抗炎剂和黑色素生成抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供更优异的PGE2产生抑制剂、抗炎剂、黑色素生成抑制剂、美白剂。本发明涉及含有选自季戊四醇、下述通式(1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下述通式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上的抗炎剂组合物、PGE2产生抑制剂组合物、黑色素生成抑制剂组合物或美白剂组合物。(式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1～4的烷基；)(式中，R3～R6可彼此不同，表示碳原子数为1～4的烷基)。
【专利说明】
抗炎剂和黑色素生成抑制剂
技术领域
[0001] 本发明涉及抗炎剂、黑色素生成抑制剂及含有其的皮肤外用剂组合物。
【背景技术】
[0002] 如果将皮肤暴露于紫外线下，则因此皮肤受到各种影响。此时皮肤内所生成的各 种化学介质等引发炎症，对皮肤组织造成相当大的损伤，成为肌肤粗糙或色素沉淀、斑点、 雀斑等症状。又，代表性的化学介质有作为花生四烯酸代谢物的前列腺素类或白三烯类、作 为细胞因子的一种的白介素类或肿瘤坏死因子等，其中，前列腺素 E2(PGE2)是总所周知为 代表性的炎症性介质。
[0003] 以由紫外线等所引发的炎症的预防?症状改善为目的，已提案有例如，磷脂酰肌 醇(L-a-glycero-phospho-D-myo-inositol)(专利文献1)、百合科萱草属植物或其的发酵 物(专利文献2)等的抗炎剂，配合有这些的皮肤外用剂已上市。
[0004] 另一方面，斑点、雀斑是黑生素的生成与排泄的平衡失调，黑色素在表皮过剩蓄积 所致。这些的原因有炎症、荷尔蒙的平衡、遗传性要因等各种原因，但因为紫外线的影响而 被助长。美白剂用于缓和已增加的色素沉淀。其中，作为应用于防止皮肤黑化或斑点、雀斑， 并保持原本白色肌肤的美白化妆品的物质，已知有曲酸或抗坏血酸衍生物等。然而，就美白 效果的程度或在制剂中的稳定性方面而言，这些未必能够满足。
[0005] 季戊四醇为糖醇的一种，工业上被利用作为松香酯原料或醇酸树脂原料、合成润 滑剂原料等。迄今，已提案有含有季戊四醇的液状化妆品（专利文献3)，且已知季戊四醇作 为副溶剂或保湿剂的利用。
[0006] [专利文献1]日本专利特开2009-269851号公报 [0007][专利文献2]日本专利特开2008-50326号公报 [0008][专利文献3]日本专利特开平6-48914号公报
【发明内容】
[0009] 本发明提供一种抗炎剂组合物、PGE2产生抑制剂组合物、黑色素生成抑制剂组合 物或美白剂组合物，其含有选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生 物、和通式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上。
[0010]
[0011] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0012]
[0013] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0014] 又，本发明提供一种抗炎用、防止肌肤粗糙用、防晒用、美白用或肤色改善用的皮 肤外用剂组合物，其含有选自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、 和通式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上。
[0015] 又，本发明提供用于炎症的预防或治疗、PGE2产生抑制或黑色素生成抑制的选自 季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和上述通式(2)所示的季戊四 醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上。
[0016] 又，本发明提供选自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、 和上述通式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上作为抗炎用、防止肌 肤粗糙用、防晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物的使用。
[0017] 又，本发明提供选自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、 和上述通式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上在用于制造抗炎剂组 合物、PGE 2产生抑制剂组合物、黑色素生成抑制剂组合物或美白剂组合物中的使用。
