磷脂酰肌醇3-激酶-γ的选择性抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及用作憐脂酷肌醇3-激酶的丫同工型(PI3K 丫）的抑制剂的化合物。本发 明还提供包含该化合物的药学上可接受的组合物和使用该化合物和组合物治疗各种障碍 的方法。
【背景技术】
[0002] PI3K是催化肌醇环的3/-OH上的膜脂质憐脂酷肌醇(PI)的憐酸化W产生PI 3-憐 酸[口1(3冲，？1?]，？13,4-二憐酸[?1(3,4冲2，？1?2]和？13,4,5-^憐酸[?1(3,4,5冲3， PIP3]的脂质激酶家族。PI(3,4)P2和PI(3,4,5)h作为各种胞内信号蛋白的补充位点，其转 而形成信号复合物，从而将胞外信号传递至质膜的细胞质表面。
[0003] 迄今为止，已经鉴定出了 8种哺乳动物的PI3K，包括四种I类PI3KJa类包括PI3Ka， PI3邮和PI3KS。所有Ia类酶都是杂二聚体复合物，其包含与含細2结构域的p85适配子亚基 相关的催化亚基(pll〇a，pll〇e或pll〇S)nIa类PI3K通过酪氨酸激酶信号传递被激活，并且 设及细胞增殖和存活。PI3Ka和PI3K0还与各种人类癌症中的肿瘤发生有关。因而，PI3Ka和 PI3K0的药物抑制剂对于治疗各种类型的癌症是有用的。
[0004] PI3K 丫是唯一的化类PI3K成员，由催化亚基Plio 丫组成，Plio 丫与Pioi调节亚基 相关。PI3K 丫通过G蛋白偶合受体(GPCR)经由与杂S聚体G蛋白的0 丫亚基相结合而得到调 控。PI3K 丫主要在造血细胞和屯、肌细胞中表达，并且设及炎症和肥大细胞功能。因而，PI3K 丫的药物抑制剂对于治疗各种炎性疾病、过敏反应和屯、血管疾病是有用的。
[0005] 尽管许多PI3K 丫抑制剂已经研发成功，但是仍然需要另外的化合物来抑制PI3K T，W用于治疗各种障碍和疾病。特别期望的是具有改善的体内药代动力学/药效学行为的 那些PI3K 丫抑制剂，例如增加药物暴露于祀组织、同时将非祀向效应降至最低的那些PI3K 丫抑制剂。每单位剂量较大的暴露相对于在祀组织上暴露减少了脱祀暴露。通常，剂量限定 的毒性发生在牵设药物从循环中清除或就口服施用活性剂而言在胃肠道(GI)中清除的器 官中。清除减少和生物利用度改善增加了血浆中的Cmax,同时限制了消除器官(例如肾、肝和 GI)中的Cmax。此外，吸收增加和清除减少(改善的生物利用度)通常导致患者之间在暴露方 面的变化性减少，由此也改善了施用的活性剂的安全性。此外。显示改善的物理特性(例如 较高的水溶性)的活性剂也是期望的。
【发明内容】
[0006] 已经发现本发明的化合物(R)-6-(l-(2,2-二氣乙基)-lH-化挫-4-基)-4,7,7-S 甲基-2-(5-(2,2,2-立氣-1-径基乙基)邮晚3-基)-6,7-二氨-5H-化咯并[3,4-b]邮晚-5-酬 及其药学上可接受的组合物是有效的和选择性的PI3K 丫的抑制剂，当与另外的PI3K 丫抑制 剂比较时，其具有改善的药代动力学/药效学特性。因此，本发明的特征在于具有如下结构 的化合物： ^ r\r\r\-7 ~\
[0008J 本发明还提供了包含式I的化合物和药学上可接受的载体、辅料或赋形剂 (vehicle)的药物组合物。运些化合物和药物组合物对于治疗各种疾病或减轻所述疾病严 重性是有用的，所述疾病包括炎性疾病和自身免疫调节障碍，例如哮喘、特应性皮炎、鼻炎、 过敏性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、脈毒性休克、特发性肺纤维化、中风、烧伤、关节病、类 风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、动脉粥样硬化、急性膜腺炎、银屑病、炎性肠病（IBD)、溃瘍 性结肠炎、克罗恩氏病和格雷夫斯病。
[0009] 本发明提供的化合物和组合物对于PI3K在生物学和病理学现象中的研究，由运些 激酶介导的胞内信号转导通道的研究和新型激酶抑制剂的对比评价也是有用的。
【附图说明】
[0010]图 1 显示W2.5mg/kg BID、5mg/kg BID和lOmg/kg BID(20mg/kg/天）在治疗小鼠胶 原蛋白诱发的关节炎(CIA)模型中测试的化合物1的结果。
[0011 ]图2显不W2.5mg/kg BID、5mg/kg BID和lOmg/kg BID(20mg/kg/天）在CIA模型中 测试的化合物1的结果。仅显示在登记时显示临床关节炎征候的那些爪的结果。
[0012]图3显不W2.5mg/kg BID、5mg/kg BID和lOmg/kg BID(20mg/kg/天）在CIA模型中 测试的化合物1的结果。仅显示在登记时显示无临床关节炎征候的那些爪的结果。
