专利名称：一种α-肟基脂族酮制备新方法
技术领域：
本发明是关于一种药物和精细化工中间体的制备方法，属于有机(药物)合成领 域。
背景技术：
关于alpha-肟基脂族酮早期制备技术背景，本申请人在申请号 200910184856. 8、一种α -肟基脂族酮的制备方法专利申请中已有详细介绍。 200910184856. 8专利申请的主要发明价值在于公开了一种全新的亚硝化-肟化反应方法 以及与之匹配的提取分离方法。该提取分离方法虽然新颖、适用，但不足之处显而易见。即 为了将有机相中的产物充分转入水相，必须要用大量的苛性碱溶液作多次提取，继之再用 大量的盐酸酸化，使之能充分结晶析出。且所获得的结晶还需经用冷的醇溶液脱水，以便于 干燥。因此，亚硝化-肟化反应后的提取、分离过程比较繁复，尤其是用酸、用碱量较多，从 而加重废水处理负担，故在清洁生产方面失分。
发明内容
本发明提供了一种新的简便的亚硝化-肟化反应后续分离、纯化方法，具体地说， 就是将亚硝化_肟化终点反应液先用冷水和/或冷盐水洗涤去酸根和少量未作用完的合成 原料，分出水层，有机相经干燥剂干燥后直接真空浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤从而得到不含 水的结晶产品，其外观质量较液碱提取、盐酸中和法所获得的目标产品更高。本发明的技术方案如下本发明所述的亚硝酸甲酯的制备及肟化反应参见200910184856. 8、一种α-肟 基脂族酮的制备方法专利申请，亚硝酸甲酯的制备将亚硝酸钠水溶液、甲醇放入反应容器 内，并不断滴加稀硫酸参与反应，生成亚硝酸甲酯气体。肟化反应将脂肪酮、有机溶剂和矿 酸或有机酸催化剂放入反应容器中，并向反应容器中通入亚硝酸甲酯气体，在15-35°C下， 不断搅拌，进行肟化反应3-15hr，矿酸或有机酸催化剂的加入量以维持反应液的PH值为 1-3。本发明循环处理母液的最大优势在于1)由于省略了对每批一次、二次结晶母液 的单独浓缩、结晶过程，从而大大缩短批生产周期；2)因减少生产环节，也大大节约了人力 和动力成本。亚硝化-肟化终点反应液的水洗层里尚含有少量未作用的反应原料——脂肪族或 脂环族酮，若有回收必要，则可以通过蒸馏的方法回收之。本发明烷烴类、卤烃类、芳烃类和醚类溶媒，其中，烷烃类溶剂包括链状烃和环状 烃、醚类溶剂包括脂肪族醚和脂环族醚。优选异丙醚、正丁基醚、正庚烷和环己烷。本发明用于脱去有机相中残留水分的干燥剂包括所有适用于烃类、醚类溶剂以及 对酸、碱敏感的其他有机溶剂干燥脱水的干燥剂。优选无水硫酸钠、无水硫酸镁和3A分子筛；
本发明有机相母液可以与下一批有机相干燥液合并浓缩结晶，从而简化了后续操作环节。
本发明的方法，不仅适用于。一肟基戊酮一3的制备，也同样适用于凡在目标物分子结构中具有alpha一肟基的所有脂肪族和／或脂环族酮制备。
本方法与先期方法相比，不仅免去了后续繁复的碱水提取过程，且所得产品的外观色泽更好。
具体实施方式
实施例1．o一肟基戊酮一3的制备(方法1)
1．原料1试剂和溶媒来源及配比
3一戊酮工业级含量≥99．o％87．3g(1．OM()L)
异丙醚工业级含量≥99．o％240ML
亚硝酸钠试剂级。含量≥99．o％87．1g(1．25m(11．)
甲醇试剂级。含量≥99．o％55m1．(1．35m(11．)
自来水lOOML
硫酸试剂级含量≥96％；28ML加水配制成lOOML。
浓盐酸试剂级2．3ML
碳酸氢钠试剂级含量≥99．o％2．5g加水配制成50ML溶液使用。
氯化钠试剂级含量≥99．o％17g加水配制成85ML溶液使用。
蒸馏水60ML
无水硫酸钠试剂级含量≥99．o％5g．
2．实验过程
2．1．亚硝酸甲酯气体发生装置及发生过程见2009lol84856．8专利申请说明书中实施例l；
2．2．亚硝化一反应装置及反应操作过程同2．1项下说明。不同之处在于本是实施例中用盐酸代替原实施例中的甲基磺酸。
2．3．洗涤1干燥将全部反应液倒入分液漏斗中，先用预先冷至lo℃以下的配置量的5％碳酸氢钠水溶液洗涤一次，次用同温下配置量的20％的氯化钠水溶液洗涤两次(50ML+35ML)。最后用同温下配置量的蒸馏水洗涤一次。分尽水层后将有机层转入三角烧瓶中，加入配量的
无水硫酸钠，振摇片刻，再静置干燥4hr．以上。
2．4．浓缩1结晶将滤尽干燥剂后的干燥液转入旋蒸瓶(同时用空白溶媒洗涤干燥剂3次以上，再将洗液与滤液合并)，于70℃以下水浴上真空浓缩并回收溶媒。当浓缩液出现浑浊时停止浓缩，将浓缩液转入结晶瓶中，先于室温下静止结晶约2hr．再置一5℃一o℃条件下静止结晶4—5hr．趁冷过滤，并用同温下的相同冷溶媒洗涤滤饼3次。充分抽干，并于室温一40℃以下真空干燥至干。得到白色亮泽的棒状结晶产品(一析物)81．5g。m．r)58．1℃一58．6℃．含量99．47％(归一化法)。
元素分析结果
计算值C．52．13；H．7．88；N．12．2l；
实验值C．52．14；H．7．87；N．12．20；
