3-(顺式)-乙烯芳基喹喔啉酮类似物、其制备方法和应用

3-(顺式)-乙烯芳基喹喔啉酮类似物、其制备方法和应用
【专利摘要】本发明公开了一种具有VEGFR?2抑制活性的3?顺式乙烯芳基喹喔啉酮类似物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物为活性物质的药物组合物，其结构通式如式(I)、式(II)所示：其中，R1、R2和Ar中的每一个都如本文中所定义。本发明还阐述了它们的制备方法、它们作为药物的用途和它们在治疗肿瘤中的应用。本发明的化合物疗效确切，毒副作用小，丰富了现有技术中用于与VEGFR?2表达异常所引起疾病治疗药物的抑制剂的种类，有望成为治疗指数较高的可用于临床的药物。
【专利说明】
3-(顺式)-乙烯芳基喹喔啉酮类似物、其制备方法和应用
技术领域
[0001] 本发明涉及具有肿瘤新生血管抑制作用的喹喔啉酮类似物其制备方法和应用，属 于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是多因素共同作用而致细胞中多种基因突变累积产生的结果，近年来的研究 表明，肿瘤的发生、发展和转移依赖于新生血管的形成。新生血管是肿瘤细胞增殖、侵袭和 转移的先决条件，也是肿瘤细胞营养、代谢、侵袭和转移的通道[Car me 1 i e t P.Angiogenesis in health and disease.Nat.Med.2003,9:653_660]。肿瘤血管生成抑制 剂(Tumor angiogenesis inhibitors，TAIs)的研究已成为有关肿瘤的热点研究领域，已经 有十多个TAIs获得美国FDA批准成功上市，部分药物已成为国内外治疗恶性肿瘤的临床一 线用药[Eskens F , Verwe i j J . The clinical toxicity profile of vascular endothelial growth factor(VEGF)and vascular endothelial growth factor receptor(VEGFR)targeting angiogenesis inhibitors；A review .Eur J Med Chem.2006,42:3127-3139]。
[0003] TAIs通过切断肿瘤赖以生长和转移的营养来源和迀移通道，具有诸多优势：（i)健 康人的正常血管通常处于静止状态，新生血管比较少，而肿瘤血管内皮细胞处于高度生长 状态，其增值速度较正常血管内皮细胞快许多倍，这意味着作用于肿瘤血管的药物选择性 会更高，毒副作用更小；（ii)血管生成过程中所涉及的内皮细胞属于正常细胞，不存在基因 表达的不稳定性，这意味着靶向于内皮细胞的抗血管生成治疗不易产生多药耐药；（iii)各 种类型的肿瘤其血管内皮细胞差异较小，因此针对肿瘤血管的同一药物可能对不同肿瘤均 具有疗效，这意味着作用于肿瘤血管的药物抗瘤谱可能更广；（iv)血管内皮细胞暴露于血 流中，药物能直接到达血液发挥作用，这意味着所用药物的剂量可能小而疗效高[Abdel-Rahman 0.Targeting vascular endothelial growth factor(VEGF)pathway in gastric cancer:Preclinical and clinical aspects.Crit Rev Oncol Hemat·2015,93:18-27]〇
[0004] 根据TAIs的作用机制不同，可将其分为两类:直接TAIs和间接TAIs。其中，间接抑 制剂通过选择性抑制新血管生成转导途径中的一种或几种促血管生成因子，或通过阻断促 血管生成因子的下游信号通路来发挥作用。此类抑制剂中尤其以作用于信号通路源头的 VEGF/VEGFR为革巴点的药物发展最快[Gao HP, Su P, Shi YL，et al.Discovery of novel VEGFR-2inhibitors.Part II:Biphenyl urea incorporated with salicylaldoxime.Eur J Med Chem.2015, 90:232-240]。另一类直接TAIs则是直接作用于遗传相对稳定的肿瘤内 皮细胞，抑制其增殖、迀移和形成新生血管，此类抑制剂目前发展相对缓慢，但它有可能避 免间接抑制剂所引起的血管生成救援反应。
[0005] 新生血管形成于现存的微血管网，通常发生在器官再生、发育、伤口愈合、损伤修 复、以及肿瘤增殖和转移等过程[Rapisarda A，Melillo G.Role of the VEGF/VEGFR axis in cancer biology and therapt.Adv Cancer Res.2012,114:237-267]，该过程受多个信 号通路的调节，在正常成年人体内通常是被抑制的。而异常血管生成则是多种慢性疾病发 病机制中的重要环节，如恶性肿瘤、糖尿病、类风湿性关节炎、银肩病及其他胶原系统疾病 等。这个过程受到多种促血管生成因子的调节，如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因 子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-iKTGF-β)、白介素-8(IL-8)等。其中，血管内 皮生长因子是对血管生成影响最大的细胞因子之一[董缙，姚硕蔚，徐云根.化学进展 ?2010,22:1993-2002]。
[0006] VEGF通过与其细胞膜表面的受体(VEGF receptors，VEGFRs)结合来诱导肿瘤血管 的新生。该受体是一类酪氨酸激酶跨膜蛋白，主要包括3个亚型:VEGFR-1 (FIt-1)、VEGFR-2 (KDR)和VEGFR-3(Flt-4hVEGF与其受体VEGFR结合后，VEGFR的构象会发生改变，产生二聚 化反应，催化ATP上的磷酸基转移到受体酪氨酸激酶胞内激酶区域，并激活胞内段酪氨酸激 酶位点，使受体酪氨酸激酶胞内激酶区域发生自身磷酸化，随后通过级联放大效应引发信 号转导，从而激活下游的信号传导通路，最终导致转录蛋白被激活，被激活的蛋白再与DNA 作用并引起相关基因表达，引发相应蛋白质的合成，诱导血管内皮细胞的增殖与迀移，同时 血管通透性增加，这些过程均与肿瘤血管新生密切相关[Carmeliet P.Angiogenesis in life，disease and medicine.Nature 2005,438:932-936]。在这三种亚型中，VEGFR-2是最 重要的促内皮细胞增殖和分化的信号转导蛋白，在肿瘤血管新生过程中起了关键作用[Lv YC,Li MY,Liu T,et al.Discovery of a new series of naphthamides as potent VGFR-2 kinase inhibitors .ACS Med Chem Lett .2014,5:592-597] JEGFR-l表现为双重 作用，其尽管与VEGF结合能力强于VEGFR-2,但其激活胞内信号途径的能力较弱，从而在血 管生成调节中发挥一定的负调节作用。而VEGFR-3则参与胚胎发生的中期并与淋巴管生成 有关。因此，开发新型小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂来阻断肿瘤血管新生已成为抗肿瘤 药物研究领域的热点。
[0007] 尽管如此，这些新型作用机制的抗肿瘤药物仍然存在着由于肿瘤信号转导代偿性 所导致的耐药、不良反应和毒性等问题。因此，开发选择性更高、活性更强且毒性更小的新 型小分子蛋白激酶抑制剂仍然非常重要。理想的TAIs应当具有高效、低毒、无耐药性且抗瘤 谱更广的特点，而迄今并未发现有关喹喔啉酮类似物作为VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂用于 制备抗肿瘤血管生成药物中的报道，这为该类化合物的深度开发提供了契机。
[0008] "插烯规则"即共辄效应的极性交替分布原理是药物设计学中常用的方法，利用该 方法设计新化合物有望得到活性相当或更好的化合物[张殷全.插烯规则及其应用.大学化 学.2002，17(2): 55-59]。课题组前期公开的喹喔啉酮酰胺类化合物已经证明具有很好地抗 肿瘤新生血管转移作用[李荀，施雷雷，周建峰等.喹喔啉酮酰胺类化合物、其制备方法与应 用.中国国家发明专利ZL201210382195.1]。在此基础上，新设计的化合物维持药效团结 构一喹喔啉酮骨架保持不变，在其3-位引入顺式的乙烯芳基，1-位引入芳酰胺基，由此可以 使所得的化合物分子在整体上维持与瓦拉他尼(Valatanib)类似的构象，因而很有可能得 到与瓦拉他尼活性相当或者更好的新化合物类型。

【发明内容】

[0009] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一类具有肿瘤新生血管抑制活性的喹喔 啉酮类似物、药学上可接受的盐、溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化 合物作为活性物质的药物组合物。通过在体外细胞水平（人脐静脉内皮细胞，HUVEC)、组织 水平(大鼠动脉环抑制管状结构生成作用）、体内利用斑马鱼模型做了抗血管生成活性筛选 以及通过MTT实验验证了化合物的细胞毒活性。实验结果证实，所有受试化合物均未发现细 胞毒作用，部分化合物抗血管生成作用疗效确切，且强于阳性对照药一帕唑帕尼。因此，本 发明所涉及的化合物丰富了现有技术中VEGFR-2抑制剂的种类，有望成为治疗指数较高、低 毒高效可用于临床的靶向TAIs类抗肿瘤药物。
[0010] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
[0011] 具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮类似物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前 药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组合物，其结构通式如 式(I)、式(II)所示：
[0013] 其中，
[0014] 心各自独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、杂 烷基、C3-12环烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、含取代基 的C3-12环烷基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基；
[0015] 所述的取代基任选自一个或多个如下基团：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基 氧基、杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨 基、C1-8烷基芳基氣基、杂烷基氣基、疏基、C1-8烷基疏基、芳基疏基、杂芳基疏基、杂烷基疏 基、C1-8烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜 基、氰基、C1 -8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1 -8烷氧基或C1 -8卤代烷基。
[0016] 所述的R2为药学上可以接受的无机酸或有机酸；
[0017] 优选地，R2选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、重硫酸、磷酸、二磷酸、醋酸、丙酸、羟基 乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-羟基-1，2,3-丙三酸、乳酸、酒石 酸、鞣酸、枸橼酸、三氟乙酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、 苯乙酸、阿魏酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、甲磺酸、三氟 甲磺酸、乙磺酸、环己基亚磺酸、苯磺酸、扁桃酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、咖啡酸、没食 子酸或巴莫酸。
[0018] Ar是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯 基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、羟基、氰 基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基。