[0018] 又，本发明提供选自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、 和上述通式（2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上在用于制造抗炎用、 防止肌肤粗糙用、防晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物中的使用。
[0019] 又，本发明提供一种炎症的预防或治疗、PGE2的产生抑制或黑色素的生成抑制的 方法，其特征在于，给予选自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和 上述通式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上的有效量。
[0020] 又，本发明提供一种防止肌肤粗糙、防晒、美白或肤色改善的方法，其特征在于，将 含有选自季戊四醇、上述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和上述通式(2)所示 的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上的有效量应用于皮肤。
【具体实施方式】
[0021] 上述抗炎剂的现状为在长时间应用于肌肤时的安全性、或制剂安定性方面存在问 题，且尚未出现在安全性、制剂安全性、和抗炎效果的所有方面均获得满足者。又，还期望有 更加优异的黑色素生成抑制剂。
[0022] 因此，本发明提供一种皮肤外用剂组合物，其可抑制因紫外线等的刺激所造成的 炎症，预防因紫外线等所造成的肌肤粗糙、色素沉淀、斑点、雀斑等，且具有黑色素生成抑制 作用。
[0023] 本发明人鉴于上述情况，经锐意研究的结果发现，季戊四醇和季戊四醇的烷基缩 醛衍生物是对因紫外线等刺激所造成的表皮细胞中的PGE 2产生增加具有优异的抑制效果， 进而具有优异的黑色素生成抑制效果；又，发现配合有这些化合物的皮肤外用剂组合物可 抑制因紫外线所造成的炎症，并发挥肌肤粗糙的预防或改善效果、色素沉淀?斑点?雀斑 等的预防效果、进而黑色素生成抑制效果及美白效果，从而完成本发明。
[0024] 本发明的季戊四醇和季戊四醇的烷基缩醛衍生物是具有优异的PGE2产生抑制能 力的优异的抗炎剂，并且是具有优异的黑色素生成抑制作用的优异的美白剂。从而，配合有 季戊四醇和季戊四醇的烷基缩醛衍生物的皮肤外用剂组合物是肌肤粗糙或因紫外线所造 成的色素沉淀?斑点?雀斑等的预防或改善效果、美白效果、肤色改善效果优异的物质。
[0025] 以下，对本发明的构成进行详述。
[0026] 本发明的抗炎剂、PGE2产生抑制剂、黑色素生成抑制剂、美白剂、及抗炎用、防止肌 肤粗糙用、防晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物（以下也称为本发明组合物） 含有选自季戊四醇和季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上。
[0027]季戊四醇为由C(CH2OH)4的式子所示的糖醇的1种。
[0028] 季戊四醇的烷基缩醛衍生物由下述通式（1)或(2)所示。
[0029]
[0030] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0031]
[0032] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0033] 上述通式（1)或(2)中，作为R1~R6所示的烷基，优选为碳原子数1~3的烷基、更优 选碳原子数1或2的烷基。具体而言，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基、乙 基、正丙基，进而更优选为甲基、乙基。
[0034]作为式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物，可列举单异亚丙基季戊四醇、单 (1-甲基亚丙基)季戊四醇、单（1-甲基亚丁基)季戊四醇、单（1-乙基亚丙基）季戊四醇、单 (1-乙基亚丁基)季戊四醇、单（1-丙基亚丁基)季戊四醇等。
[0035] 作为式（2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物，可列举二异亚丙基季戊四醇、二 (1-甲基亚丙基)季戊四醇、二（1-甲基亚丁基)季戊四醇、二（1-乙基亚丙基）季戊四醇、二 (1-乙基亚丁基)季戊四醇、二（1-丙基亚丁基)季戊四醇等。
[0036] 本发明的通式（1)、（2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物，可通过公知方法由季 戊四醇与烷基酮化合物所合成。
[0037] 季戊四醇、通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和通式(2)所示的季戊四 醇的烷基缩醛衍生物（以下也称为季戊四醇类），如后述实施例所示，抑制表皮细胞的由花 生四烯酸所造成的PGE 2产生，还抑制因紫外线照射所造成的PGE2产生。又，季戊四醇类通过 应用至皮肤，从而显著抑制紫外线照射所产生的红斑。再者，季戊四醇类具有优异的黑色素 生成抑制作用和美白作用。
