专利名称：左旋奥美拉唑的制备方法
技术领域：
本发明属于化工制药技术领域，涉及一种不对称催化氧化制备左 旋奥美拉唑的方法。背景技术：
左旋奥美拉唑的化学名称为((S))-2-{[(3，5-二甲基-4-甲氧 基-2-吡啶基)甲基]亚砜} -5-甲氧基-IH-苯并咪唑，其结构式如下 奥美拉唑是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司(阿斯利康制药 公司前身)研发成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市 场，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征，商品名 为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一，在1998 2000 年间，连续3年排名全球畅销药物之首。2000年洛赛克全球销售额为62. 60亿美元，堪称 20世纪末“重磅炸弹”。左旋奥美拉唑相对于奥美拉唑，具有更好的安全性和疗效。无论动物试验或临床 试验均证明副作用远小于奥美拉唑。因此相比奥美拉唑，左旋奥美拉唑具有更高的市场前
旦
ο 目前，外消旋的奥美拉唑已有较成熟的合成方法，并已投入大规模工业化生产，而 高光学纯左旋奥美拉唑的工业制备还是比较困难。左旋奥美拉唑的制备方法大致有两类 奥美拉唑的拆分法和奥美拉唑硫醚的不对称氧化法。奥美拉唑硫醚的结构式如下所示国际专利申请W002/098423描述了利用β -环糊精包合(S)-奥美拉唑的方法。中 国专利CN1087739，国际专利申请W02006/094904、W02007/013743等描述了用(S)-联二萘 酚，联二菲酚或酒石酸拆分奥美拉唑得到左旋奥美拉唑的内包结物，然后再用硅胶柱或碱 解离此包结物得到左旋奥美拉唑的方法。用此类拆分法拆分奥美拉唑会浪费一半的奥美拉 唑，造成环境污染和经济损失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此这种拆分法在 工业上的大规模使用受到限制。国际专利申请W096/02535公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯与钛金属络和物 和碱存在下，用过氧化氢类衍生物氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。国际专利
左旋奥美拉唑
奥美拉唑硫醚
3申请W003/089408描述了在手性单齿(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物催化下，同时在 碱的存在下氧化奥美拉唑硫醚得到左旋奥美拉唑的方法。中国专利申请CN1810803描述了 在手性双齿配体(R，R)-l，2-二(2-溴-苯基)-二醇与钛金属络合物催化下，不加任何有 机碱，用过氧化氢类氧化剂将奥美拉唑硫醚氧化成左旋奥美拉唑的方法。这类使用手性催 化剂不对称氧化奥美拉唑硫醚得到奥美拉唑的方法相对与传统拆分法而言，具有原料利用 率高，操作简单，反应步骤少的优点，因此具有更高的应用前景。上述专利用于工业化的主 要是阿斯特拉公司的WO 96/02535专利申请，但是这种方法存在以下问题1.手性配体使 用量很大。2.有机碱用到了不常用的二异丙基乙基胺。这些都增加了生产的成本和难度。本发明涉及一种新型的奥美拉唑硫醚不对称氧化制备左旋奥美拉唑及其金属盐 的方法。
发明内容
本发明的任务是以手性配体(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形成 的络合物为催化剂，以叔丁基过氧化氢癸烷溶液为氧化剂，对奥美拉唑硫醚进行不对称氧 化得到左旋奥美拉唑。本发明的不对称氧化过程中不需要外加任何有机碱。本发明制备方法工艺条件温和，重复性好，易于工业化大生产，使用本发明方法制 备得到的左旋奥美拉唑光学纯度高，经纯化后ee值(对映体选择性)可达99%以上，并且 稳定性好。本发明提供一种左旋奥美拉唑直接与碱成盐制备左旋奥美拉唑金属盐的方法。本发明采用的技术方案本发明在有机溶剂中，不外加任何有机碱，在由(S)-联 二萘酚与四异丙氧基钛形成的络合物催化下，以叔丁基过氧化氢癸烷溶液作氧化剂，将奥 美拉唑硫醚不对称氧化成左旋奥美拉唑，经分离纯化得到高纯度左旋奥美拉唑；得到的左 旋奥美拉唑通过与碱成盐，可以获得左旋奥美拉唑的金属盐。本发明描述的奥美拉唑硫醚经不对称氧化制备左旋奥美拉唑的方法，在有机溶剂 中，先制备(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形成的络合物催化剂，其步骤如下所述1) (S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形成的络合物的制备将(S)-联二萘酚加入到 反应容器中，加入有机溶剂，再缓慢滴加四异丙氧基钛，滴毕后，将该混合物或溶液加热至 回流，并在回流温度下反应1 3小时；2)不对称氧化称取适量奥美拉唑硫醚，加入到步骤1)制备的络合物中，再加入 叔丁基过氧化氢癸烷溶液，反应液在室温下搅拌反应8小时，得到左旋奥美拉唑；3)分离提纯左旋奥美拉唑将反应液浓缩，加入乙酸乙酯和10%氢氧化钠水溶 液，萃取，取水相，水相用乙酸乙酯洗涤3次，加入10%醋酸溶液至pH = 8 9。