[0019] 上述芳基基团包含3-12个碳原子并且在每种情况中都可以与苯稠合。例如，可以 提到:环丙烯基、环戊^烯基、苯基、脱品基、环辛^烯基、印基、奈基、奥基、联苯基、勿基、恩 基等。
[0020] 上述杂芳基基团包含3-16个环原子并且可以在环中含有一个或多个相同或不同 的代替碳原子的杂原子，例如，氧、氮或硫，并且可以是单环、双环或者三环，此外在每种情 况下可以与苯稠合。
[0021 ] 例如，可以提到：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、 咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例 如喹啉基、异喹啉基等;或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基等，及其苯并衍生物;或喹啉基、异喹 啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪 基、吩噻嗪基、咕吨基、oxepinyl等。
[0022]进一步优选地，其结构通式为式（I)所示的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮类似 物，选自以下化合物：
[0024]其结构通式为式（II)所示的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮类似物，优选自以 下化合物：
[0026]更优选地，所述的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮类似物，其药学上可接受的 盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有这种化合物作为活性物质的药物组 合物，选自以下化合物：
[0027] 一水合(Z)-N-(4-氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺；
[0028] (Z)-2-(6,7-二甲氧基-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基)-N-苯 乙酰胺；
[0029] (Z)-N-(3，4_ 二氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基） 乙酰胺；
[0030] (Z)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺；
[0031] 一水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺；
[0032] 一水合(Z)-N-苯基-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰 胺；
[0033] 一水合(Z)-N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺；
[0034] (Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基） 乙酰胺；
[0035] (Z)-N-(3，4_ 二氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基） 乙酰胺；
[0036] 一水合(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺；
[0037] 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_基）-N-(间甲苯 基）乙酰胺；
[0038] 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_基）-N-(对甲苯 基）乙酰胺；
[0039] 一水合(Z)-N-(4-甲氧苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺；
[0040] (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-苯乙酰 胺；
[0041] -水合(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹 喔啉-1-( 2H)-基）乙酰胺；
[0042] 一水合(Z)-N-(4-氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰 胺；
[0043] 一水合(Z)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧)-N-(对甲苯基）乙酰 胺；
[0044] 一水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰 胺；
[0045] -水合(Z)-2_( (6，7_二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧)-N-苯 乙酰胺；
[0046] -水合⑵-N-(3,4-二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0047] -水合⑵-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0048] 一水合(Z)-N-(3,4-二氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0049] -水合(Z)-2-((6,7-二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）-N-(对甲苯基）乙酰胺
[0050] (Z)-N-(4-溴苯基）-2-(6，7_二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-( 2H)_基）乙酰胺；
[0051 ] (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基)-N-(4-氟 苯基）乙酰胺；
[0052] (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-(对甲 苯基）乙酰胺；
[0053] (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-(4-甲 氧苯基）乙酰胺；
[0054] 一水合(Z)-N-(4-氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰 胺；
[0055] 一水合(Z)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧)-N-(对甲苯基）乙酰 胺；
[0056] 一水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰 胺；
[0057] 一水合(Z)-2-( (6，7_二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧)-N-苯 乙酰胺；
[0058] 一水合(Z)-N-(3，4_二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0059] 一水合⑵-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺；
[0060] -水合⑵-N-(3,4-二氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧） 乙酰胺;或
[0061 ] 一水合(Z)-2-((6,7-二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）-N- (对甲苯基）乙酰胺。
[0062]通式为式（I)所示的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮类似物的制备方法，包括以 下步骤：
[0063]以取代苯胺（1摩尔）为原料，与丙酮酸乙酯（1~2摩尔)缩合成喹喔啉酮母环，加入 溴乙酸甲酯（1~1.5摩尔)生成4-喹喔啉酮乙酸甲酯，在氢氧化钾(3~5摩尔）的作用下水解 得到相应的羧酸。该羧酸再与各种h取代的苯胺（1~1.5摩尔）发生缩合反应成酰胺，而后 与各种芳环(或芳杂环)的甲醛（1~1.5摩尔)缩合，最后这些有机化合物均可以再与各种有 机或无机酸(1~2摩尔）的饱和乙酸乙酯溶液成盐得到目标化合物(I)。其合成路线如下：
[0065] 上述路线所用的试剂：（a)无水乙醇，室温搅拌；（b)溴乙酸甲酯，无水碳酸钾，丙 酮；（c)氢氧化钾，无水乙醇，蒸馏水；（d)取代的苯胺，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，无水四氢 呋喃、冰盐浴；（e)各种取代的芳环(或芳杂环）甲醛，浓硫酸，醋酸，50°C;(f)各类无机或有 机酸(R 2)的乙酸乙酯饱和溶液。
[0066] 其中，生成喹喔啉酮酰胺的反应是关键步骤，按照文献中已知的方法进行。也可以 从相应的酯开始。根据参考文献所述(1.0作.〇16111.1995,8414)，在0°(：至溶剂沸点的温度 下，将酯与三甲基铝和相应的胺在溶剂中（如甲苯)反应。除了三甲基铝，也可以使用六甲基 二石圭氮烷基钠 （sodium hexamethyldisilazide) 〇
[0067] 但是，对于酰胺的形成，首选所有由肽化学已知的方法。例如，在0°C至溶剂沸点的 温度，优选80°C以下，相应的酸可以通过例如用羟基苯并三唑和碳二亚胺和二异丙基碳二 亚胺得到的活性酸衍生物，与胺在非质子极性溶剂(如N，N_二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢 呋喃）中反应。不过羧酸和胺之间的反应也可以通过活化试剂如HATU[N-二甲氨基-1H-1，2， 3-三唑并-[4，5_b]P比啶-1-亚甲基-N-甲基甲酰铵(methylmethanaminium)六氟磷酸-N-氧 化物]进行，其中非质子性溶剂是适宜溶剂。添加 N-甲基吗啉是必需的，反应在0~100°C下 进行，其中该步骤优选在室温下进行。对于酰胺的形成，该步骤也可以使用酰基卤、混合酸 苷、imidazolide或叠氮化物。在所有的情况中对其它氨基集团的预先保护，例如作为酰胺， 都不是必需的，不过其可以有利地影响反应。
[0068]通式为式（II)所示的具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮类似物的制备方法，包括 以下步骤：
[0069]以取代苯胺（1摩尔）为原料，相继经过与丙酮酸乙酯（1~2摩尔)缩合成喹喔啉酮 母环，溴乙酸甲酯（1~1.5摩尔）的亲电取代反应、碱水解(氢氧化钾，3~5摩尔)得到相应的 羧酸，该羧酸再与取代苯胺（1~1.5摩尔)缩合成酰胺，得到的酰胺与各种取代的芳环(或芳 杂环）甲醛（1~1.5摩尔）发生缩合反应，最后这些有机化合物均可以与各种有机或无机酸 的乙酸乙酯饱和溶液(1~2摩尔)成盐得到目标化合物(II)。其合成路线如下：
[0071]上述路线所用的试剂和条件：（a)无水乙醇，室温搅拌；（b)溴乙酸甲酯，无水碳酸 钾，丙酮；（C)氢氧化钾，无水乙醇，蒸馏水；（d)取代的苯胺，氯甲酸异丁酯，N-甲基吗啉，无 水四氢呋喃、冰盐浴；（e)各种取代的芳环(或芳杂环）甲醛，浓硫酸，醋酸，50°C;(f)各类无 机或有机酸(R2)的乙酸乙酯饱和溶液。
[0072] 需要说明的是，式(I)与式(II)所示的喹喔啉酮类似物制备方法完全相同。只是在 与溴乙酸甲酯发生缩合反应时，由于喹喔啉酮1-NH和2-C0很容易发生烯醇式互变，因此式 (I) 所示的化合物为1-N取代的产物，而式(II)所示的化合物为2-0取代的产物。这两种产物 由于极性不同，在纯化时，采用柱色谱、重结晶等分离方法可以很容易地分开。
