二甲基甲酰胺（2mL)，冷却至0°C后，添加 2,4,4,6-四溴一2,5 -环己二烯酮(87.311^、0.213_〇1)，于室温搅拌1小时。在反应液中添 加乙酸乙酯（IOmL)及水（IOmL)并进行萃取。用饱和盐水（IOmL)清洗有机层，用无水硫酸镁 干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶柱色谱法对得到的残留物进行纯化，由此得到标 题化合物（1 一 1) (30.7mg，收率为46 % )。
[0272] 产业上的可利用性
[0273] 根据本发明，通过使用新型中间体化合物(2)，可以不利用柱色谱法进行纯化地以 高效率得到化合物(3)及化合物(1)。另外，通过使化合物(4)与化合物(5)或(5) '反应，可以 在不像上述现有技术（图1的步骤5)那样过量使用化合物（5)或（5)'、且不将化合物（5)或 (5) '用作反应溶剂的情况下，以高收率且不必须进行利用柱色谱法的纯化工序就高效得到 化合物（2)(参见图2)。此外，可以通过总计3~4个工序从原料化合物(4)得到目标化合物 ⑴。
[0274] 另外，通过下述步骤，可以经总计2个工序得到目标化合物（1):使化合物(9)与化 合物(5)"反应从而得到化合物（1)的前体即化合物(8 )，接着，在该前体化合物(8)的7位上 导入离去基团（参见图3)。
[0275] 化合物（1)作为用于制造对糖皮质激素受体具有结合活性的1，2,3,4一四氢喹喔 啉衍生物或其盐的中间体是有用的。此处，糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa 的配体活化细胞内转录调节因子（I igand-actived intracel lular transcript ion regulatory factor)，与糖尿病、肥胖等代谢异常疾病、关节炎、肠炎、慢性阻塞性肺疾病等 炎症性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、中枢神经系统疾病、心血管系统疾病、体内平衡相 关疾病、青光眼等的治疗及预防相关(专利文献1)。
[0276] 此外，可以提供用于制造对糖皮质激素受体具有结合活性的1，2,3,4一四氢喹喔 啉衍生物的新型中间体。
【主权项】
1. 式（1)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括： 使式(2)表示的化合物或其盐与硝化剂反应，得到式(3)表示的化合物或其盐的工序； 及 将所述式(3)表示的化合物或其盐还原，得到所述式(1)表示的化合物或其盐的工序； 0%^0R1R3 R2 ( 1 ) 式(1)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有 取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R3表示氢 原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，X表示羟基或离去基团； v R40 Η2 (2) 式(2)中，R\R2及X与式（1)中的定义相同，R4表示可以具有取代基的烷基、可以具有取 代基的环烷基或可以具有取代基的芳基； 〇Y〇Rt χ R4c\ R2 ( 3 ) 式⑶中，r\r2、r4及X与式(1)及式⑵中的定义相同。2. 如权利要求1所述的制造方法，还包括下述工序： 使式(6)表示的化合物或其盐与式(7)的化合物在酸的存在下反应，得到所述式（2)表 示的化合物或其盐； 〇Y〇r1 γ 丄 HO \ R2 (6) 式(6)中，R\R2及X与式(1)中的定义相同； R40H (7) 式(7)中，R4与式(2)中的定义相同。3. 如权利要求2所述的制造方法，其中，所述式(6)中，R1为氢原子。4. 如权利要求2或3所述的制造方法，还包括下述工序： 使式(4)表示的化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应，得到所述式(6)表示 的化合物或其盐； 。丫0R1 ΝΗ R2 ( 4 ) 式⑷中，R\R2及X与式(1)中的定义相同； 〇 (、） 式(5)中，Y表示羟基或离去基团。5. 如权利要求1所述的制造方法，还包括下述工序： 使式(4)表示的化合物或其盐与式(5)'表示的化合物或其盐反应，得到所述式(2)表示 的化合物或其盐； °%^0R1 ΧχΥ^ι R2 (4) 式⑷中，r\r2及x与式(l)中的定义相同； 〇 (5 )， 式(5) '中，R4与式(2)中的定义相同，Y表示羟基或离去基团。6.式(2)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括下述工序： 使式(6)表示的化合物或其盐与式(7)的化合物在酸的存在下反应，得到所述式（2)表 示的化合物或其盐； 0- ^OR1 V 丄 R4。 \ }^=〇 R2 ( 2 ) 式(2)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有 取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R4表示可 以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的芳基，X表示羟基或离 去基团； 0 丫。R1 Y 丄 HO V Q R2 ( 6 ) 式(6)中，R\R2及X与式⑵中的定义相同； R40H (7) 式(7)中，R4与式(2)中的定义相同。7. 如权利要求6所述的制造方法，其中，所述式(6)中，R1为氢原子。8. 如权利要求6或7所述的制造方法，还包括下述工序： 使式(4)表示的化合物或其盐与式(5)表示的化合物或其盐反应，得到所述式(6)表示 的化合物或其盐； 〇Y〇R1 R2 ( 4 ) 式(4)中，R\R2及X与式(2)中的定义相同； Ο (S) 式(5)中，Υ表示羟基或离去基团。9. 式(2)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括下述工序： 使式(4)表示的化合物或其盐与式(5)'表示的化合物或其盐反应，得到所述式(2)表示 的化合物或其盐； O^^^OR1 v 丄 R4。 \ \_Q R2 ( 2 ) 式(2)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有 取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R4表示可 以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的芳基，X表示羟基或离 去基团； Οχ ^.OR1 ΝΗ R2 ( 4 ) 式(4)中，R\R2及X与式(2)中的定义相同； 〇 (5 )， 式(5) '中，R4与式(2)中的定义相同，Υ表示羟基或离去基团。10.式(2)表示的化合物或其盐， °^Y^〇Rl y R4〇 \ \ Q R2 ( 2 ) 式(2)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有 取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R4表示可 以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的芳基，X表示羟基或离 去基团。11. 如权利要求10所述的化合物或其盐，其中，所述式（2)表示的化合物或其盐为2 - 溴一 5 -（1 一甲氧基羰基一 1 一甲基乙基)氨基苯甲酸甲酯。12. 式(6)表不的化合物或其盐， 〇Y〇Rl v HO \ ) 〇 R2 ( 6 ) 式(6)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有 取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，X表示羟 基或离去基团。13. 如权利要求12所述的化合物或其盐，其中，所述式(6)表示的化合物或其盐选自由 2-溴一 5 -（1 一羧基一 1 一甲基乙基)氨基苯甲酸、及2-溴一 5 -（1 一羧基一 1 一甲基乙基） 氨基苯甲酸甲酯组成的组。14. 式（1)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括向式(8)表示的化合物 或其盐中导入X的工序，所述X与下述式(1)中的定义相同； Z〇Rl R3 R2 { 1 ) 式(1)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有 取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R3表示氢 原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，X表示羟基或离去基团； zOR1 R3: i 、 R2 ( 8 ) 式⑶中，R\R2及R3与式(1)中的定义相同。15. 如权利要求14所述的制造方法，其中，所述导入X的工序通过使所述式(8)表示的化 合物或其盐与卤化剂反应而进行，所述卤化剂选自由氯、溴、1，3 -二溴一5,5-二甲基乙内 酰脲、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、四丁基三溴化铵、二甲基氨基吡啶三溴化 物及2,4,4,6 -四溴一2,5-环己二烯酮组成的组。16. 如权利要求14或15所述的制造方法，还包括下述工序： 使式(9)表示的化合物或其盐与式(5)"表示的化合物或其盐反应，得到所述式(8)表示 的化合物或其盐； 〇<5W"〇Rl R2 (9) 式(9)中，R\R2及R3与式⑶中的定义相同； 0 (5 )，， 式(5)"中，R5表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具 有取代基的芳基，Y表示羟基或离去基团。17. 式(8)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括下述工序： 使式(9)表示的化合物或其盐与式(5)"表示的化合物或其盐反应，得到所述式(8)表示 的化合物或其盐； /OR1 R3 I \ R2 ( 8 ) 式(8)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有 取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R3表示氢 原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基； 0 撕 R2 ( 9 ) 式(9)中，R\R2及R3与式⑶中的定义相同； 〇 (5 ) " 式(5)"中，R5表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具 有取代基的芳基，Y表示羟基或离去基团。18.式(8)表示的化合物或其盐， v^0Rl R3 R2 (8) 式(8)中，R1表示氢原子、可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有 取代基的芳基，R2表示氢原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基，R3表示氢 原子、可以具有取代基的烷基、羟基、或氮原子的保护基。19.如权利要求18所述的化合物或其盐，其中，所述式(8)表示的化合物或其盐为8-甲 氧基羰基一3,3-二甲基一3,4 一二氢一 1H-喹喔啉一2-酮。
【专利摘要】本发明提供适于3,3－二甲基－3,4－二氢－1H－喹喔啉－2－酮衍生物的工业制造的新型制造方法及用于该制造方法的合成中间体。本发明提供式(1)表示的化合物或其盐的制造方法，所述制造方法包括下述工序：使式(2)表示的化合物或其盐与硝化剂反应，得到式(3)表示的化合物或其盐的工序；及将所述式(3)表示的化合物或其盐还原，得到所述式(1)表示的化合物或其盐的工序。上述式(1)、(2)及(3)中的各符号与权利要求1中的定义相同。
【IPC分类】C07C229/60, C07C227/18, C07D241/44
【公开号】CN105473557
【申请号】CN201480044112
【发明人】工藤一弘, 长塚真聪
【申请人】参天制药株式会社
【公开日】2016年4月6日
【申请日】2014年8月8日
【公告号】CA2920353A1, EP3031802A1, US20160200690, WO2015020204A1