用乙酸乙 酯萃取，取有机相，浓缩，得到ee值较高的左旋奥美拉唑；用丙酮溶解ee值较高的左旋奥美 拉唑，加热至45°C，加入氢氧化钠浓溶液，剧烈搅拌下保温2小时，冷却至-8 10°C，滴加 甲苯用以析晶，得到左旋奥美拉唑钠盐；将左旋奥美拉唑钠盐溶解于水和丙酮的混合溶剂 中，并加入少量氨水，冷却至-10°C，缓慢滴加10%醋酸溶液，至pH = 8 9，保持低温搅拌 4小时，过滤，烘干，得到高纯度的左旋奥美拉唑。本发明所述的(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛的摩尔当量比为1 2 1，优选为 2 I0本发明在步骤1)中所述有机溶剂不仅是制备催化剂络合物的反应溶剂，亦是下步不对称氧化反应溶剂，选择适当的有机溶剂对本发明方法十分重要，因为有机溶剂不仅 能影响催化剂的活性，而且也能影响在氧化过程中的对映选择性。该有机溶剂包括四氢呋 喃，二氯甲烧，四氯化碳，乙酸乙酯，甲苯等。经实验比较这些有机溶剂，本发明人发现四氢 呋喃对(S)-联二萘酚的溶解性最好，所得反应结果即反应粗产物ee值也较其它溶剂高。因 此该反应的最佳溶剂是四氢呋喃。在制备络合物过程中回流反应时间不能太短，否则影响(S)-联二萘酚和四异丙 氧基钛络合物的形成，回流反应时间可以是1 3小时，最佳回流反应时间为2小时。氧化剂叔丁基过氧化氢的溶液形式的选择对本反应至关重要。对此类反应，现有 文献中叔丁基过氧化氢多以水溶液的形式出现。本发明人发现在本发明的反应体系中，如 果用叔丁基过氧化氢水溶液代替叔丁基过氧化氢癸烷溶液，得到的反应粗产物ee值非常 低，如实施例10所示，反应粗产物ee值只有6. 58 %。经多次实验，本发明人发现用叔丁 基过氧化氢癸烷溶液作为氧化剂能够得到最佳的反应结果。叔丁基过氧化氢癸烷溶液从 ALDRICH公司购得。叔丁基过氧化氢用量可以是0. 9 1. 1摩尔当量(相对于奥美拉唑硫醚)，优选 1.0摩尔当量。在步骤3)中得到的“ee值较高的左旋奥美拉唑”可以与碱试剂反应成盐，经进一 步的纯化，可得到更高ee值的左旋奥美拉唑金属盐。所述的金属盐可以是钠盐或镁盐。经纯化后，左旋奥美拉唑及其金属盐的HPLC纯度和ee值都达到99 %以上，最终收 率在62. 7% 74. 2%之间。用本发明方法制备得到的产品经核磁共振图谱分析、旋光仪测定，确认结构为左 旋奥美拉唑。本发明的优点是相对于左旋奥美拉唑的工业化生产方法，本发明以(S)-联二萘 酚为配体，以叔丁基过氧化氢癸烷溶液为氧化剂，使得反应条件温和，HPLC纯度和ee值达 到99%以上，收率在62%以上，制备工艺简单，环境污染少，宜于工业化生产。
(四)具体实施方案通过实施例形式的具体实施方式
进一步说明本发明，但不能限制本发明的内容， 本发明选择的有机溶剂、比例范围、反应条件等并不仅限于实施例所描述，本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围，本发明实施例采用实验室数据，但同样适合于工业化生产。本发明实施例中所给出的HPLC纯度由高效液相色谱法测定，具体参数如下色谱柱:ffaters symmetry C8,150 X 3. 9mm, 5 μ m流动相ACN Na2HPO4 缓冲液(0. 01mol/l) =1:3流速0· 8ml/minUV 检测波长280nm保留时间12.6min本发明实施例中所给出的ee值由手性高效液相色谱法测定，具体参数如下色谱柱CHIRALPAKAD 250 X 4. 6mm, IOym
流动相正己烷乙醇甲醇=34 3 3流速1.5ml/minUV 检测波长280nm保留时间左旋奥美拉唑14. 5min右旋奥美拉唑40min实施例1左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时；将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(8. 3g， 55. Ommol, 5. 5mol/l，注叔丁基过氧化氢癸烷溶液总重量8. 3g，含55. Ommol叔丁基过氧化 氢，该溶液浓度为5. 5mol/l,以下同)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee 值为 82. 26%。反应物旋转蒸发浓缩，用IOOml乙酸乙酯溶解，滴加10%氢氧化钠溶液36ml，搅拌 2小时。分液，取水相，水相用乙酸乙酯洗涤(30ml X 3)。加入10%醋酸溶液至pH = 8 9， 用乙酸乙酯萃取(30ml X 3)。合并乙酸乙酯相，旋转蒸发浓缩。浓缩物用36ml丙酮溶解，同 时将1. 9g氢氧化钠溶解到3. 8g水中，完全溶解后加入到丙酮溶液中，45°C下剧烈搅拌2小 时，反应液旋转蒸发浓缩至6. 6ml，加入66ml水和4. 4ml氨水，降温至_10°C，缓慢滴加10% 醋酸溶液至PH = 8 9，保持-10°C并搅拌10小时。过滤，用水洗涤(30ml X 3)。45°C下 真空干燥6小时，得到白色左旋奥美拉唑固体11. 9g。收率62. 7%，HPLC纯度99. 85%,ee 值99. 32%。实施例2左旋奥美拉唑钠的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(8. 3g， 55. Ommol, 5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为82. 