3,3－二甲基－3,4－二氢－1h－喹喔啉－2－酮衍生物的制造方法及该制造方法的中间体的制作方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及3，3 -二甲基一 3，4一二氢一 IH-喹喔啉一 2 -酮衍生物的制造方法及 该制造方法的中间体。
【背景技术】
[0002] 作为3，3-二甲基一 3，4一二氢一 IH-喹喔啉一 2-酮衍生物，例如，7-溴一8-甲 氧基羰基一3,3-二甲基一3,4 一二氢一 IH-喹喔啉一2-酮（图1的化合物(H))已被专利文 献1公开，其作为对糖皮质激素受体具有结合活性的1，2,3,4一四氢喹喔啉衍生物的合成中 间体而为人们所知。
[0003] 另外，专利文献1的参考例1中公开了7-溴一8-甲氧基羰基一3，3-二甲基一3， 4 一二氢一 IH-喹喔啉一2-酮(化合物(H))的合成方法(图1)。
[0004] 现有技术文献
[0005] 专利文献
[0006] 专利文献1:国际公开2007/105766号小册子
【发明内容】
[0007] 但是，上述方法存在以下（1)~（3)所示的问题，作为工业制法而言需要进一步改 良。
[0008] (1)步骤5的烷基化反应中，需要过量使用作为反应溶剂的化合物(F)。另外，该反 应的反应时间需要长达4天，由于其收率低(为31 % )，所以还需要利用柱色谱法进行纯化。
[0009] (2)图1中的步骤3、步骤6中也需要利用柱色谱法进行纯化。
[0010] (3)总过程数长达6个工序。
[0011] 因此，本发明的目的在于，发现适于3,3 -二甲基一3,4一二氢一IH-喹喔啉一2 - 酮衍生物的工业制造的新型制造方法及用于该制造方法的合成中间体。
[0012] 本申请的发明人进行了深入研究，结果发现，通过使用用于合成式（1)表示的化合 物或其盐（以下也称为"化合物（1)"。其他编号的化学式表示的化合物或其盐亦如此。）的新 型中间体化合物（2)，可以不利用柱色谱法进行纯化地以高效率得到化合物（3)及化合物 (1)(参见图2)。另外，发现通过使化合物(4)与化合物(5)或(5)'反应，可以在不像上述现有 技术(图1的步骤5)那样过量使用化合物(5)或(5)'、且不将化合物(5)或(5)'用作反应溶剂 的情况下，以高收率且不必须进行利用柱色谱法的纯化工序就高效得到化合物(2)(参见图 2)。此外，发现可以通过总计3~4个工序从原料化合物(4)得到目标化合物(1)。
[0013] 另外，发现通过下述步骤，可以经总计2个工序得到目标化合物（1):使化合物(9) 与化合物(5)"反应从而得到化合物（1)的前体即化合物(8 )，接着，在该前体化合物(8)的7 位上导入离去基团（参见图3)。
[0014] 此外，还发现了这些制造方法的新型中间体。
[0015] 即，本
【发明内容】
如下。
[0016] [ 1 ]式（1)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括：
[0017] 使式(2)表示的化合物或其盐与硝化剂反应，得到式(3)表示的化合物或其盐的工 序;及
[0018] 将所述式(3)表示的化合物或其盐还原，得到所述式（1)表示的化合物或其盐的工 序。
[0020][式（1)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可 以具有取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R3 表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，X表示羟基或离去基团。]
[0022][式⑵中，R\R2及X与式（1)中的定义相同，R4表示可以具有取代基的烷基、可以具 有取代基的环烷基或可以具有取代基的芳基。]
[0024][式(3)中，R\R2、R4及X与式(1)及式(2)中的定义相同。]
[0025] [ 2 ]如[1 ]所述的制造方法，还包括下述工序：
[0026]使式(6)表示的化合物或其盐与式（7)的化合物在酸的存在下反应，得到所述式 (2)表示的化合物或其盐。
[0028][式(6)中，R\R2及X与式（1)中的定义相同。]
[0029] R4OH ⑴
[0030][式(7)中，R4与式(2)中的定义相同。]
[0031] [3]如[2]所述的制造方法，其中，所述式(6)中，R1为氢原子。
[0032] [4]如[2]或[3]所述的制造方法，还包括下述工序：
[0033 ]使式(4)表示的化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应，得到所述式(6) 表示的化合物或其盐。
[0035][式⑷中，R\R2及X与式（1)中的定义相同。]
[0037][式(5)中，Y表示羟基或离去基团。]
[0038] [ 5 ]如[1 ]所述的制造方法，还包括下述工序：
[0039 ]使式(4)表示的化合物或其盐与式(5)'表示的化合物或其盐反应，得到所述式(2) 表示的化合物或其盐。
[0041 ][式(4)中，R\R2及X与式（1)中的定义相同。]
[0043] [式(5)'中，R4与式(2)中的定义相同，Y表示羟基或离去基团。]
[0044] [6]式(2)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括下述工序：
[0045] 使式(6)表示的化合物或其盐与式（7)的化合物在酸的存在下反应，得到所述式 (2)表示的化合物或其盐。
[0047][式(2)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可 以具有取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R4 表示可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的芳基，X表示羟 基或离去基团。]
[0049] [式(6)中，R\R2及X与式(2)中的定义相同。]
[0050] R4〇H(7)
[0051] [式(7)中，R4与式(2)中的定义相同。]