[0073] 本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式（I)或 (II) 的喹喔啉酮类似物、药学上可接受的载体、生理上可接受的载体的药物组合物，任选包 含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0074] 此外，本发明还包括一种适于胃肠内外给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通 式（I)或（II)的喹喔啉酮类似物、药学上可接受的载体、生理上可接受的载体的药物组合 物，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0075] 本发明具有肿瘤新生血管抑制作用的喹喔啉酮类似物在制备用于预防或治疗与 VEGFR-2活性异常表达相关的哺乳动物尤其是人类疾病的药物的应用。根据现有文献，所述 的与VEGFR-2活性异常表达相关的疾病是过度增殖性、炎性和/或血管生成性疾病，尤其以 异常血管生成或者通透性过高为特征的疾病，主要包括:关节炎如风湿性关节炎;类风湿性 关节炎、骨关节炎、脓血性关节炎;眼病如视网膜疾病、糖尿病性视网膜病变、新生血管性青 光眼;缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、老年黄斑病变;动脉硬化、月经过多、子宫 内膜异位症、单纯疱疹病毒的感染、动脉粥样硬化斑块破裂导致的冠状动脉血栓形成、各类 实体肿瘤的生长、肿瘤转移、血管瘤、主动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药;肾病如肾小 球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病;纤维化病 如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化;银肩病，包括大疱性类天疱疮;多行红斑 或疱疹样皮炎的与表皮下疱疹形成相关的疱疹类疾病;牙周病；角膜溃疡;蛋白尿;节育、营 养不良性大疱性表皮松懈、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金属蛋白酶活性介 导的骨质疏松;颂骨关节病或神经系统的脱髓鞘并等。
[0076] 上述病症与选自下组的另一种病症组合：
[0077] 风湿热、骨吸收、绝经后骨质疏松、脓血症、格兰氏阴性脓血症、脓血性休克、内毒 性休克、中毒休克症、全身性炎症反应症、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性肠炎）、雅里希-赫 克斯海默反应、哮喘、成人呼吸窘迫症、急性肺部纤维化病、肺部肉瘤病、过敏性呼吸道疾 病、硅肺病、煤矿工人肺尘病、肺泡损伤;肺功能衰竭、急性炎症中的肝脏疾病，重症酒精性 肝炎、疟疾(如恶性疟原虫疟疾和脑型疟疾）、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、充血性心脏 衰竭、心脏病后损伤、动脉硬化病、阿尔茨海默病、急性脑炎、脑损伤、多发性硬化病(如多发 性硬化中脱髓鞘和寡树突细胞丢失）、晚期肿瘤、恶性淋巴瘤、胰腺炎、感染、炎症和癌症中 的伤口愈合弱化、骨髓增生异常综合症、系统性红斑狼疮、胆汁性肝硬化、肠坏死、辐射损 伤/给予单克隆抗体后的毒性反应、宿主-移植物反应(如缺血-再灌注损伤以及肾脏、肝脏、 心脏和皮肤同种异体移植物排斥）、肺同种异体移植物排斥（闭塞性支气管炎)和全髋置换 引起的并发症、肺结核、胃溃疡过程中的幽门螺杆菌、由枯氏锥虫引起的夏格氏病、大肠杆 菌感染引起的志贺样毒素作用、由葡萄球菌感染引起的肠毒素 A作用、脑膜炎感染、以及莱 姆病螺旋体、钩端螺旋体、细胞巨化病毒、流感病毒、泰勒脑脊髓炎病毒和人免疫缺陷病毒 (HIV)引起的感染。
[0078]发明详述 [0079]所用的定义和术语
[0080] 本发明中所用的术语和定义含义如下：
[0081] 杂烷基指饱和或不饱和的，支链或直链的，被取代的或未取代的至少含有一个杂 原子的烷基，其中任意一个杂原子不相邻。杂烷基中含有2~15个碳原子，优选含有2~10个 原子。杂原子是指氮，硫，磷或氧。
[0082] 卤素包括氟、氯、溴、碘。
[0083]环烷基是饱和的或者不饱和，取代的或未取代的环状基团，其含有碳原子和/或一 个或多个杂原子，该环可以是单环或者稠环，桥环或者螺环的环系。单环通常有3~9个原 子，优选4~7个原子，多环通常含有7~17个原子，优选7~13个原子，杂原子是指氮，硫，磷 或氧。
[0084]芳基是指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环最多含有7个 碳原子，优选的芳环含有6~10个原子，例如，苯基、萘基、蒽基、联苯基或茚基。另外也包含 3-12个碳原子并且在每种情况中都可以与苯稠合。例如，可以提到:环丙烯基、环戊二烯基、 苯基、脱品基、环辛^烯基、印基、奈基、奥基、联苯基、勿基、恩基、咕吨基等。
[0085] 杂芳基是芳族杂环，可以是单环或多环基团，包含3-16个环原子并且可以在环中 含有一个或多个相同或不同的代替碳原子的杂原子，例如，氧、氮或硫，并且可以是单环、双 环或者三环，此外在每种情况下可以与苯稠合。例如，可以提到:噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁 唑基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑 基、噻二唑基等，及其苯并衍生物，例如喹啉基、异喹啉基等;或吖辛因基、中氮茚基、嘌呤基 等，及其苯并衍生物;或喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噁唑啉基、 萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、咕吨基、oxep inyl等。优选的杂芳基包 括:噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、吡嗪、噻唑基、喹啉基、异喹啉、嘧啶基、四氮唑基、苯并 呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、哌嗪基或四氢哌嗪基。
[0086] 环烷氧基是指取代或未取代的，饱和或不饱和的环状烷氧基，其含有碳原子和/或 一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的体系。单环通常有3~9个原子， 优选4~7个原子，多环通常含有7~17个原子，优选7~13个原子。
[0087] 芳氧基是指芳族碳环氧基，优选的芳环含有6~10个碳原子。
[0088] 芳胺基是指芳族碳环胺基，优选的芳环含有6~10个碳原子。
[0089] 杂芳氧基是指芳族杂环氧基，可以是单环或双环基团。
[0090] 杂芳胺基是指芳族杂环胺基，可以是单环或双环基团。
[0091 ]芳酰基是指芳香族碳环末端连有羰基的基团。优选的芳环有6~10个碳原子。
[0092] 杂芳酰基是指芳香族杂环末端连有羰基的基团，可以是单环或双环基团。优选的 杂芳基包括，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、哌基嗪、N-甲基哌嗪基、吡嗪基、噻唑 基、嘧啶基、喹啉基、四氮唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吲哚基等。
[0093] 如上所述的取代基自身还可以被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在 C.Hansch和A.Leo,Substituent constanes for correlation analysis in chemistry and bi〇l〇gy(1979)中列出的那些取代基。优选的取代基包括，例如烷基、烯基、炔基、烷氧 基、羟基、氧基、幾基、硝基、氣基、氣基烷基(如氣甲基等）、氛基、卤素、駿基、幾基烷氧基(如 羰基乙氧基等）、硫基、芳基、杂芳基、杂环烷基（如哌啶、吗啉、吡咯等）、亚胺基、羟烷基、芳 基氧基、芳基烷基、及其结合。
[0094]本发明的喹喔啉酮类似物可以为游离形式或溶剂合物或按照常规方法制备成药 用盐的形式。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的有机或无机酸盐:无机酸包括(但不限 于)盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸等，有机酸包括(但不限于）乙酸、甲磺 酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、醋酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、马 来酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。此外，本领域技 术人员可以根据溶解度、稳定性、容易制剂等取某种盐而舍去另一种盐。这些盐的测定和最 优化在本领域技术人员的经验范围内。
[0095]本发明的喹喔啉酮类似物可形成水合物或溶剂合物。参见J.Honig等，The Van No strand Chemist ' s Dictionary，p · 650( 1953)。本领域技术人员已知将化合物与水一起 冻干所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂（如乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二 甲基亚砜等)浓缩时形成溶剂合物的方法。这些溶剂应该不干扰本发明的化合物的生物活 性。
[0096]式(I)或（II)所述的喹喔啉酮类似物还可以其他被保护的形式或衍生物的形式存 在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应包含于本发明的范围内。
[0097]本发明另一目的是提供具有VEGFR-2抑制活性的喹喔啉酮类似物在制备预防或治 疗与VEGFR-2活性异常表达相关的哺乳动物尤其是人类疾病的药物，特别是在制备预防或 治疗各类炎性和/或血管生成性疾病，尤其以异常血管生成或者通透性过高为特征的疾病， 如关节炎;眼病;缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视网膜病、老年黄斑病变;动脉硬化、月经 过多、子宫内膜异位症、单纯疱疹病毒的感染、动脉粥样硬化斑块破裂导致的冠状动脉血栓 形成、各类实体肿瘤的生长、肿瘤转移、血管瘤、主动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药;肾 病;纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病和动脉硬化;银肩病;牙周病；角膜溃疡； 蛋白尿;节育、营养不良性大疱性表皮松懈、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金 属蛋白酶活性介导的骨质疏松;颂骨关节病或神经系统的脱髓鞘等药物中的应用。
[0098]本发明所述化合物在体外和体内实验中均证实了具有明确的VEGFR-2抑制活性， 大部分化合物的抗肿瘤活性优于阳性对照帕唑帕尼，为有效的VEGFR-2抑制剂，因此，本发 明所述的式（I)和式（II)结构的化合物、药用盐或这些化合物为主要活性成分的药学上可 接受的药物组合物可以用于制备抗肿瘤药物以及可以作为药物组合物进行临床肿瘤的治 疗。
[0099] 现有的研究表明，本发明所述的3-(顺式）乙烯芳基喹喔啉酮类似物VEGFR-2抑制 剂可以与各类细胞毒类或其他作用机制的抗肿瘤药物进行组合使用。
[0100] 上述这些细胞毒药物选自下列(但不限于这些）：DNA拓扑异构酶I和II抑制剂、DNA 嵌入剂、烷化剂、抗代谢物、细胞周期阻滞剂、微管裂解剂、Eg5抑制剂等。
[0101]上述其他作用机制的抗肿瘤药物选自下列（但不限于这些）：生长因子受体信号发 生抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、PKB途径抑制剂、Raf/MEK/ERK途径抑制剂、蛋白酶体抑 制剂、PI 3K/mT0R途径抑制剂、作用于G-四链螺旋(或G-四链体)的药物、基于KRAS-roES蛋白 作用的药物、基于蛋白-蛋白相互作用(如MDM2-p53)、碳酸酐酶IX选择性抑制剂、c-Met选择 性抑制剂、烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂、蛋白法尼基转移酶抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酯酶 1B抑制剂、分泌型热休克蛋白90α抑制剂、M2-型丙酮酸激酶抑制剂等。