[0038]从而，季戊四醇、通式（1)或（2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物是作为PGE2产 生抑制剂组合物、抗炎剂组合物、黑色素生成抑制剂组合物、美白剂组合物，进而抗炎用、防 止肌肤粗糙用、防晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物而有用。
[0039] 本发明的皮肤外用剂组合物的抗炎、防止肌肤粗糙及防晒效果，主要基于抗炎效 果，进而基于抑制起因于紫外线的炎症。
[0040] 因此，本发明的皮肤外用剂组合物对于因紫外线照射所产生的炎症、因日晒所造 成的红斑及起因于紫外线照射的色素沉淀、斑点、雀斑、肌肤粗糙的预防、改善效果优异。
[0041] 又，本发明的皮肤外用剂组合物的美白效果及肤色改善效果，主要基于黑色素生 成抑制作用及美白作用。
[0042] 肤色改善，包括斑点、肤色不均及肌肤明亮度的改善。
[0043] 又，上述皮肤外用剂组合物包括医药用外用剂组合物、准医药品用外用剂组合物、 及化妆品组合物。特别优选作为化妆品组合物而使用。
[0044] 本发明的季戊四醇类的含量，以上述组合物的总量为基准，优选为0.001质量％以 上、更优选为〇.〇1质量％以上、进而优选为0.1质量％以上、进而更优选为0.5质量％以上； 且，优选为20质量％以下、更优选为10质量％以下、进而优选为8质量％以下、进而更优选为 5质量％以下。季戊四醇类的含量的具体范围，优选为0.001~20质量％、更优选为0.01~15 质量％、进而优选为0.1~10质量％、进而更优选为0.1~8质量％、特别优选为0.5~8质 量％、特别更优选为0.5~5质量％。如果在此范围内，则可充分发挥PGE 2产生抑制能力，得 到优异的抗炎效果、黑色素生成抑制作用、美白作用。
[0045] 本发明的含有季戊四醇类的组合物可按照通常方法制造，例如可应用于乳液、乳 霜、化妆水、精华液、面膜、洁面剂等的基础化妆品；口红、粉底、粉底液、彩妆粉饼等的彩妆 化妆品；洗发精(hair shampoo)、润发乳(hair rinse)、护发乳（hair treatment)、调理剂 (conditioner)、染发剂、整发剂等的头发化妆品；洁面剂、沐浴乳、肥皂等的清洁用化妆品； 进而，入浴剂等任一种形态，当然也不限定于此。特别优选作为化妆水、乳液、乳霜、美溶液 等皮肤外用剂而应用于化妆品。
[0046] 本发明的组合物除了上述必须成分之外，视需要可在不损害本发明的效果的范围 内使用一般所使用的任意成分。
[0047] 在将季戊四醇类根据其黑色素生成抑制作用而配合于美白化妆品等的美白用外 用剂的情况下，从其黑色素生成抑制作用的强化或辅助的观点而言，可将已经公知的氢醌、 熊果苷、縣花酸、曲酸、维生素 C及其衍生物(例如抗坏血酸葡萄糖苷、抗坏血酸磷酸酯钠、抗 坏血酸硫酸酯二钠、抗坏血酸磷酸酯镁、抗坏血酸异棕榈酸酯、抗坏血酸乙酯等）、及联苯衍 生物(例如去氢二甲酸(dehydrodicreosol)、2，2 '-二羟基-5，5 '-二丙基联苯等的黑色素生 成抑制剂）、火棘提取物、菊叶薯截(dioscorea composita)提取物、接骨木提取物、岩白菜 提取物、洋甘菊提取物、腺苷5'-1_磷酸及其盐、亚油酸衍生物、维生素 B3及其衍生物、氨甲 环酸及氨甲环酸盐、氨甲环酸衍生物、4-甲氧基水杨酸及其盐等美白剂适当组合而使用。
[0048] 在本发明的组合物中，除上述成分以外，还可以在不损害本发明目的的范围内适 当配合如下成分:透明质酸、多元醇、糖醇等保湿剂;焦油系色素、氧化铁等着色颜料;对羟 基苯甲酸酯等防腐剂;脂肪酸皂、鲸蜡基硫酸钠等阴离子表面活性剂;聚氧乙烯烷基醚、聚 氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、多元醇脂肪酸酯、聚甘 油脂肪酸酯等非离子表面活性剂；四烷基铵盐等阳离子表面活性剂;甜菜碱型、磺基甜菜碱 型、磺基氨基酸型、N-硬脂酰基-L-谷氨酸钠等两性表面活性剂;卵磷脂、溶血磷脂酰胆碱等 天然表面活性剂；明胶、酪蛋白、淀粉、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、榲 椁籽胶、果胶、鹿角菜胶、海藻酸钠等天然高分子；甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维 素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素等半合成高分子;聚乙烯醇、聚乙烯甲醚及其共聚物、聚乙 烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、羧乙烯聚合物、聚环氧乙烷聚合物等合成高分子;黄原胶等增粘 剂;氧化钛等颜料;二丁基羟基甲苯等抗氧化剂等。
[0049] 关于上述实施形态，本发明进一步公开以下实施方式。
[0050] 〈1> 一种抗炎剂组合物、PGE2产生抑制剂组合物、黑色素生成抑制剂组合物或美白 剂组合物，其中，含有选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下 述通式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上。
