手性咪唑啉酮-酚的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及不对称催化、有机合成及钒盐作为催化剂的应用，具体地说就是以手 性咪唑啉酮-酚化合物为配体、以乙酰丙酮氧钒为催化剂，苯基乙基硫醚被催化氧化为手 性亚砜。
【背景技术】
[0002] 手性亚砜存在于多种药物之中，例如，埃索奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑。手性亚 砜也可以作为手性配体和催化剂。手性亚砜也被用于天然产物的合成。
[0003] 消旋的亚砜可以通过一般的化学氧化硫醚来合成，例如，在醋酸作溶剂用过氧化 氢氧化硫醚，用间氯过氧化苯甲酸或者其它过氧化物来氧化。手性亚砜一般可以通过不对 称催化氧化、酶或者微生物促进的氧化、手性拆分、手性试剂和其它试剂反应来合成等多种 方法。
[0004] 不对称催化氧化的方法合成手性亚砜，是化学方法里比较经济、廉价、有效的方 法。合成手性亚砜的不对称催化氧化硫醚主要有钛作为催化剂和钒作为催化剂两种。
[0005] 钛催化剂经常采用钛酸四异丙酯和合适的手性配体。缺点是钛酸四异丙酯特别容 易吸潮变质、遇水马上水解失效，而且，一般使用的催化剂量要比较大，一般10 mol%以上。
[0006] 钒催化剂主要是采用乙酰丙酮氧钒和手性配体构成。该催化剂用量比较小，一般 1 mol%，而且对水、空气稳定，直接用过氧化氢水溶液作为氧化剂，比较绿色、环保。而且，我 国钒钛磁铁矿床分布广泛，储量丰富，开展钒的利用具有重要意义。
[0007] 不对称催化硫醚氧化以钒为催化剂已经有不少的报道。我们这里提出来的是一种 新的手性配体咪唑啉酮-酚，用于不对称催化硫醚氧化。手性咪唑啉酮-酚直接由氨基酸酰 胺和取代水杨醛一步缩合得到。该手性配体的优点是制备简单、成本低廉、对映选择性高。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种用于钒催化不对称硫醚氧化的新型手性配体咪唑啉 酮-酚(系统命名：（7aS)-3-(3,5-二-叔丁基-2-羟基苯基）-六氢吡咯并[l，2-e]咪 唑-1-酮)。
[0009] 本发明以（7aS)-3-(3,5-二-叔丁基-2-羟基苯基）-六氢吡咯并[l，2-e]咪 唑-1-酮为手性配体，在乙酰丙酮氧钒的催化下，苯基乙基硫醚被30%过氧化氢氧化为 100%ee的苯基乙基亚砜。
[0010] 该手性配体合成的实验操作步骤：取等摩尔量的3, 5-二叔丁基水杨醛和L-脯氨 酰胺加入带磁力搅拌子烧瓶内，甲苯作溶剂，置于油浴锅内搅拌加热反应一段时间。冷却 后，反应混合物经过分离纯化，得到白色粉末状固体的目标产物。产物经过1H NMR等分析 确证。
[0011] 钒催化苯基乙基硫醚不对称氧化为手性亚砜的操作步骤：苯基乙基硫醚、〇. 5~2 mol%乙酰丙酮氧钒、1~5 mol% (7aS)-3-(3, 5-二-叔丁基-2-羟基苯基）-六氢吡咯并
[1，2-e]咪唑-1-酮和二氯乙烷加入到配有磁力搅拌子的反应容器里，然后把试管放在冰 水浴里低速搅拌，然后慢慢加入过量1〇~1〇〇 mol%的30%过氧化氢，低速搅拌24小时后，用 二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥、过滤。滤液经减压浓缩得到 粗产物，经过以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂、硅胶柱层析分离纯化得到对映体富集的苯基 乙基亚砜。
【具体实施方式】
[0012] 下面通过实施例进一步阐述本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围 之中。