[0102] 所述的其他抗癌药物选自：天冬酰胺酶、左旋博莱门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞 苷、达卡巴嗪、放射菌素 D、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素(adriamycine)、阿霉素、卡钼、顺钼、 卡氮芥、苯丁酸氮芥、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、甲 酰四氢叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素 C、米托蒽醌、泼尼松 龙、波尼松、甲苄肼、雷洛昔芬、链脲霉素、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新 碱、长春地辛、氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌 酚、2'，2'_双氟去氧胞苷、多烯紫杉醇、紫杉醇、雌三醇、赤烯紫杉醇、5-氟脱氧尿苷、5-氟脱 氧尿苷单磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、去甲氧柔红霉素、干扰素、 醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、喷司他汀、N-二氧乙酰-L-天冬氨酸盐 (PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊甙、丙酸睾酮、噻替派、三甲基蜜胺、尿嘧啶、长春瑞滨、 奥沙利铂、吉西他滨、卡培他滨、埃博霉素及其天然和合成的衍生物、托西莫单抗、 trabedectin、替莫唑胺、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗、波替珠单抗、易瑞沙(Iressa, ZD-1839)、特罗凯（Tarceva，0SI-774)、CI-1033、GW-2016、CP-724,714、HKI-272、EKB-569、 格列卫（616 6^〇，31'1-571)、？1'1(-787、苏尼替尼苹果酸盐（31]-11248)、凡德他尼 (vandetanib，ZD_6474)、阿西替尼（axitinib，AG-13736)、（Tivozanib，KRN_951)、CP_547， 632、CP-673,451、CHIR-258、MLN-518、AZD-2171、PD-325901、ARRY-142886、氧肟酸环庚基苯 胺（SAHA)、LAQ-824、LBH-589、MS-275、FR-901228、CCI-779、波特珠单抗等。
[0103] 上述组合可以用于治疗各种类型的肿瘤，例如（但不限于这些），用于治疗包括食 道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、 肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白 血病、淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤等。
[0104] 本发明所述的式(I)和式(II)结构的化合物具有明确的VEGFR-2抑制活性，现有技 术暗示本发明的化合物还以用于下述与VEGFR-2活性异常表达相关的哺乳动物尤其是人类 疾病，如各类炎性和/或血管生成性疾病，关节炎；眼病;缺血性视网膜静脉闭塞、早产儿视 网膜病、老年黄斑病变;动脉硬化、月经过多、子宫内膜异位症、单纯疱疹病毒的感染、动脉 粥样硬化斑块破裂导致的冠状动脉血栓形成、各类实体肿瘤的生长、肿瘤转移、血管瘤、主 动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药;肾病;纤维化病如肝硬化、肾小球膜细胞增生性疾病 和动脉硬化;银肩病;牙周病；角膜溃疡;蛋白尿;节育、营养不良性大疱性表皮松懈、创伤性 关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金属蛋白酶活性介导的骨质疏松;颂骨关节病或神经 系统的脱髓鞘等，因此本发明的化合物可用于制备相应的治疗药物。
[0105] -种药物组合物，除含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂外，还至少包 含一种含有治疗量的具有式(I)和式(Π )结构的3_(顺式)乙烯芳基喹喔啉酮类似物。
[0106] 该种组合物可制成口服制剂和胃肠内外给药制剂，可以为片剂、丸剂、胶囊或注射 剂。
[0107] 本发明包含含有治疗剂量的本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受的 有机或无机惰性载体材料和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如生理盐水、缓冲盐水、葡 萄糖、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、水、甘油、乙醇、聚乙二醇或它 们的组合物，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化 剂，或pH缓冲剂。该组合物可以以固体的形式例如片剂、包衣片剂、丸剂，栓剂、胶囊剂、粉末 剂，或者是以液体的形式例如，溶液剂、悬浮液，乳剂，持续释放制剂，缓释剂。该组合物可以 用传统的黏合剂或载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药品级的 甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等。视需要制剂而定，配制可以设 计混合，制粒和压缩成溶解部分。此外，它们任选地包含助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或 乳化剂，用于改变渗透压的盐或缓冲剂。在另一用途中，该组合物可以配制成纳米颗粒或者 用叶酸、叶酸衍生物(如甲氨蝶呤）、多胺、长链脂肪酸、透明质酸、血清白蛋白、胆固醇、多聚 体微泡、囊泡等通过共价键连接的靶向载药体系。
[0108] 使用的药物载体可以为固体或者液体。
[0109] 典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂 酸镁，硬脂酸等等。固体载体也可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂， 悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质;它还可以是包封材料。在粉 末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中，活性成分与具 有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选 包含至多99%活性成分。合适的固体载体包括，例如，磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，孔糖，糊 精，淀粉，凝胶纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡和离子 交换树脂。
[0110] 典型的液体载体包括糖浆，水，植物油如花生油，橄榄油等等。液体载体用于制备 溶液，悬浮液，乳剂，糖浆。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体，如水，有 机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或者脂肪。液体载体可以包含其它合适的药 物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调 节剂或渗透压调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包 含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液），醇(包括一元醇和 多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油）。用于肠胃外给 药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于胃肠内外给 药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可以接受 的推进剂。无菌溶液或悬浮液液体药物组合物可以用来，例如静脉内，肌肉，腹膜内或皮下 注射。注射时可单次推入或逐渐注入静脉内灌注。该化合物还可以液体或固体组合物的形 式口服给药。
[0111] 载体或赋形剂可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂 酸甘油酸，还可以包括蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸甲酯等等。
[0112] 对于胃肠内外给药，特别是注射溶液或悬浮液，特别是于多羟基乙氧基化蓖麻油 中的活性化合物的含水溶液是适宜的。当制剂用于口服时，具有滑石和/或烃载体或粘合剂 例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或者胶囊剂是特别适宜的。公认 PH0SALPG_50(phosphol ipid与 1，2-丙二醇浓缩，A · Nattermann&Cie · GmbH)中的0 · 01 % 吐温 80用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。该 给药也可以以液体的形式进行，例如汁液，其中任选地添加甜味剂或者如果需要的话，添加 一种或者多种调味剂。
[0113]给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可 为片剂，被放入硬胶囊内的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程 度上变化，但是优选从约25mg到约lg。如果使用液体载体，制剂可为糖浆，乳剂，软胶胶囊， 在安瓿或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
[0114]作为载体系统，也可以使用表面活性助剂如胆汁酸盐或者动物或植物磷脂，以及 它们的混合物和脂质体或其成分。
[0115]为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或 无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性 溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或他们的结合。这样的合适的共 溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从〇~60 %总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300， 聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油强脂肪酸酯等等。
[0116]各种释放系统是已知的并且可用于化合物或其各种制剂的给药，这些制剂包括片 剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊等等。引入的方法包括但是不局限 于皮肤的，皮内，肌肉，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和 (通常优选的）口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过 注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜等等)吸收或通过 负载药物的支架以及可以与其生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻、支气管 或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。 [0117]活性成分的剂量可以根据给药方法、患者的年龄和体重、需要治疗的疾病的类型 和严重程度以及类似的因素而改变。日剂量为0.5~lOOOmg，优选50~200mg，其中该剂量可 以以单次剂量一次性给予或分两次或多次日剂量给予。
[0118] 上述制剂和调配形式也是本发明的主题。
[0119] 本发明的有益效果：
[0120] (1)本发明的喹喔啉酮类似物利用MTT方法证明均无细胞毒作用;在细胞水平上抗 新生血管生成(HUVEC)、大鼠动脉环组织水平上抗新生血管生成及利用斑马鱼模型在动物 水平上，均证明优于或接近阳性对照一帕唑帕尼，很可能成为治疗指数较高的可用于临床 的抗肿瘤药物，丰富了现有技术中VEGFR-2抑制剂的种类。
[0121] (2)本发明所述的各种喹喔啉酮类似物的制备方法属于常规方法，简单易于操作， 反应条件温和。
【附图说明】