12%。反应物旋转蒸发浓缩，用100ml乙酸乙酯溶解，滴加10%氢氧化钠溶液36ml，搅拌 2小时。分液，取水相，水相用乙酸乙酯洗涤(30mlX3)。加入10%醋酸溶液至pH = 8 9，用乙酸乙酯萃取(30ml X 3)。合并乙酸乙酯相，旋转蒸发浓缩。浓缩物用36ml丙酮溶解， 同时将1. 9g氢氧化钠溶解到3. 8g水中，完全溶解后加入到丙酮溶液中，45°C下剧烈搅拌2 小时。冷却至室温，缓慢滴加108ml甲苯用以析晶。过滤，用18ml丙酮洗涤，得到白色左旋 奥美拉唑钠固体14. Ig0收率69. 8%，HPLC纯度99. 97%, ee值99. 72%。 实施例3左旋奥美拉唑镁的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(8. 3g， 55. Ommol, 5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为82. 15%。反应物旋转蒸发浓缩，用100ml乙酸乙酯溶解，滴加10%氢氧化钠溶液36ml，搅拌 2小时。分液，取水相，水相用乙酸乙酯洗涤(30mlX3)。加入10%醋酸溶液至pH = 8 9，用乙酸乙酯萃取(30ml X 3)。合并乙酸乙酯相，旋转蒸发浓缩。浓缩物用36ml丙酮溶解，同时将26. Og 8%的甲醇镁甲醇溶液加入到丙酮溶液中，45°C下剧烈搅拌2小时。冷却至室 温，缓慢滴加108ml甲苯用以析晶。过滤，用18ml丙酮洗涤，得到白色左旋奥美拉唑镁固体 14. 6g。收率74· 2%, HPLC 纯度99· 69%，ee 值99. 02%。实施例4左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应1小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(8. 3g， 55. Ommol, 5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为46. 02%。实施例5左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应3小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(8. 3g， 55. Ommol, 5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为79. 8%。实施例6左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(3. lg，11. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(8. 3g， 55. Ommol, 5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为46. 02%。实施例7左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(4. 7g，16. 5mmol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(8. 3g， 55. Ommol, 5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为54. 98%。实施例8左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(7. 5g， 49. 5mmol,5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为78. 71%。实施例9左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(9. Ig, 60. 5mmol,5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为80. 51%。实施例10左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，用60ml四氢呋喃溶 解，加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。将反 应液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢水溶液(16. 5g， 55. Ommol，70%水溶液)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为6. 58%。实施例11左旋奥美拉唑的制备