[0013] 实施例1 合成（7aS)-3-(3, 5-二-叔丁基-2-羟基苯基）-六氢吡咯并[1，2-e]咪唑-1-酮的 实验操作程序：取100 mL干净圆底烧瓶，称取3, 5-二叔丁基水杨醛（2. 34 g，0. 01 mol)， 再称取（1.14 g，0.01 mol)，将二者倒入烧瓶内，加入磁力搅拌子，以甲苯作溶剂（50 mL)， 振荡摇匀，置于60°C油浴锅内搅拌加热反应24小时。冷却后，反应混合物用10 mL水洗涤 2次，加入无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压旋转浓缩滤液。以石油醚和乙酸乙酯的混 合液作为洗脱剂、用硅胶柱层析分离纯化反应粗产物得白色粉末状固体的目标产物2. 59g， 产率 79%。^NMR (300 MHz，CD3C0CD3) S 12.47 (s，1H), 7.90 (s，1H), 7.24 (d，J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2. 2 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 9.0, 4.4 Hz, 1H), 3.35-3.13 (m, 1H), 3.11-2.92 (m, 1H), 2.82 (d, J = 10.0 Hz, 4H), 2.27 - 1.79 (m, 6H), 1.41 (d, J = 9.4 Hz, 9H), 1.27 (d, J = 13.1 Hz, 9H)。
[0014] 实施例2 钒催化苯基乙基硫醚不对称氧化为手性亚砜的操作步骤mmol苯基乙基硫醚、0. 01 mmol乙酰丙酮氧|凡、0. Oil mmol (7aS)-3-(3, 5-二-叔丁基-2-轻基苯基）-六氢R比略并 [1，2-e]咪唑-1-酮和2毫升二氯乙烷加入到配有磁力搅拌子的试管里，然后把试管放在冰 水浴里低速搅拌，然后慢慢加入1.2 mmol 30%过氧化氢，低速搅拌24小时后，用二氯甲烷 萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗、无水硫酸镁干燥、过滤。滤液经减压浓缩得到粗产物。粗 产物经过以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂、硅胶柱层析分离纯化得到苯基乙基亚砜， 产率75%。纯化后的苯基乙基亚砜用液相色谱进行分析。液相色谱所用手性色谱柱是日本 大赛璐〇1化&1〇6100-11手性柱，正己烷/异丙醇=90:10，流速为0.8 11117111111，检测器采用 紫外检测器、波长254 nm。苯基乙基亚砜消旋体出峰时间为12. 8分钟(对应于R构型的亚 砜）和16. 0分钟（对应于S构型亚砜)，钒催化不对称氧化的产物苯基乙基亚砜在相同分析 条件下只出一个峰，出峰时间在16. 0 min左右，因此，不对称催化氧化的产物苯基乙基亚砜 的对映选择性为l〇〇%ee，构型为S构型。
【主权项】
1. 一种手性咪唑啉酮-酚，其特征在于它是下述化学式（I)的化合物：
式中R为叔丁基。
2. 权利要求书1所述的化合物，其合成方法特征在于：等摩尔量的3, 5-二叔丁基水杨 醛和L-脯氨酰胺在甲苯里60°C加热搅拌反应24小时。
3. 按照权利要求1所述的化合物的应用，其特征在于该化合物和乙酰丙酮氧钒形成的 催化剂用于苯基乙基硫醚的氧化合成苯基乙基亚砜。
【专利摘要】本发明公开了一种从L-脯氨酰胺和3,5-二叔丁基水杨醛合成手性咪唑啉酮-酚（系统命名：(7aS)-3-(3,5-二-叔丁基-2-羟基苯基)-六氢吡咯并[1,2-e]咪唑-1-酮），以该化合物作为手性配体用于乙酰丙酮氧钒催化的硫醚氧化为手性亚砜。该手性配体结构特殊，合成容易，成本低廉，对映选择性好，具有重要的应用前景。
【IPC分类】C07C317-14, C07D487-04, C07C315-02, B01J31-22
【公开号】CN104610263
【申请号】CN201410472460
【发明人】曾庆乐, 黄艺, 倪师军, 万永平
【申请人】成都理工大学
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2014年9月17日