[0122] 图1为在ΙΟμΜ、ΙμΜ和0. ΙμΜ浓度下，本发明的部分化合物体外对HUVEC形成毛细血 管管腔结构抑制的结果图，VEGFR-2抑制剂帕唑帕尼做阳性对照，任何药物不加时为阴性对 照。
[0123] 图2为在0. ΙμΜ浓度下，本发明的部分化合物体外对大鼠动脉环体外微血管生成抑 制情况，VEGFR-2抑制剂帕唑帕尼做阳性对照，任何药物不加时为阴性对照。
[0124] 图3为在10μΜ、50μΜ和100μΜ浓度下，本发明的部分化合物对斑马鱼血管形成的抑 制情况。
[0125]
【具体实施方式】
[0126] 结合具体实施例对本发明作进一步的说明，需要说明的是，下述说明仅是为了解 释本发明，并不对其内容进行限定。实施例中采用的条件可以根据现有的设备条件做进一 步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0127] 实施例1: 一水合(Z)-N_(4-氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-卜(2H)-基）乙酰胺(化合物1-1)的制备
[0128] (1)中间体3-甲基-喹喔啉-2( 1H)-酮的制备
[0129] 称取21.6g的邻苯二胺于500mL前形瓶中，而后加入200mL无水乙醇得混悬液，搅拌 下滴加23.54g的丙酮酸乙酯，约十分钟后产出大量固体，反应6h后，TLC监测原料反应完全， 反应液过滤，所得滤饼用无水乙醇洗涤2~3次，真空干燥即得白色棉状物。
[0130] (2)中间体2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-2(1H)_基)-乙酸甲酯的制备
[0131] 将16.0g步骤（1)得到的3-甲基-喹喔啉-2 (1H)-酮、16.56g的碳酸钾、1.66g的碘化 钾混悬于1 OOmL丙酮中，搅拌下滴加18.36g的溴乙酸甲酯，62°C下回流，反应8h后停止反应， 反应液通过旋转蒸发仪将溶剂丙酮蒸干，得到的残渣加入水和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯相， 有机相无水硫酸镁干燥过夜，有机相加入100~200目硅胶拌样，硅胶柱分离(洗脱液:石油 醚:乙酸乙酯= 8:1)，蒸干后得白色固体。
[0132] (3)中间体2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-2(1H)_基-乙酸的制备
[0133] 将步骤(2)得到的2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-2(1H)_基)-乙酸甲酯4.64g和2.24g氢 氧化钾混悬于75%的乙醇溶剂中，室温下搅拌3h。反应液减压蒸馏去除乙醇，最后的水相用 乙酸乙酯洗涤两次后，用稀盐酸调节pH至析出大量白色固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤 后，真空干燥后得目标物纯品，为白色固体。
[0134] (4)中间体N-(4-氯苯基)-2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰胺的制备
[0135] 称取步骤(3)得到的2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-2(1H)_基-乙酸0.44g溶于无水四氢 呋喃中，反应瓶至于冰盐浴下降温，而后依次滴加氯甲酸异丁酯〇.30ml，N-甲基吗啉 0.26ml，反应半小时后撤去冰盐浴，加入3，4-二甲氧基苯胺0.37g，反应4h后，TLC监测至原 料转化完全，停止反应。反应液减压蒸馏，得到粗品残渣用乙酸乙酯溶解，有机相水洗两次， 分出乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，用100~200目的硅胶拌样后，经硅胶柱分离(洗脱 液石油醚:乙酸乙酯= 4:1，v:v)，得目标物纯品，为白色粉末。
[0136] (5)目标物一水合⑵-N-(4-氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-卜(2H)-基）乙酰胺(化合物II-1)的制备
[0137] 称取步骤(4)得到的N-(4_氯苯基)-2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰胺 化合物〇.2g溶于15mL冰醋酸中，搅拌下逐滴滴加吡啶-4-甲醛0.08g，最后滴加催化量的浓 硫酸数滴。50 °C下反应两小时，TLC监测至原料转化完全，停止反应。反应液分别加入15mL蒸 馏水和30mL乙酸乙酯，分出水相，加入固体碳酸钾调节pH，直至pH为中性，用乙酸乙酯萃取， 合并所有的有机相，无水硫酸镁干燥过夜，用100~200目的硅胶拌样后过Flash柱，经硅胶 柱分离(洗脱液石油醚：乙酸乙酯=3:1，v: v)，得目标物纯品，为白色粉末。1H-NMR(400MHz， DMS0-d6)S:10.64(s，lH)，8.52(d，2H，J = 5.1Hz)，7.78~7.81(m，lH)，7.54~7.63(m，4H)， 7.37~7.42(m，5H)，5.64(d，lH，J = 5.1Hz)，5.30(d，lH，J = 5.1Hz)，5.15(s，2H)ppm;ESI-MS :435.41[M+H]。
[0138] 实施例2:(Z)-2-(6,7-二甲氧基-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-苯乙酰胺(化合物I -2)的制备
[0139] 制备方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.47(8,110,8.73((1,2^ = 6.31^), 7.96~8.01(m，4H)，7.60(d，2H，J = 7.8Hz)，7.30~7.36(m，3H)，7.09(d，2H，J = 3.6Hz)， 5.25(s，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)ppm;ESI-MS:443.64[M+H]。
[0140] 实施例3: (Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺(化合物I -3)的制备
[0141] 制备方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.61 (s, 1H)，8.50((1,2H，J = 5.92Hz)，7.82(d，lH，J = 7.8Hz) ,7.51 ~7.61(m，4H)，7.36~7.41(m，5H)，5.61(d，lH，J = 5·08Ηζ)，5·26~5.31(m，lH)，5.14(s，2H)ppm;ESI-MS:451.43[M+H]。
[0142] 实施例4: (Z)-N-(3,4-二甲氧基苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔 啉-1 - (2H)-基）乙酰胺(化合物I -4)的制备
[0143] 制备方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.89(s, 1H)，8.63((1,2H，J = 5.92Hz)，8.03~8.07(m，lH)，7.85~7.92(m，2H)，7.71~7.73(m，2H)，7.56~7.65(m，2H), 7.41~7.45(m，lH)，7.37(d，lH，J = 2.2Hz)，7.06~7.09(m，lH)，6.89(d，lH，J = 8.76Hz)， 5.22(s，2H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)ppm;ESI-MS:443.62[M+H]。
[0144] 实施例5:-水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉_ 1 - (2H)-基）乙酰胺(化合物I -5)的制备
[0145] 制备方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.54(8,110,8.52((1,2^ = 5.71^), 7.81~7.84(m，lH)，7.53~7.63(m，4H)，7.36~7.42(m，3H)，7.14~7.19(m，2H)，5.65(d， lH，J = 4.8Hz)，5.31(d，lH，J = 4.8Hz)，5.14(s，2H)ppm;ESI-MS:419.44[M+H]。
[0146] 实施例6:-水合(Z)-N-苯基-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_ 基）乙酰胺(化合物I -6)的制备
[0147] 制备方法同1-1，咕-匪1?(40冊!^，0150-(16)3:10.48(8，1!1)，8.51~8.53(111，2!1)， 7.82~7.84(m，lH)，7.57~7.60(m，3H)，7.52(d，lH，J = 7.84Hz)，7.40(d，2H，J = 0.88Hz)， 7.31 ~7.36(m，3H)，7.07(t，1H，Ji = J2 = 7.36Hz)，5.65((1,1H，J = 5.12Hz)，5.31((1,1H，J = 5.1Hz)，5.16(s，2H)，3.19-3.20(m，2H)ppm;ESI-MS:401.42[M+H]。
[0148] 实施例7:-水合(Z)-N-(2-甲基苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔 啉-1 - (2H)-基）乙酰胺(化合物I -7)的制备
[0149] 制备方法同= 7.81~7.83(m，lH)，7.59~7.63(m，2H)，7.36~7.51(m，4H)，7.07~7.23(m，3H)，5.63(d， lH，J = 5.1Hz)，5.31(d，lH，J = 5.1Hz)，5.20(s，2H) ,3.18~3.20(m，2H)，2.24(s，3H)ppm; ESI-MS:415.60[M+H]。
[0150] 实施例8: (Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺(化合物I -8)的制备
[0151] 制备方法同 I -1，h-NMR (400MHz，DMS〇-d6 )S:10.23(s，lH)，8.54(d，2H，J=1.9Hz)， 7.25((1,1H，J= 16.2Hz) ,7.13~7.39(m，4H) ,7.48~8.01 (m，4H)，5.55((1, lH，J = 5.08Hz)， 5.26~5.31(d，lH，J=3.8Hz)，5.14(s，2H)ppm;ESI-MS:435.11[M+H]。
[0152] 实施例9: (Z)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)-基）乙酰胺(化合物I -9)的制备
[0153] 制备方法同 I -1，h-NMR (400MHz，DMS〇-d6 )S:10.22(s，lH)，8.54(d，2H，J=1.9Hz)， 7.23(d，lH，J=16.8Hz)，7.19~7.37(m，4H)，7.47~8.10(m，4H)，5.48(d，lH，J = 3.9Hz)， 5.22~5.37(d，lH，J = 1.8Hz)，4.96(s，2H)ppm;ESI-MS:419.45[M+H]。
[0154] 实施例10:-水合(Z)-N-(4-溴苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰胺(化合物1-10)的制备
[0155] 制备方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.20(s, 1H)，8.54((1,2H，J = 17.9Hz),8.11(d,lH,J = 5.4Hz) ,7.72(d,2H,J = 6.0Hz) ,7.61(d,2H,J = 8.4Hz) ,7.45(d, 2H，J= 16.8Hz) ,7.09 ~7.26(m，3H) ,6.99((1,1H，J= 12.0Hz) ,5.54((1, lH，J = 3.9Hz) ,4.96 (s，2H)ppm;ESI-MS: 497·33[M+H+H2O]。
[0156] 实施例11: 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基)-N-(间甲苯基）乙酰胺(化合物1-11)的制备