[001引图4显示W5mg/kg BID和lOmg/kg BID在I抓模型中测试的化合物1的结果。
[0014] 发明详述
[0015] 定义和一般术语
[0016] 除非另有说明，应当使用本文所用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素的鉴 别按照元素周期表，CAS版，和化n化ook of化emis化y and化ysics，第75版，1994进行。另 夕F，有机化学的一般原理参见。OrganiC 化emiStry"，Thomas Sorrell ,University Science Books，Sausalito : 1999和"March^ s Advanced Organic Chemistry''，第5片反， Smi th，M. B.和March，J.编辑，John Wi I巧&Sons，化W化rk: 2001，其全部内容通过引用并入 本文。
[0017] 画有确定的立体化学中屯、的化合物是立体化学纯的，但是具有仍然未确定的绝对 立体化学。运样的化合物可W具有R或S构型。在那些其中运样的绝对归属已经测定的情况 下，手性中屯、在绘图中将被标记为R或S。尽管在本文中的化合物1被画为R-构型，但是本发 明包括S-构型的实施方案W及R和S构型的外消旋混合物的实施方案。
[0018] 本发明的特征还在于包含本发明的任意化合物和药学上可接受的载体、辅料或赋 形剂的药物组合物。
[0019] 在一个实施方案中，本发明的特征在于抑制患者的PI3K激酶活性的方法，通过给 该患者施用化合物1或其药物组合物来进行。在进一步的实施方案中，相对于PI3K-a，PI3K-0或PI3K- 丫选择性抑制PI3K- 丫。
[0020] 在另一个实施方案中，本发明的特征在于治疗患者的选自如下的疾病或病症或减 轻其严重性的方法:例如，哮喘、特应性皮炎、鼻炎、过敏性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD )、脈 毒性休克、特发性肺纤维化、中风、烧伤、关节病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、动脉粥 样硬化、急性膜腺炎、银屑病、炎性肠病、溃瘍性结肠炎、克罗恩氏病和格雷夫斯病，通过给 该患者施用化合物1或其药物组合物来进行。
[0021] 本发明的特征还在于抑制体外生物样品中PI3K-丫激酶活性的非治疗性方法，包 括使该生物样品接触化合物1或包含该化合物的组合物。
[0022] 本发明的组合物、制剂和施用
[0023] 在另一个方面，本发明提供了一种包含化合物1的药物组合物。例如，本发明提供 了一种包含化合物1或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、辅料或赋形剂的 药物组合物。在一个实施方案中，本发明组合物中化合物的量为使得能有效地可测量地抑 制生物样品或患者中的PI3K 丫的量。在一个实施方案中，配制本发明的组合物，用于向需要 该组合物的患者的给药。在进一步的实施方案中，配制本发明的组合物，用于口服给予患 者。本文所用的术语"患者"是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
[0024] 同样可W理解的是，某些本发明化合物可W W游离形式存在而用于治疗，或者在 合适的情况中，作为其药学上可接受的衍生物存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包 括但不限于药学上可接受的前体药物、盐、醋、运类醋的盐或者任意其它加合物或衍生物， 其一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供本文其它部分所述的化合物或其代谢物 或残留物。本文所用的术语"其抑制活性的代谢物或残留物"是指其代谢物或残留物也是 PI3K 丫抑制剂。
[0025] 本文所用的术语"药学上可接受的盐"是指运样的盐，在合理的医学判断范围内， 其适用于接触人和低等动物的组织，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等。