2．5．二析物的制备将一次浓缩结晶母液依照上法在浓缩、结晶一次，得到13．1g微黄色的二析物结晶。将其用异丙醚重结晶一次，得到11．og白色亮泽的棒状二析物结晶。m．r)58．1℃一58．5℃．含量99．6％(归一化法)。实例l目标产品总产量92．6g．总收率80．34％。
2．6．一析物母液的循环利用方法
将按实施例l的投料规模和实验方法制备并获得的干燥的有机相与上一批一次浓缩结晶母液合并后依法浓缩、结晶、过滤、洗涤和干燥，得到88．3g．白色亮泽的棒状结晶。m．p58．o℃一58．5℃．含量99．53％(归一化法)
上述一析物母液再依次并入下一批干燥后的有机相中，并如此不断地循环利用。
实施例2．o一肟基戊酮一3的制备(方法2)
1．原料、试剂和溶媒来源及配比
3一戊酮工业级含量≥99．o％87．3G(1．OM()L)
正庚烷工业级含量≥99．o％265ML
亚硝酸钠试剂级。含量≥99．o％87．1g(1．25m。1．)
甲醇试剂级。含量≥99．o％55m1．(1．35m。1．)
自来水lOOML
硫酸试剂级含量≥96％；28ML加水配制成lOOML。
浓盐酸试剂级2．3ML
碳酸氢钠试剂级含量≥99．o％2．5g加水配制成50ML溶液使用。
氯化钠试剂级含量≥99．o％17g加水配制成85ML溶液使用。
蒸馏水60ML
无水硫酸钠试剂级含量≥99．o％5g．
2．实验过程
2．1．亚硝酸甲酯气体发生装置及发生过程同实例1．
2．2．亚硝化一肟化反应装置及反应操作过程同实例1．
2．3．洗涤、干燥同实例1．
2．4．浓缩、结晶按实例l的方法和步骤制备，得到得到白色亮泽的棒状结晶产品(一析物)79．8．5g。m．p58．1℃一58．6℃．含量99．5％(归一化法)。
2．5．二析物的制备将一次浓缩结晶母液依照上法在浓缩、结晶一次，得到13．7g微黄色的二析物结晶。将其用异丙醚重结晶一次，得到11．4g白色亮泽的棒状二析物结晶。m．r)58．1℃一58．5℃．含量99．6％(归一化法)。实例l目标产品总产量90．9g．总收率78．95％。
2．6．一析物母液的循环利用方法将按实施例2的投料规模和实验方法制备并获得的干燥的有机相与上一批一次浓缩结晶母液合并后依法浓缩、结晶、过滤、洗涤和干燥， 得到87.6g.白色亮泽的棒状结晶。m.p58. 2°C 58. 7°C .含量99.45% (归一化法)上 述一析物母液再依次并入下一批干燥后的有机相中，并如此不断地循环利用。
权利要求
一种α 肟基脂族酮制备新方法，包括有亚硝酸甲酯的制备及肟化反应，其特征在于将含有矿酸或有机酸酸根的肟化反应液直接用水和/或盐水洗涤酸根与少量未作用的合成原料，分层所得有机相经干燥脱水后直接真空浓缩、析晶，得到较现有方法更高纯度的α 肟基脂族酮目标产物，其浓缩后的有机相母液再与下一批所得的有机相合并浓缩，结晶，并以此方法实现有机相母液的循环利用。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于亚硝酸甲酯的制备及肟化反应中的反应 溶媒应当是与水不相混溶的所有惰性或溶剂分子结构中不含羰基的非极性有机溶媒，包括 醚类、烷烴类、卤烃类和芳烃类溶媒。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的盐水包括所有的中性盐、碱式盐和 酸式盐的水溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的所述的盐水选氯化钠、硫酸钠、碳 酸钠和碳酸氢钠水溶液。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于用于有机相干燥脱水的干燥剂为所有适 用于烃类、醚类溶剂以及对酸或碱敏感的其他有机溶剂干燥脱水的干燥剂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第一次浓缩后的有机相母液可以单独再 浓缩结晶或将其并入下一批所得的有机相干燥液中，并以此方法达到有机相母液循环利 用。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于经过水洗后的水相中所含少量未作用的 亚硝化_肟化反应原料如脂肪族或脂环族酮通过蒸馏的方法与水分离并回收利用。
全文摘要
本发明公开了一种α-肟基脂族酮简便制备方法。本方法是对200910184856.8专利申请所述α-肟基脂族酮分离、提纯方法的改进和简化。即将含矿酸或有机酸酸根的亚硝化-肟化反应液仅用水和/或盐水洗去酸根和少量未作用的合成原料。有机层经干燥后直接真空浓缩、析晶得到较现有方法更高纯度的目标产物。并可实现母液的循环利用。本方法与先期方法相比，不仅免去了后续繁复的碱水提取过程，且所得产品的外观色泽更好。
文档编号C07C249/06GK101935290SQ20101025559
公开日2011年1月5日 申请日期2010年8月11日 优先权日2010年8月11日
发明者季俊虬, 李孝常, 陈军, 高美华 申请人:合肥立方制药有限公司