[0157] 制备方法同 1-1，^-NMRUOOMHzJMSO-cU) δ: 10.24( s, 1H)，8.52((1,2H，J = 16.8Hz)，8.16((1, lH，J = 3.8Hz)，7.61(s，lH)，7.49((1,1H，J= 19.2Hz) ,7.31 ~7.46(m，2H)， 6.89~7.22(m，4H)，7.16(d，lH，J=16.8Hz)，7.11(d，lH，J = 5.4Hz)，5.52(d，lH，J = 3.9Hz)，4.09(s，2H)，2.32(s，3H)ppm;ESI-MS:415.62[M+H+H20]。
[0158] 实施例12:-水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基)-N-(对甲苯基）乙酰胺(化合物1-12)的制备
[0159] 制备方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.23(8,110,8.55((1,2^ = 3.81^), 8.12(d，lH，J = 5.2Hz)，7.62(d，2H，J = 5.8Hz)，7.43(d，2H，J= 19.2Hz)，7.22(d，2H，J = 1,9Hz) ,7.17(m,lH) ,7.08(d,2H, J = 5.4Hz) ,7.03(d, 1H, J = 3.9Hz) ,5.54(d, 1H, J = 5.4Hz)，4.11(s，2H)，2.35(s，3H)ppm;ESI-MS:415.48[M+H+H20]。
[0160] 实施例13:-水合(Z)-N-(4-甲氧苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔 啉-1 -(2H)-基）乙酰胺(化合物1-13)的制备
[0161] 制备方法同 I -1，^-NMR (400MHz，DMS〇-d6 )S:10.24(s，lH)，8.56(d，2H，J=1.9Hz)， 8.11(d,lH ,J = 5.4Hz),7.55(d,2H ,J=16.8Hz) ,7.47(d,2H ,J=1.8Hz) ,7.22(m, 1H), 7.08 (d,2H, J= 15.2Hz) ,6.99( d,2H,J = 3.8Hz) ,6.89 (d,lH,J= 12.0Hz) ,5.55 (d, 1H,J = 5.4Hz)，4.16(s，2H)，3.81(s，3H)ppm;ESI-MS:431.55[M+H+H20]。
[0162] 实施例 14:(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-苯乙酰胺(化合物1-14)的制备
[0163] 制备方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.22(8,110,8.57((1,2^ = 3.81^), 7.95(s，lH)，7.65(d，2H，J = 3.8Hz)，7.48(d，2H，J=1.8Hz)，7.42(d，2H，J=15.2Hz)，7.48 (m，lH)，7.33(s，lH)，6.91(d，lH，J=12.6Hz)，5.58(d，lH，J = 5.4Hz)，4.12(s，2H)ppm;ESI-MS:451.86[M+H]。
[0164] 实施例15:-水合(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基） 乙烯基)喹喔啉-1-(2H)_基）乙酰胺(化合物1-15)的制备
[0165] 制备方法同1-1 7.91(s，lH)，7.87(s，lH) ,7.33~7.49(m，5H)，6.90(d，lH，J= 12.1Hz)，5.75((1,1H，J = 5.2Hz)，4.16(s，2H)ppm;ESI-MS:521.79[M+H+H20]。
[0166] 实施例16: (Z)-N-(4-溴苯基)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔 啉-1 -(2H)-基）乙酰胺(化合物1-16)的制备
[0167] 制备方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.23(s, 1H)，8.53((1,2H，J = 19.2Hz) ,7.97( s, 1H) ,7.73 (d,2H,J = 5.4Hz) ,7.55 (d,2H,J = 4.8Hz) ,7.44(d,2H,J = 3.8Hz),7.38(s,lH) ,6.94(d, 1H ,J = 5.6Hz), 5.55(d, 1H ,J = 3.8Hz) ,4.08(s , 2H)ppm；ESI-MS:529.13[M+H]。
[0168] 实施例 17:(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2!1)-基)-N-(4-氟苯基)乙酰胺(化合物I-17)的制备
[0169] 制备方法同1-1,4-^^(4001^^,01^0-(16)3:10.25(8,110,8.55((1,2^ = 5.41^), 7 · 96(s，1H)，7.63((1,2H，J = 3.8Hz)，7.48(d，2H，J = 5.4Hz)，7· 22~7.36(m，3H)，6.98((1, lH，J = 5.6Hz)，5.55(d，lH，J = 3.8Hz)，4.08(s，2H)ppm;ESI-MS:469.47[M+H]。
[0170] 实施例 18:(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-(对甲苯基）乙酰胺(化合物1-18)的制备
[0171] 制备方法同 1-1，^-NMRUOOMHzJMSO-cU) δ: 10.24( s, 1H)，8.53((1,2H，J = 14.4Hz)，7.92(s，lH)，7.56(d，2H，J = 3.8Hz)，7.48(d，2H，J = 5.4Hz)，7.20~7.35(m，3H)， 6.99(d,lH,J = 3.8Hz) ,5.54(d,lH,J = 5.4Hz) ,4.04( s,2H) ,2.38( s,3H)ppm；ESI-MS: 465.82[M+H]。
[0172] 实施例 19:(Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-1-(2H)_ 基)-N-(4-甲氧苯基）乙酰胺(化合物1-19)的制备
[0173] 制备方法同 1-1，^-NMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 10.23(s, 1H)，8.55((1,2H，J = 12.8Hz)，7.92(s，lH)，7.53(d，2H，J = 3.8Hz)，7.48(d，2H，J = 5.4Hz)，7.36(s，lH)，6.99(d， 2H,J=15.2Hz),6.89(d,lH,J=13.8Hz) ,5.54(d,lH,J = 5.4Hz),4.04(s,2H),3.88(s,3H) ppm;ESI-MS:481.58[M+H]。
[0174] 实施例20:-水合(Z)-N_(4-氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰胺(化合物ll-ι)的制备
[0175] (1)中间体3-甲基-喹喔啉-2( 1H)-酮的制备
[0176] 称取21.6g的邻苯二胺于500mL前形瓶中，而后加入200mL无水乙醇得混悬液，搅拌 下滴加23.54g的丙酮酸乙酯，约十分钟后产出大量固体，反应6h后，TLC监测原料反应完全， 反应液过滤，所得滤饼用无水乙醇洗涤2-3次，真空干燥即得白色棉状物。
[0177] (2)中间体2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基）乙酸甲酯的制备
[0178] 将步骤（1)所得到的3-甲基-喹喔啉-2(1H)_酮16.0g、16.56g的碳酸钾、1.66g的碘 化钾混悬于100mL丙酮中，搅拌下滴加18.36g的溴乙酸甲酯，62°C下回流反应直至TLC监测 至原料转化完全后停止反应。反应液通过旋转蒸发仪将溶剂丙酮蒸干，所得的粗品残渣加 入水和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥过夜，滤掉硫酸镁，有机相液体加入 100~200目硅胶拌样，硅胶柱分离(洗脱液一石油醚：乙酸乙酯= 8:1)，将洗脱液蒸干后得 白色固体。
[0179] (3)中间体2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基)乙酸的制备
[0180] 将步骤(2)得到的2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基）乙酸甲酯2.32g、1.12g的氢氧化钾混 悬于9ml水和27ml的乙醇中，室温下搅拌3h。反应液减压蒸馏去除乙醇，水相用乙酸乙酯洗 涤后，用稀盐酸调节pH至析出大量白色固体，过滤，滤饼真空干燥得白色固体。
[0181] (4)中间体N-(4_氯苯基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基)乙酰胺的制备
[0182] 称取步骤(3)得到的2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基）乙酸0.44g溶于无水四氢呋喃中， 置于冰盐浴中冷却，分别滴加氯甲酸异丁酯0.30ml，N-甲基吗啉0.26ml，反应半小时后撤去 冰盐浴，加入4-氯苯胺0.37g，反应4h后，TLC监测至原料转化完全，停止反应。反应液减压蒸 馏，得到残渣用乙酸乙酯溶解，而后水洗，分出乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，100~200 目硅胶拌样后，经硅胶柱分离(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯=4:1 )，得白色粉末。
[0183] (5)-水合⑵-N-(4-氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧）乙 酰胺(化合物Π -1)的制备
[0184] 称取步骤(4)得到的N-(4_氯苯基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-氧基）乙酰胺0.15g溶于 15mL冰醋酸中，搅拌下逐滴滴加吡啶-4-甲醛0.06g，最后滴加催化量的浓硫酸，50 °C反应两 小时，TLC监测原料转化完全，停止反应，反应液分别加入15mL蒸馏水和30mL乙酸乙酯。萃取 分离出水相，加入固体碳酸钾调节PH，至pH为中性。用乙酸乙酯再萃取两次，合并所有的有 机相用无水硫酸镁干燥过夜，100~200目的硅胶拌样后，经硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯 =3:1)，得白色结晶性粉末。 1!1-匪1?(4001抱，015〇-(16%:10.36(8，1!〇,8.52(111，2!〇,8.50(111， lH),7.75(m,5H),7.44(m,4H),5.75(d,lH ,J = 5.4Hz),5.38(d,lH ,J = 5.4Hz),5.23(d,lH ,J = 14.7Hz)，5.16(d，lH，J = 14.7Hz)ppm;ESI-MS:435.4[M+H]。
[0185] 实施例21:-水合(Z)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧)-N-(对甲 苯基）乙酰胺(化合物II -2)的制备
[0186] 制备方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.11(8，1!〇,8.49~8.51(111，2!〇， 7.80~7.93(dd，lH，Ji = 7.8Hz，j2 = 0.9Hz)，7.75~7.78(m，lH)，7.69~7.71(m，lH)，7.60~ 7.62(m,lH) ,7.48(d,2H,J = 8.4Hz) ,7.43(d,2H,J = 6.0Hz) ,7.12(d,2H,J = 8.4Hz) ,5.75 (d，lH，J = 5.1Hz)，5.25~5.41(m，lH)，5.19(d，lH，J=15Hz)，5.11(d，lH，J=15Hz)，2.25 (s，3H)ppm;ESI-MS:415.6[M+H]。
[0187] 实施例22:-水合(Z)-N-(4-氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧）乙酰胺(化合物II-3)的制备