[00%] 药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19,1977中详细描述了药学上可接受的盐，通过参考引入本文。本发明化合 物的药学上可接受的盐包括从适合的无机和有机酸与碱衍生的盐。药学上可接受的无毒性 酸加成的盐为与无机酸或有机酸形成的氨基的盐，所述无机酸例如盐酸，氨漠酸，憐酸，硫 酸和高氯酸，所述有机酸例如乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，巧樣酸，班巧酸或丙二酸，或通过 使用本领域中所使用的其它方法例如离子交换形成的氨基的盐。其它药学上可接受的盐包 括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯横酸盐，苯甲酸盐，硫酸氨盐，棚酸盐，下 酸盐，精脑酸盐，精脑横酸盐，巧樣酸盐，环戊烧丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙横 酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油憐酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氨 舰酸盐，2-径基乙横酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸 盐，丙二酸盐，甲横酸盐，2-糞横酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，栋桐酸盐，扑酸盐， 果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，憐酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，班巧 酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氯酸盐，对甲苯横酸盐，十一烧酸盐，戊酸盐等。由适当的碱产生 的盐包括碱金属，碱±金属，锭和N+(Ci-4烷基)4的盐。本发明也包括如本文所公开的化合物 的任意碱性含氮基团的季锭化产物。通过运类季锭化作用可W得到水或油可溶或可分散的 产物。代表性的碱金属或碱±金属盐包括钢，裡，钟，巧，儀等。适当的话，其它的药学上可接 受的盐包括利用抗衡离子例如面离子，氨氧根，簇酸根，硫酸根，憐酸根，硝酸根，Cl-8横酸根 和芳基横酸根形成的无毒的锭盐，季锭盐和胺阳离子盐。
[0027] 如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、辅料 或赋形剂，本文所用的载体，辅料，赋形剂包括适合于期望的特定剂型的任意的和所有的溶 剂，稀释剂或其它液体赋形剂，分散剂或助悬剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂或乳化剂，防 腐剂，固体粘合剂，润滑剂等。在Remington = Science and Practice曲armacy，第21版， 2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Wi11iams&WiIkins，PhiIadelphia，和EncycIopedia Pharmaceutical Technology，eds.J.Swarbrick和J.C.Boylan，1988-1999,Marcel Dekker，化W化rk中，公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的 已知技术，将它们的内容都通过参考引入本文。除了与本发明的化合物不相容(例如产生任 何不良的生物学效应或者其它W有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互 作用）的任何常规载体介质，其使用都涵盖在本发明的范围内。
[0028] 能够作为药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于：离子交换剂，氧 化侣，硬脂酸侣，卵憐脂，血清蛋白（例如人血清白蛋白），缓冲物质（例如憐酸盐），甘氨酸， 山梨酸或山梨酸钟，饱和植物脂肪酸的偏甘油醋混合物，水，盐或电解质（例如硫酸鱼精蛋 白，憐酸氨二钢，憐酸氨钟，氯化钢，锋盐），胶体二氧化娃，=娃酸儀，聚乙締化咯烧酬，聚丙 締酸醋，蜡类，聚乙締-聚氧丙締嵌段共聚物，羊毛脂，糖类(例如乳糖，葡萄糖和薦糖），淀粉 (例如玉米淀粉和马铃馨淀粉），纤维素及其衍生物，例如簇甲基纤维素钢，乙基纤维素和醋 酸纤维素；西黄著胶粉;麦芽；明胶;滑石粉;赋形剂例如可可脂和栓剂用蜡;油类例如花生 油，棉巧油;红花油;芝麻油;橄揽油；玉米油和大豆油;二醇例如丙二醇或聚乙二醇;醋类， 例如油酸乙醋和月桂酸乙醋;琼脂；缓冲剂，例如氨氧化儀和氨氧化侣；海藻酸;无热原的 水;等渗盐水;林格液；乙醇;和憐酸盐缓冲液，W及其它无毒的可相容的润滑剂，例如月桂 基硫酸钢和硬脂酸儀;根据制剂人员的判断，在组合物中也可W存在着色剂，释放剂，包衣 剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂。
[0029] 本发明的组合物可经口服，胃肠外，通过吸入型喷雾，局部，直肠，鼻，颊，阴道内或 通过植入物储库来施用。本文所用的术语"胃肠外"包括皮下，