和C2 Y亚型，其特征为在C端含有C2结构域。III类PI3K的底物仅为PI。到目前为止，在PI3K亚型中，最广泛研究的是Ia类亚型。Ia类的三种亚型是催化性IlOkDa亚基与85kDa或55kDa的调节亚基的异二聚体。调节亚基包含SH2结构域并结合到由具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或致癌基因产物所磷酸化的酪氨酸残基上，从而诱导PllO催化亚基的PI3K活性，使其脂质底物磷酸化。因此，Ia类的亚型被认为与细胞增殖以及致癌作用相关。已经广泛公开，以下式I所示的吗啉代衍生物是PI3K抑制剂
权利要求
1.一种式IVa或IVb的化合物
2.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IVc表示
3.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IVd表示
4.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IVe表示
5.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IVf表示
6.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物由式IVg表示
7.如权利要求1、5、或6中任一项所述的化合物，其中X是N。
8.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是下列中的一种 2-(2- 二氟甲基-苯并咪唑-I-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-I-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶； 6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-I-基)-4-吗啉-4-基-I-(四氢吡喃-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶； 2-(2- 二氟甲基-4-甲氧基-苯并咪唑-I-基)-6-(4-甲磺酰基-哌嗪-I-基甲基)-4-吗啉-4-基-噻吩并[3，2-d]嘧啶；或6-(2- 二氟甲基-4-甲氧基-苯并咪唑-I-基)-4-吗啉-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
9.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是下列中的一种
10.如权利要求I所述的化合物，所述化合物是下列中的一种 6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-I-基)-9- [2- (4-甲磺酰基-哌嗪-I-基)-乙基]-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤； 2-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑-I-基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}-乙-I-醇； 6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-I-基)-2-吗啉-4-基-9-(四氢吡喃-4-基)-9H-嘌呤； 9-仲丁基-6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-I-基)-2-吗啉-4-基-9H-嘌呤； 2- [6- (2- 二氟甲基-苯并咪唑-I-基)-2-吗啉-4-基-嘌呤-9-基]-丙-I-醇； 2-[6-(2- 二氟甲基-苯并咪唑-I-基)-2-(8-氧杂-3-氮杂-双环[3. 2. I]辛-3-基)-嘌呤-9-基]-丙-I-醇； 4-{l-(2H-3,4, 5，6-四氢吡喃-4-基)-4 [2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]吡唑并[5，4_d]嘧啶-6-基}吗啉；或 4-{4-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮。
11.如权利要求I所述的化合物，其中所述化合物是下列中的一种 1-(2-{4-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-6-吗啉-4-基吡唑并[5，4-d]嘧啶基}乙基)-4-(甲磺酰基)哌嗪； 4-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基4-甲基哌嗪基丽； [4- [6- [2- (二氟甲基)苯并咪唑-I-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-I-哌啶基]-(4-氟苯基)甲酮； [4-[6-[2- (二氟甲基)苯并咪唑-I-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-I-哌啶基]-(4-吡啶基)甲酮； [4-[6-[2- (二氟甲基)苯并咪唑-I-基]-2-吗啉代-嘌呤-9-基]-I-哌啶基]-(3-吡啶基)甲酮； (4-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基)-N，N-二甲基甲酰胺； 4-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶甲酸甲酯； 4-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}-1-(甲磺酰基)哌啶； (2R)-l-(4-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基)~2~轻基丙-I-酮； 4-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基吡咯烷基酮；4- {6- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}哌啶基4-甲基哌嗪基酮； 4- {6- [2- ( 二氟甲基)-4-甲氧基苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基} _1_ (甲磺酰基)哌啶； I-(9- (2H-3, 4，5，6-四氢吡喃-4-基)_2_吗啉-4-基嘌呤_6_基)-2- ( 二氟甲基)-4_甲氧基苯并咪唑； (3-{6-[2-( 二氟甲基)苯并咪唑基]-2-吗啉-4-基嘌呤-9-基}吡咯烷基)-N，N-二甲基甲酰胺； 4-{3-(2H-3, 4，5，6-四氢吡喃-4-基)_7-[2_( 二氟甲基)苯并咪唑基]-1，2，3-三唑并[5，4-d]嘧啶-5-基}吗啉。
12.一种在受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者施用权利要求I所述的化合 物。
13.一种在受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者施用包含权利要求I所述的化合物的组合物。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病由PI-3激酶所介导。
15.—种在受试者中治疗疾病的方法,包括对所述受试者施用权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项所述的化合物。
16.一种在受试者中治疗疾病的方法，包括对所述受试者施用包含权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11中任一项所述的化合物的组合物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病由PI3KS所介导。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病由PI3K同种型中的一种或多种所介导。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述疾病是癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍或神经障碍。
全文摘要
公开了新的PI3K(尤其是PI3Kδ同种型)选择性抑制剂。该化合物可用于治疗与异常的PI3K或PI3Kδ活性相关的障碍，例如癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经障碍。
文档编号A61P35/00GK102741253SQ201080052776
公开日2012年10月17日 申请日期2010年9月29日 优先权日2009年9月29日
发明者梁从新 申请人:艾科睿控股公司