[0188] 制备方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.11(8，1!〇,8.51~8.53(111，2!〇， 7.82~7.95(dd，lH，Ji = 7.5Hz，j2 = 0.7Hz)，7.77~7.79(m，lH)，7.71~7.73(m，lH)，7.62~ 7.64(m,lH) ,7.46(d,2H,J = 8.4Hz) ,7.42(d,2H,J = 6.3Hz) ,7.13(d,2H,J = 8.7Hz) ,5.71 (d，lH，J = 5.3Hz)，5.23~5.41(m，lH)，5.18(d，lH，J=14Hz)，5.15(d，lH，J=13Hz)ppm; ESI-MS:419.6[M+H]。
[0189] 实施例23:-水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧)-N-苯乙酰胺(化合物II-4)的制备
[0190] 制备方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.14(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.65~7.69(dd，2H，Ji = 7.5Hz，j2 = 1.9Hz)，7.51(m，2H)，7.43~7.49(m，4H)，7.17(m，lH)， 6.23~6.41(m，lH)，5.56(d，lH，J = 5.4Hz)，4.83(s，2H)，3.82(s，6H)ppm;ESI-MS:461.55[M +H] 〇
[0191] 实施例24:-水合(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧）乙酰胺(化合物II-5)的制备
[0192] 制备方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.15(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.92(s，lH)，7.83((1,2H，J = 3.2Hz)，7.63~7.69(dd，2H，Ji = 8.4Hz，J2 = 0.9Hz)，7 ·61(ι?， 1H) ,7.55(d，lH，J= 15.2Hz) ,7.43~7.49(m，2H) ,6.25~6.47(m，lH)，5.62((1,1H，J = 3.8Hz)，4.83(s，2H)ppm;ESI-MS:469.48[M+H]。
[0193] 实施例25:-水合(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基）-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔 啉-2-基)氧)乙酰胺(化合物II -6)的制备
[0194] 制备方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.20(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.82~7.86(m，3H)，7.63~7.68(dd，2H，Ji = 8.4Hz，j2=1.8Hz)，7.47~7.49(m，3H)，7.35~ 7.38((1, lH，J = 5.4Hz) ,6.25~6.47(m，lH)，5.62(d，lH，J=15.2Hz)，4.83(s，2H)ppm;ESI-MS:453.84[M+H]。
[0195] 实施例26:-水合(Z)-N-(3,4-二氟苯基)-2-( (3-(2-(4-吡啶基）乙烯基)喹喔啉-2-基)氧）乙酰胺(化合物II-7)的制备
[0196] 制备方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.17(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.72~7.82(m，3H)，7.63~7.68(dd，2H，Ji = 8.4Hz，j2 = 1.8Hz)，7.55~7.58(d，lH，J = 5·4Ηζ)，7·47 ~7.49(d，2H，J = 3.8Hz)，7.36(d，lH，J = 3.6Hz)，6.25~6.47(m，lH)，5.62(d， 1H，J = 15.2 Hz)，4.83(s，2H)ppm;ESI-MS:437.72[M+H]。
[0197] 实施例27:-水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-吡啶基）乙烯基）喹喔啉-2-基)氧)-N-(对甲苯基)乙酰胺(化合物II-8)的制备
[0198] 制备方法同11-1，1!1-匪1?(40冊!^，015〇-(16)3:10.18(8，1!〇,8.51~8.55(111，2!〇， 7.55~7.58(d，2H，J = 5.4Hz)，7.47~7.49(m，4H)，7.20~7.26(d，2H，J=12.8Hz)，6.25~ 6.47(m，lH)，5.62(d，lH，J=15.2Hz)，4.78(s，2H)，3.84(s，6H)，2.38(s，3H)ppm;ESI-MS: 475.66[M+H]。
[0199] 实施例28:化合物细胞毒分析(MTT法）
[0200] 细胞株:MCF-7(人乳腺癌细胞），3A0(人卵巢癌细胞），PC-3(前列腺癌细胞），K562 (人白血病细胞），Hela(子宫颈癌细胞），HepG2(肝癌细胞）（以上均来源中国科学院典型培 养物保藏委员会细胞库）
[0201] 收集对数生长期细胞，调整细胞悬液密度，每孔加入lOOyL，铺入96孔板使其密度 为5000个每孔，96孔板边缘加入roS缓冲液填充。5 %⑶2，37 °C孵育24h，加入受试药物，药物 浓度分别为100μΜ/L，ΙΟμΜ/L，ΙμΜ/L，0. ΙμΜ/L，每孔100yL，设置5个复孔。药物加完后于5 % C02,37°C孵育48h。而后每孔加入20yLMTT(0.5%)，继续培养4h。终止培养后倒掉96孔板中 的培养基，每孔加入150此的DMS0，置摇床上低速振荡lOmin，使结晶物彻底溶解。在酶联免 疫检测仪0D值490nm处测量各孔的吸光值，通过吸光度值间接计算出受试化合物的半数抑 制浓度IC 5Q值。测试结果见表1:
[0202] 表1.测试化合物对五株肿瘤细胞的细胞毒作用结果
[0205] 注:表中数值为三次试验的平均值，"土 "后的数值表示标准偏差。
[0206] 表1的数据表明，测试化合物为抑制肿瘤细胞增殖作用而非细胞毒作用，可以对肿 瘤新生血管具有潜在的抑制作用。
[0207] 实施例29:抗新生血管生成体外药理活性筛选实验(细胞水平）
[0208] 取新生儿脐带，用D-Hanks液充分洗涤后，用2.5g/L的胰酶37°C水浴消化15min，离 心收集脐静脉内皮细胞，重悬于含20%FCS(胎牛血清）的M199培养基中，接种于塑料培养瓶 中，另向培养基中补加5ng/mL的VEGF 165(血管内皮生长因子165)及10ng/mL的bFGF(碱性成 纤维细胞生长因子，basic fibroblast growth factor)、0.3mg/mL的谷氨酰胺和青链霉素 抗生素。于37°C，5%C02及饱和湿度条件下培养12h后换液;4~6天后细胞融合，胰酶消化传 代，取2~3代细胞用于实验。将Matrigel(基质胶)铺入预冷的96孔板中，每孔50yL，37°C固 化lh;每孔加入含2 X 104的HUVEC的培养基50yL，阳性对照组分别加入ΙΟμΜ，1μΜ，0. ΙμΜ三个 浓度梯度的帕唑帕尼l〇〇yL，阴性孔以培养基作为对照，测试组加入和阳性对照药帕唑帕尼 相同浓度梯度的化合物l〇〇yL，每组设3个平行孔；37 °C和5 %⑶2条件下孵育6h后采用 Olympus焚光倒置显微镜观察实验结果。结果见图1。
[0209] 图1中的测试数据表明，式（I)和式（II)所述部分化合物在体外抗新生血管生成体 外药理活性筛选实验中显示出优于阳性对照帕唑帕尼的活性，部分测试化合物的活性与阳 性对照相当，具有良好的开发应用前景。
[0210] 实施例30:本发明部分化合物体外对大鼠动脉环体外微血管生成抑制实验(组织 水平）
[0211] 取雄性大鼠一只，脱颈猝死，解剖取其主动脉，将其剪成厚度为1mm的动脉环洗净 待用。将Matrigel(基质胶)铺入预冷的96孔板中，每孔60yL，而后每孔加入动脉环，37°C固 化lh，固化完成后再加入40yL的Matrigel进行二次固化，动脉环固定完毕每孔加入100yL浓 度为0. ΙμΜ的受试化合物(SLL-4, SLL-7，SLL-16)，阳性对照为帕唑帕尼，阴性孔加入100yL 的培养基，进行3次独立实验。每隔48h换药一次，培养1周后采用Olympus荧光倒置显微镜观 察结果。由大鼠动脉环实验结果（图2所示)可知:通过细胞水平筛选得到的化合物，其在组 织水平上表现出的活性结果与细胞水平基本一致。
[0212] 实施例31:本发明部分化合物体内对斑马鱼微血管生成抑制实验(体内水平）
[0213]药物处理及形态学观察:采集新孵化的斑马鱼胚胎放入12孔板中，每孔10枚。根据 不同实验设计，在受精后不同时间段加入药物，设置浓度梯度，每个浓度设置两组平行，同 时设空白对照。处理结束后，将胚胎放入28°C培养箱培养，于不同时间在倒置显微镜下观察 胚胎发育情况。
[0214] 检测药物对转基因斑马鱼胚胎血管生成影响:FLK1转基因斑马鱼胚胎经药物处理 后，经过培养，在不同时间点直接在荧光显微镜下观察血管发育情况，分析药物对血管生成 的影响。
[0215] 实验方法:采用12孔细胞培养板进行静水式培养。12孔板包含以药物配成的3个浓 度梯度（1(^1，5(^1，10(^1〇和一个空白对照，每孔10枚卵。实验选择受精后24小时左右的胚 胎用药物进行处理。期间观察胚胎发育情况。当胚胎发育到48小时时，用体式/荧光显微镜 照相，观察测试化合物对血管生成的影响。
[0216] 实验结果表明（图3) :4个化合物(1-4,1-9,1-17,II-7)体内外活性一致，且效果很 明显，表明这些化合物很可能成为活性先导物可做进一步的开发研究。
【主权项】
1. 具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似物，其药学上可接受的盐，溶 剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有运种化合物为活性物质的药物组合物，其 结构通式如式(I)、式(II)所示：其中， Ri选自氨、面素、径基、氯基、硝基、C1-8烷基、C1-8締基、C1-8烘基、杂烷基、C3-12环烧 基、面代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烧硫基、含取代基的氨基、含取代基的C3-12环烷基、 C1-8脂族酷氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基； 所述的取代基任选自一个或多个如下基团：面素、硝基、芳基、杂芳基、径基、芳基氧基、 杂芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、 C1-8烷基芳基氨基、杂烷基氨基、琉基、C1-8烷基琉基、芳基琉基、杂芳基琉基、杂烷基琉基、 C1-8烷基横酷基、芳基横酷基、杂芳基横酷基、C1-8烧亚讽基、芳基亚讽基、杂芳基亚讽基、 氯基、C1-8烷基幾基、芳基幾基、杂芳基幾基、C1-8烷氧基或C1-8面代烷基； 化为药学上可W接受的无机酸或有机酸； Ar是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6締基，杂芳基C2-6締基， 芳基C2-6烘基，杂芳基C2-6烘基，任选被一个或多个如下基团取代：面素、硝基、径基、氯基， 面C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基幾基，C1-8烧氧幾基或芳基C1-8烧氧幾基。2. 如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似物，其药 学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有运种化合物为活性物 质的药物组合物，其特征在于，R2选自盐酸、氨漠酸、硝酸、硫酸、重硫酸、憐酸、二憐酸、醋 酸、丙酸、径基乙酸、2-径基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、富马酸、2-径基-1，2,3-丙立 酸、乳酸、酒石酸、较酸、构祿酸、Ξ氣乙酸、苹果酸、班巧酸、水杨酸、延胡索酸、葡萄糖酸、糖 二酸、苯甲酸、苯乙酸、阿魏酸、2-径基苯甲酸、4-氨基-2-径基苯甲酸、1-糞横酸、2-糞横酸、 甲横酸、Ξ氣甲横酸、乙横酸、环己基亚横酸、苯横酸、扁桃酸、对甲苯横酸、巧樣酸、马来酸、 咖啡酸、没食子酸或己莫酸。3. 