[0051]
[0052](式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0053]
[0054] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0055] 〈2>-种抗炎用、防止肌肤粗糙用、防晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组 合物，其中，含有选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下述通 式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上。
[0056]
[0057] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0058]
[0059] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0060] 〈3>用于炎症的预防或治疗、PGE2产生抑制、黑色素生成抑制的选自季戊四醇、下 述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下述通式(2)所示的季戊四醇的烷基缩醛 衍生物中的1种或2种以上。
[0061]
[0062 ](式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0063]
[0064] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0065] 〈4>选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下述通式 (2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上作为抗炎用、防止肌肤粗糙用、防 晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物的使用。
[0066]
[0067] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0068]
[0069] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0070] 〈5>选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下述通式 (2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上在用于制造抗炎剂组合物、PGE 2 产生抑制剂钼合物、M饵素牛成抑制剂钼合物成華内剂组合物中的使用。
[0071]
[0072] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0073；
[0074](式中，R3~RB可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0075] 〈6>选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下述通式 (2)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上在用于制造抗炎用、防止肌肤粗 糙用、防晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物中的使用。
[0076]
[0077] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0078]
[0079] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0080] 〈7>-种炎症的预防或治疗、PGE2产生抑制或黑色素生成抑制的方法，其特征在 于，给予选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物中的1种或2种以上的有效量。
[0081]
[0082] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0083]
[0084] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0085] 〈8>-种防止肌肤粗糙、防晒、美白或肤色改善的方法，其特征在于，将选自季戊四 醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醛衍生物、和下述通式(2)所示的季戊四醇的烷 基缩醛衍牛物中的1种或2种以上的有效量应用于皮肤。
[0086]
[0087] (式中，R1和R2可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0088]
