2,2-二甲基色满酮类化合物及其类似物的医药用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，涉及2,2-二甲基色满酮类化合物及其类似物的医药用途。其结构通式如下所示：其中，X可以选自CH2或者C=O；R，R’如说明书所述。本发明的新化合物作为有效的抗血小板药物，尤其是应用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合症，心肌梗塞，心肌缺血，心脑血管病症药物，能够治疗血栓形成，局部缺血，中风，再狭窄或炎症。
【专利说明】2, 2- 二甲基色满酮类化合物及其类似物的医药用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及2，2-二甲基色满酮类化合物及其类似物的医药用途，该类化合物是一类新颖的抗血小板聚集的化合物。
【背景技术】
[0002]血栓形成可导致急性心肌梗塞，中风，肺栓塞等心，脑，肺循环疾病，也是外科手术中常见的并发症以及介入性血管成形术后再闭塞的因素。由于血小板聚集在血栓形成方面起重要作用，抗血小板药物已成为防治这些疾病的主要药物。抗血小板药又称血小板功能抑制剂(platelet function inhibitors),这类药物可以抑制血小板的粘附,聚集和释放功能,阻抑血栓形成,并可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期。作为抗血小板药，应要求在临床应用剂量下对机体出血凝血过程无明显影响，即不引起出血等不良反应。
[0003]目前发现色酮，色满酮及色满类化合物在抗血小板聚集方面具有一定的活性，如2-氨基-4-色酮，3- 二甲氨基甲基-4-色酮，3-氨基甲基-4-色满酮等。
[0004]基于分子模拟和对接，我们设计合成了一系列新型的2，2- 二甲基色满酮类化合物，并发现这些化合物具有显著的抗血小板聚集活性。与专利申请号为200910010323.8的中国专利相比，2，2 -二甲基色满酮类化合物对血小板聚集的抑制率有了明显的提高，具有良好的应用价值和开发应用前景。
【发明内容】
[0005]本发明的一个目的是提供新的2，2- 二甲基色满酮类化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐:所述化合物具有显著的抗血小板聚集作用。
[0006]本发明涉及以下通式的化合物:
[0007]
【权利要求】
1.一种式(I )的2，2-二甲基色满酮类化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述的式(I)的2，2-二甲基色满酮类化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐: 其中X选自CH2或者C=O;当X选自CH2时；R，R’独立的选自氢，甲基或乙基，或者独立地选自甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氟、氯、溴取代或未取代的苯基，或R，R’与它们相连的氮原子一起组成吡咯烷基，甲基吡咯烷基，二甲基吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或六亚甲基亚胺基环； 或X选自CH2或者C=O ;当X选自C=O时，R，R’独立的选自氢，甲基或乙基，或者独立地选自甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、硝基、氟、氯、溴取代或未取代的苯基，或R，R’与它们相连的氣原子一起组成批略烷基，甲基批略烷基，二甲基批略烷基，喊唳基，吗琳基或TK亚甲基亚胺基环。
3.权利要求1所述的式(I)的2，2-二甲基色满酮类化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐，选自: .7-[3-(4-吗啉基)甲酰甲氧基]_2，2-二甲基-4-色满酮； .7-[(1-哌啶基)甲酰甲氧基]_2，2-二甲基-4-色满酮； .7-[(N，N-二甲胺基)甲酰甲氧基]_2，2-二甲基-4-色满酮； .7-[(N，N-二乙胺基)甲酰甲氧基]_2，2-二甲基-4-色满酮； .7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]_2，2-二甲基色满； .7-[2-(1-哌唳基)乙氧基]-2，2-二甲基色满； . 7- [2- (N, N- 二甲胺基)乙氧基]-2，2- 二甲基色满； .7-[(N，N-二甲胺基)甲酰甲氧基]_2，2-二甲基色满； .7-[3-(4_吗啉基)甲酰甲氧基]_2，2-二甲基色满； .7-[2-(N，N-二甲胺基)乙氧基]_2，2-二甲基色满酮； .7-[2-(N，N-二乙胺基)乙氧基]_2，2-二甲基色满酮；7-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-2，2-二甲基色满酮； 7-[2-(4-哌啶基)乙氧基]_2，2-二甲基色满酮； 7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]_2，2-二甲基-4-色满酮； 7-[3- (N, N- 二乙胺基)丙氧基]_2，2- 二甲基-4-色满酮。
4.一种药用组合物，其特征在于:该组合物含有效量权利要求1-3任何一项所述的化合物或药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
5.权利要求1-3任何一项所述的化合物或权利要求4所述的组合物在制备防治与血小板聚集有关的疾病的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述与血小板聚集有关的疾病包括血栓，动脉硬化疾病的原发性动脉血栓并发症，动脉粥样硬化疾病干预的血栓并发症，手术或机械损伤的血栓并发症，机械性诱导的血小板活化,分流堵塞,血管损伤和炎症继发性的血栓，静脉血栓，冠状动脉血栓，动脉粥样硬化和动脉硬化，动脉或静脉在溶纤维蛋白治疗后的重新阻塞，与体外循环有关的血小板粘附，与溶栓治疗有关的血栓并发症，与冠状和其它血管成形术有关的血栓并发症，或与冠状动脉分流术有关的血栓并发症。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述血栓是因不稳定性心绞痛、冠状动脉血管成形术和心肌梗塞所引起；所述动脉硬化的原发性动脉血栓并发症是指血栓性中风、周围血管疾病和没有血栓溶解的心肌梗塞所引起；所述动脉粥样硬化疾病干预的血栓并发症是指血管成形术、动脉内膜切除术、支架旋转、冠状和其它血管移植手术所引起；所述手术或机械损伤的血栓并发症是指手术或偶然创伤后的组织补救，重建性手术，和“还原性”手术所引起；所述机械性诱导的血小板活化是指导致微血栓的心肺分流术和血制品储藏所引起；所述分流堵塞是因肾透析和血浆置换所引起；所述血管损伤和炎症继发性的血栓是因血管炎、动脉炎、肾小球肾炎和器官移植排斥所引起；所述静脉血栓形成是因深静脉血栓，静脉栓塞疾病，血小板增多症、红细胞增多症以及偏头痛所引起；所述冠状动脉血栓因不稳定性心绞痛、冠状动脉血管成形术和急性心肌梗塞所引起；所述动脉粥样硬化和动脉硬化是指动脉粥样硬化、短暂性局部缺血发作和中风、周围血管疾病、动脉血栓、栓塞、以及血管成形术、颈动脉内膜切除术和血管移植吻合术后的再狭窄或突然闭合所引起。
【文档编号】A61P7/02GK103694211SQ201310666215
【公开日】2014年4月2日 申请日期:2013年12月10日 优先权日:2013年12月10日
【发明者】胡春, 刘晓平, 邱志远, 黄二芳, 金辄 申请人:沈阳药科大学