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在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，加入60ml 二氯 甲烷，再加入四异丙氧基钛(3. Ig, 11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。 将反应液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶 液(8. 3g，55. Ommo 1,5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为 31. 20%。实施例12左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，加入60ml四氯 甲烷，再加入四异丙氧基钛(3. Ig, 11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。 将反应液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶 液(8. 3g，55. Ommo 1,5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为 16. 1%。实施例13左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，加入60ml乙酸 乙酯，再加入四异丙氧基钛(3. Ig, 11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。 将反应液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶 液(8. 3g，55. Ommo 1,5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为 18. 28%。实施例14左旋奥美拉唑的制备在150ml的三口烧瓶中投入(S)-联二萘酚(6. 3g，22. Ommol)，加入60ml甲苯，再 加入四异丙氧基钛(3. lg，11. Ommol)，加热至回流，并在回流温度下反应2小时。将反应 液冷却至室温，加入奥美拉唑硫醚(18. Ig, 55. Ommol)和叔丁基过氧化氢癸烷溶液(8. 3g， 55. Ommol, 5. 5mol/l)，室温搅拌8小时。经手性色谱分析，反应粗产物ee值为14. 44% 0
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权利要求
一种左旋奥美拉唑的制备方法，其特征是所述的方法为在有机溶剂中，不外加任何有机碱，在由(S) 联二萘酚与四异丙氧基钛形成的络合物催化下，以叔丁基过氧化氢癸烷溶液作氧化剂，将奥美拉唑硫醚不对称氧化成左旋奥美拉唑。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述的(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形 成的络合物是在有机溶剂中回流温度下反应得到的，(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛的摩尔 当量比为1 2 1。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛的 摩尔当量比为2 1。
4.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征是所述(S)-联二萘酚与四异丙氧 基钛络合物的制备方法将(S)-联二萘酚加入到反应容器中，加入有机溶剂，再滴加四异 丙氧基钛，滴加完毕后，将该混合物溶液加热至回流，并在回流温度下反应1-3小时。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛形成的络 合物是在回流温度下反应得到的，回流反应2小时。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲 烷，四氯化碳，乙酸乙酯，甲苯中的一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂为四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是叔丁基过氧化氢与奥美拉唑硫醚的摩尔 当量比为1 0.9 1. 1。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是叔丁基过氧化氢与奥美拉唑硫醚的摩尔 当量比为1.0。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是不对称氧化是在室温搅拌条件下完成的。
全文摘要
本发明涉及一种制备高纯度左旋奥美拉唑或其金属盐的方法，在有机溶剂存在下，用(S)-联二萘酚与四异丙氧基钛在回流条件下反应制备得到的络合物为催化剂，以叔丁基过氧化氢癸烷溶液为氧化剂，不外加任何有机碱，通过不对称室温氧化奥美拉唑硫醚得到高色谱纯度高光学纯度的左旋奥美拉唑，并可进一步通过与碱成盐制备左旋奥美拉唑金属盐。本发明经纯化后左旋奥美拉唑及其盐的纯度和ee值达到99％以上，收率在62％以上，适于工业化生产。
文档编号C07D401/12GK101914090SQ20101025520
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月13日 优先权日2010年8月13日
发明者吕少青, 唐丹, 孙祖光, 李剑, 董金, 赵胜贤 申请人:埃斯特维华义制药有限公司