[0089] (式中，R3~R6可彼此不同，表示碳原子数为1~4的烷基。）
[0090] 〈9>如上述〈1>~〈8>中任一项的组合物、使用或方法，其中，通式（1)中的R1和R2所 示的烷基的碳原子数优选为1~3、更优选碳原子数为1或2。
[0091] 〈10>如上述〈1>~〈8>中任一项的组合物、使用或方法，其中，上述通式（1)所示的 季戊四醇的烷基缩醛衍生物为单异亚丙基季戊四醇、单（1-甲基亚丙基)季戊四醇、或单（1-乙基亚丙基)季戊四醇。
[0092] 〈11>如上述〈1>~〈8>中任一项的组合物、使用或方法，其中，通式(2)中的R3~R 6所 示的烷基的碳原子优选为1~3、更优选碳原子数为1或2。
[0093] 〈12>如上述〈1>~〈8>中任一项的组合物、使用或方法，其中，通式(2)所示的季戊 四醇的烷基缩醛衍生物为二异亚丙基季戊四醇、二（1-甲基亚丙基)季戊四醇、或二（1-乙基 亚丙基)季戊四醇。
[0094] 〈13>如上述〈1>~〈12>中任一项的组合物、使用或方法，其中，季戊四醇或季戊四 醇的烷基缩醛衍生物的含量，以组合物的总量为基准，优选为0.001质量％以上、更优选为 0.01质量％以上、进而优选为0.1质量％以上、进而更优选为0.5质量％以上;且，优选为20 质量％以下、更优选为15质量％以下、进而优选为10质量％以下、进而更优选为8质量％以 下、特别优选为5质量％以下。
[0095] 〈14>如上述〈1>~〈13>中任一项的组合物、使用或方法，其中，季戊四醇或季戊四 醇的烷基缩醛衍生物的含量，以组合物的总量为基准，优选为0.001~20质量％、更优选为 0.01~15质量％、进而优选为0.1~10质量％、进而更优选为0.1~8质量％、特别优选0.5~ 8质量％、特别更优选为0.5~5质量％。
[0096] 〈15>如上述〈1>~〈14>中任一项的组合物、使用或方法，其中，有效成分为季戊四 醇。
[0097] 〈16>如上述〈1>~〈14>中任一项的组合物、使用或方法，其中，皮肤外用剂组合物 为化妆品组合物。
[0098][实施例1]
[0099]以下根据实施例和比较例详细说明本发明，但本发明的技术范围并不限定于此。 [0100]实施例1(二异亚丙基季戊四醇的合成）
[0101] 将季戊四醇（关东化学公司制）5.Og悬浮于丙酮70mL中，加入硫酸0.1 mL并加温至 50°C。反应一昼夜后，加入碳酸钾Ig予以中和，在减压下去除过剩的丙酮约50%后，加入醋 酸乙酯以去除丙酮。加入水通过醋酸乙酯进行提取，得到白色结晶的二异亚丙基季戊四醇 4.5g〇
[0102] 表示二异亚丙基季戊四醇的1H NMR的结果。
[0103] 1H NMR(400MHz，CDC13)[S:1.85(s，12H)，3.72(s，8H)]
[0104] 实施例2(单异亚丙基季戊四醇的合成）
[0105] 将季戊四醇(关东化学公司制）5.0g悬浮于丙酮50mL中，加入硫酸0.05mL并加温至 50°C。反应2小时后，加入碳酸钾Ig予以中和，在减压下去除过剩的丙酮约50%后，加入醋酸 乙酯以去除丙酮。加入水通过醋酸乙酯进行提取，得到白色结晶的单异亚丙基季戊四醇 3.0g〇
[0106] 表示单异亚丙基季戊四醇的1H NMR的结果。
[0107] 1H NMR(400MHz，CDCl3)[S:1.42(s，6H)，2.61(br，2H)，3.73(s，4H)，3.75(s，4H)]
[0108] 实施例3(PGE2产生抑制试验-1)
[0109]将正常人体表皮细胞以每孔2 X IO5个播种于24孔板，于MCDB153培养基培养2日。 交换为作为PGE2基质的含有花生四烯酸(和光纯药公司制）、及季戊四醇(纯正化学公司制） 或季戊四醇的烷基缩醛衍生物2种(实施例1、2的化合物）的MCDB153培养基，再培养1日。作 为控制组，添加精制水取代季戊四醇或季戊四醇的烷基缩醛衍生物。培养结束后，使用PGE 2 测定试剂盒(Cayman Chemical公司制)将培养上清中释出的PGE2量进行定量。又，设置与控 制组同样地添加精制水、未添加花生四烯酸的对照群。
[0110] 将结果示于表1。本发明的季戊四醇和季戊四醇的烷基缩醛衍生物在所有浓度区 域中使由于花生四烯酸添加而增加的PGE2量减少，可知其PGE 2产生抑制效果显著优异。
[0111] [表 1]
[0113] 实施例4(PGE2产生抑制试验-2)
[0114] 将正常人体表皮细胞以每孔2 X IO5个播种于24孔板，于MCDB153培养基培养2日。 将培养基置换为HEPES Buffer，使用UVB灯（TOREX FL20S.E-30/DMR 20W东芝医疗用品公 司制），照射UVB 30mJ/cm2。紫外线强度是利用数字式紫外线强度计(Ultraviolet公司制） 测定。UVB照射后，交换为含有季戊四醇(纯正化学公司制）的MCDBl53培养基，再培养1日。作 为控制组，添加精制水取代季戊四醇。培养结束后，使用PGE2测定试剂盒(Cayman Chemi ca 1 公司制）将培养上清中释出的PGE2量进行定量。又，设置与控制组同样地添加精制水、未照 射UVB的对照群。