如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似物，其 药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有运种化合物为活性 物质的药物组合物，其特征在于，所述Ar的芳基基团包含3-12个碳原子并且在每种情况中 都可W与苯稠合。例如，可W提到:环丙締基、环戊二締基、苯基、脱品基、环辛二締基、巧基、 糞基、奧基、联苯基、巧基、蔥基等。 所述Ar的杂芳基基团包含3-16个环原子并且可W在环中含有一个或多个相同或不同 的代替碳原子的杂原子，例如，氧、氮或硫，并且可W是单环、双环或者Ξ环，此外在每种情 况下可W与苯稠合。 例如，可W提到：嚷吩基、巧喃基、化咯基、嗯挫基、赃嗦基、N-甲基赃嗦基、嚷挫基、咪挫 基、化挫基、异嗯挫基、异嚷挫基、嗯二挫基、Ξ挫基、嚷二挫基等，及其苯并衍生物，例如哇 嘟基、异哇嘟基等;或叮辛因基、中氮巧基、嚷岭基等，及其苯并衍生物；或哇嘟基、异哇嘟 基、增嘟基、2,3-二氮杂糞基、哇挫嘟基、嗯挫嘟基、糞晚基、蝶晚基、巧挫基、叮晚基、吩嗦 基、吩嚷嗦基、咕吨基、oxepinyl等。4. 如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似物，其药 学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有运种化合物为活性物 质的药物组合物，其特征在于，其结构通式为式（I)所示的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式 乙締芳基哇喔嘟酬类似物，选自W下化合物：其结构通式为式（II)所示的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似 物，选自W下化合物：5. 如权利要求1所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似物，其药 学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有运种化合物为活性物 质的药物组合物，其特征在于，选自W下化合物： 一水合(Z)-N-(4-氯苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙 酷胺； (Z)-2-(6,7-二甲氧基-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基)-N-苯乙酷 胺； (Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙酷 胺； (Z)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基） 乙酷胺； 一水合(Z)-N-(4-氣苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙 酷胺； 一水合(Z)-N-苯基-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基）乙酷胺； 一水合(Z)-N-(2-甲基苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基） 乙酷胺； (Z)-N-(3-氯-4-氣苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基）乙酷 胺； (Z)-N-(3,4-二氣苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(4-漠苯基）-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）乙 酷胺； 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基）-N-(间甲苯基）乙 酷胺； 一水合(Z)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基)-N-(对甲苯基）乙 酷胺； 一水合(Z)-N-(4-甲氧苯基)-2-(2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基） 乙酷胺； (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基)-N-苯乙酷胺； 一水合(Z)-N-(3-氯-4-氣苯基）-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔 口林-1-( 2H)-基）乙酷胺； 一水合(Z) -N- (4-氯苯基)-2- ((3- (2- (4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷胺； 一水合(Z)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧)-N-(对甲苯基）乙酷胺； 一水合(Z) -N- (4-氣苯基)-2- ((3- (2- (4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷胺； 一水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧)-N-苯乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3-氯-4-氣苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3,4-二氣苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧)-N-(对甲 苯基）乙酷胺 (Z)-N-(4-漠苯基)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基） 乙酷胺； (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基)-N-(4-氣苯基） 乙酷胺； (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟基)-N-(对甲苯基） 乙酷胺； (Z)-2-(6,7-二氯-2-氧-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟基)-N-(4-甲氧苯 基）乙酷胺； 一水合(Z) -N- (4-氯苯基)-2- ((3- (2- (4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷胺； 一水合(Z)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧)-N-(对甲苯基）乙酷胺； 一水合(Z) -N- (4-氣苯基)-2- ((3- (2- (4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷胺； 一水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧)-N-苯乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3,4-二氯苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3-氯-4-氣苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基)哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺； 一水合(Z)-N-(3,4-二氣苯基)-2-( (3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧）乙酷 胺;或 一水合(Z)-2-( (6,7-二甲氧基-3-(2-(4-化晚基）乙締基）哇喔嘟-2-基)氧)-N-(对甲 苯基）乙酷胺。6. 权利要求1所述具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似物，其药学上 可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有运种化合物为活性物质的 药物组合物，其特征在于，步骤如下： W取代苯胺为原料，与丙酬酸乙醋缩合成哇喔嘟酬母环，加入漠乙酸甲醋生成4-哇喔 嘟酬乙酸甲醋，在氨氧化钟的作用下水解得到相应的簇酸;该簇酸再与Ri取代的苯胺发生 缩合反应成酷胺，而后与芳环或芳杂环取代的甲醒缩合，运些有机物均可W与有机或无机 酸的饱和乙酸乙醋溶液成盐，即得哇喔嘟酬类似物季锭盐目标物； 取代苯胺、丙酬酸乙醋、漠乙酸甲醋、氨氧化钟、扣取代的苯胺、芳环或芳杂环取代的甲 醒、有机或无机酸的摩尔比为1:(1~2):(1~1.5): (3~5):(1~1.5):(1~1.5):(1~2)。7. 权利要求1~5任一项所述的具有VEGFR-2抑制活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似 物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体、其代谢物或者是含有运种化合物为 活性物质的药物组合物，在制备用于预防或治疗与VEGFR-2活性异常表达相关的疾病的药 物的应用;所述的与VEGFR-2活性异常表达相关的疾病包括:关节炎;眼病;缺血性视网膜静 脉闭塞、早产儿视网膜病、老年黄斑病变;动脉硬化、月经过多、子宫内膜异位症、单纯瘤疹 病毒的感染、动脉粥样硬化斑块破裂导致的冠状动脉血栓形成、各类实体肿瘤的生长、肿 瘤转移、血管瘤、主动脉瘤、血管纤维瘤、肿瘤的多药耐药;肾病;纤维化病如肝硬化、肾小球 膜细胞增生性疾病和动脉硬化;银屑病;牙周病；角膜溃瘍;蛋白尿;节育、营养不良性大瘤 性表皮松懈、创伤性关节损伤后的退化性软骨缺失、基质金属蛋白酶活性介导的骨质疏松； 颂骨关节病或神经系统的脱髓銷。8. 如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的与VEGFR-2活性异常表达相关的疾病 为乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、肝癌或白血病。9. 一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1~5任一项所述的具有VEGFR-2抑制活 性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似物，其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体 或者其代谢物作为有效成分。10. -种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1~5任一项所述的具有VEGFR-2抑制 活性的3-顺式乙締芳基哇喔嘟酬类似物，与其他抗肿瘤药物进行联合用药，W及一种或多 种药学上可接受的有机或无机惰性载体材料和/或赋形剂的药物组合物。11. 如权利要求9~10所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为含有一种或多 种药学上可接受的有机或无机惰性载体材料和/或赋形剂的药物组合物。12. 如权利要求9~11所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为配制成纳米颗 粒或用叶酸、叶酸衍生物、多胺、长链脂肪酸、透明质酸、血清白蛋白、胆固醇、多聚体微泡、 囊泡通过共价键连接的祀向载药体系。13. 如权利要求9~12所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可制成口服制剂 和胃肠内外给药制剂。14. 如权利要求9~13所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可W做成片剂、丸 剂、胶囊或注射剂。15. 如权利要求9~14所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物活性成分的剂量 可W给予合理的调配剂量，可W根据给药方法、患者的年龄和体重、需要治疗的疾病的类型 和严重程度W及类似的因素而改变。
【文档编号】A61P1/16GK105936631SQ201510227968
【公开日】2016年9月14日
【申请日】2015年5月6日
【发明人】李荀, 武继锋, 周怀瑜, 徐国华, 王英燕, 张芙蓉
【申请人】江苏神华药业有限公司