[0052] [7]如[6]所述的制造方法，其中，所述式(6)中，R1为氢原子。
[0053] [8]如[6]或[7]所述的制造方法，还包括下述工序：
[0054] 使式(4)表示的化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应，得到所述式(6) 表示的化合物或其盐。
[0056][式(4)中，R\R2及X与式(2)中的定义相同。]
[0058][式(5)中，Y表示羟基或离去基团。]
[0059] [9]式(2)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括下述工序：
[0060] 使式(4)表示的化合物或其盐与式(5)'表示的化合物或其盐反应，得到所述式(2) 表示的化合物或其盐。
[0062][式(2)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可 以具有取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R4 表示可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的芳基，X表示羟 基或离去基团。]
[0064][式(4)中，R\R2及X与式(2)中的定义相同。]
[0066][式(5)'中，R4与式(2)中的定义相同，Y表示羟基或离去基团。]
[0067] [10]式(2)表示的化合物或其盐。
[0069] [式(2)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可 以具有取代基的芳基，R 2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R4 表示可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的芳基，X表示羟 基或离去基团。]
[0070] [11]如[10]所述的化合物或其盐，其中，所述式（2)表示的化合物或其盐为2 - 溴一 5 -（1 一甲氧基羰基一 1 一甲基乙基)氨基苯甲酸甲酯。
[0071] [12]式(6)表示的化合物或其盐。
?
[0073] [式(6)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可 以具有取代基的芳基，R 2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，X 表示羟基或离去基团。]
[0074] [13]如[12]所述的化合物或其盐，其中，所述式（6)表示的化合物或其盐选自由 2-溴一 5 -（1 一羧基一 1 一甲基乙基)氨基苯甲酸、及2-溴一 5 -（1 一羧基一 1 一甲基乙基） 氨基苯甲酸甲酯组成的组。
[0075] [ 14 ]式（1)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括向式(8)表示的化 合物或其盐中导入X的工序，所述X与下述式(1)中的定义相同。
[0077][式（1)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可 以具有取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R3 表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，X表示羟基或离去基团。]
[0079][式(8)中，R\R2及R3与式（1)中的定义相同。]
[0080] [15]如[14]所述的制造方法，其中，所述导入X的工序通过使所述式(8)表示的化 合物或其盐与卤化剂反应而进行，所述卤化剂选自由氯、溴、1，3 -二溴一5,5-二甲基乙内 酰脲、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四丁基三溴化铵、二甲基氨基吡啶三溴化 物(dimethylaminopyridine tribromide)及2,4,4,6 - 四溴一2,5 - 环己二稀酮组成的组。
[0081] [16]如[14]或[15]所述的制造方法，还包括下述工序：
[0082] 使式(9)表示的化合物或其盐与式(5)"表示的化合物或其盐反应，得到所述式(8) 表示的化合物或其盐。
[0084][式(9)中，R\R2及R3与式⑶中的定义相同。]
[0086] [式(5)"中，R5表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或 可以具有取代基的芳基，Y表示羟基或离去基团。]
[0087] [17]式(8)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括下述工序：
[0088] 使式(9)表示的化合物或其盐与式(5)"表示的化合物或其盐反应，得到所述式(8) 表示的化合物或其盐。
[0090][式(8)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可 以具有取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R3 表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基。]
[0092][式(9)中，R\R2及R3与式⑶中的定义相同。]
[0094][式(5)"中，R5表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或 可以具有取代基的芳基，Y表示羟基或离去基团。]
[0095] [18]式(8)表示的化合物或其盐。
[0097] [式(8)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可 以具有取代基的芳基，R 2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的