[0115] 将结果示于表2。本发明的季戊四醇使由于UVB照射而增加的PGE2量减少，可知其 PGE2产生抑制效果显著优异。
[0116] [表 2]
[0118] 实施例5(红斑抑制试验）
[0119] 按照表3的组成，通过常法调制配合有本发明的季戊四醇的凝胶，并实施如下所示 的红斑抑制试验。
[0120] 试验方法
[0121] 对被试验者3名的背部2处，使用太阳光仿真器(solar simulator) (Solar Light 公司制）照射I. 56MED相当的紫外线。在该紫外线照射完后，立即对被试验者背部的一侧以 成为25yL/cm2的方式涂布季戊四醇配合而成的凝胶。进而在紫外线照射3小时后，再次与上 述同样地涂布25yL/cm 2的凝胶。然后在紫外线照射24小时后，进行目视的红斑判定与将通 过Mexameter MX16(Courage Khhazaka公司制）所得的红斑指数（erythema index)判定为 发红。目视是比较季戊四醇配合制剂与未涂布部位。将结果示于表4及表5。
[0122] [表 3]
[0123] 季戊四醇配合凝胶
[0128] [表 5]
[0136] ?试验方法
[0137] 将由正常人体表皮黑色素细胞与表皮角质细胞所构成的3维培养皮肤模型(MEL-300_A，MatTek公司制），使用添加有诱导黑色素生成的因子的附属的培养基进行培养。将季 戊四醇溶液(1或5mm 〇l/L)25yL添加至皮肤模型角质层上。每2~3日交换培养基及被试验物 质溶液，培养11日后，洗净皮肤模型，使用Alamar Blue(invitrogen公司制)测定细胞生存 率。又，通过在SOLVABLE(Perkin Elmar公司制）中加热以溶解皮肤模型，将同样地以 SOLVABLE所溶解的melanin(SIGMA公司制)作为标准组，测定吸光度(405nm)算出黑色素量。 求得将控制组(H 2O添加)设为100(%)时的黑色素量。
[0138] 将结果示于表6。
[0139] [表 6]
[0141] 由表6的结果显示，季戊四醇是添加浓度依存性地抑制黑色素生成，具有良好的美 白作用。又，在上述试验添加浓度中，均未检测出细胞毒性。
[0142] 实施例7(使用3维培养皮肤模型的黑色素生成抑制试验）
[0143] 由在实施例6中显示季戊四醇的黑色素生成抑制效果，因此进行作为类似物质的3 种糖醇(赤藓醇、甘露醇、甘露糖)的黑色素生成抑制试验。试验方法与实施例6相同。
[0144] 将结果示于表7。
[0145] [表 7]
[0147] 由表7的结果，赤藓醇、甘露醇、甘露糖并未观察到黑色素生成抑制效果。又，上述 试验添加浓度中，均未检测到细胞毒性。
[0148] 实施例8(半脸比较连续使用试验）
[0149] 使用配合有作为本发明的黑色素生成抑制成分的季戊四醇的美容液，实施下述所 示的半脸比较连续使用试验，针对使用后的肌肤状态进行评价。
[0150](连续使用方法）
[0151]以33~48岁（平均年龄38.1岁）的健康正常人女性22名作为被试验者，通过双盲试 验法，以1日2次，在半脸涂布季戊四醇配合美容液(实施例8)，在另一半脸涂布安慰剂美容 液(未配合季戊四醇;比较例1)，连续使用8周后进行评价。美容液配方示于表8。
[0152] [表 8]
[0153] (试验美容液的配方）
[0155] (评价:调查）
[0156] 对被试验者，针对连续使用8周后左右的肌肤状态(斑点、肤色不均、肌肤明亮度）， 与试验开始前相比较，回答出现何种变化。针对各项目进行5阶段评价(5:变好;4:稍微变 好;3:无变化;2:稍微变差；1:变差），将由全体被试验者中回答了5、4的任一者的被试验者， 视为"实际感受到涂布样本有效的群"，算出其比例。
[0157] 「表 91
[0159] 由表9的结果明显可知，与比较例1相比较，实际感受到在涂布有配合本发明的季 戊四醇的实施例8的部位的斑点、肤色不均、肌肤明亮度变好的被试验者的比例多，可知其 更有效。又，此试验期间中，并未出现发生肌肤等的困扰、未能继续试验的被试验者。
[0160] 通过常法制造下述组成的本发明的皮肤外用剂组合物(实施例9~13)。任一者在 配合特性等方面均没有问题。又，配合量均为质量％。
[0161] 实施例9 (乳液）
[0162] [表 10]
[0164] 实施例10(化妆水）
[0165] [表 11]
[0170] 实施例12(乳霜）
[0171] [表 13]
[0173] 实施例13(防晒剂）
[0174] [表 14]
[0176] 实施例14(乳液）
[0177] [表 15]
[0179] 实施例15(化妆水）
[0180] [表 16]
[0188] (产业上的可利用性）
[0189] 本发明的含有季戊四醇和季戊四醇的烷基缩醛衍生物的抗炎剂、黑色素生成抑制 剂、美白剂，具有优异的前列腺素&产生抑制效果、红斑抑制效果、黑色素生成抑制效果、美 白效果，且安全性或稳定性优异，可稳定地配合于以抗炎、防止肌肤粗糙、防晒、美白、肤色 改善等为目的的皮肤外用剂组合物中。
【主权项】
1. 一种抗炎剂组合物，其中， 含有选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或巧中W上，) 式中，R哺R2彼It 剧 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。2. -种前列腺素 E2产生抑制剂组合物，其中， 含有选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或巧中W上，式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。4. 一种美白剂组合物，其中， (1) 式中，R哺r2彼此 基； 口) 式中，R3~R6彼此 基。3. -种黑色素生. 含有选自季戊四 基缩醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烧 (1) 式中，R哺r2彼此 基； (2) ) 含有选自季戊四醇、下述通式（I)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烷基缩酪衍牛物中的1种或巧巾W上，式中，R哺R1彼山 樹 式中，R234~R5彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。5. -种抗炎用、防止肌肤粗糖用、防晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物， 其中， 含有选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式（2) 所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或巧中W上，(1) 式中，Ri和r2彼出 ； 2 式中，R2~R5彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。6. 如权利要求1~5中任一项所述的组合物，其中， 通式(1)中的Ri和R1所示的烷基的碳原子数为1或2。 37. 如权利要求1~5中任一项所述的组合物，其中， 通式(2)中的Ri和R1所示的烷基的碳原子数为1或2。 48. 如权利要求1~7中任一项所述的使用，其中， 选自季戊四醇、通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和通式(2)所示的季戊四 醇的烷基缩醒衍生物中的1种或巧巾W上的含量，W组合物的总量作为基准，为0.001~15质 量％。 59. 选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或2种W上在作为抗炎用、防止肌肤粗糖用、防晒 用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物中的使用， 明式中，R哺r2彼 ；； (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。10. 如权利要求9所述的使用，其中， 皮肤外用剂组合物为化妆品组合物。11. 选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或巧中W上在用于制造抗炎剂组合物中的使用，其 中， ：1) 式中，R哺r2彼 ； (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。12. 选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或巧中W上在用于制造 PGE2产生抑制剂组合物中 的使用，其中， D 式中，R哺R2彼山 (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。13. 选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或2种W上在用于制造黑色素生成抑制剂组合物 中的使用，其中，(!) 式中，R哺r2彼It ￡; (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。14. 选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或巧巾W上在用于制造美白剂组合物中的使用，其 中， 明 式中，R哺r2倾 基； (2) 式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。式中，R3~R6彼此相同或不同，表示碳原子数为1~4的烷基。15. 选自季戊四醇、下述通式（1)所示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物、和下述通式(2)所 示的季戊四醇的烷基缩醒衍生物中的1种或2种W上在用于制造抗炎用、防止肌肤粗糖用、 防晒用、美白用或肤色改善用的皮肤外用剂组合物中的使用， 0) 式中，Ri和尺2屯 基； (2)
【文档编号】A61P29/00GK105992585SQ201480064287
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2014年11月20日
【发明人】远藤洋子, 杉田淳, 针生泰史
【申请人】花王株式会社