专利名称：一种左旋氟比洛芬的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种从氟比洛芬消旋体制备光学纯左旋氟比洛芬的方法，属于手性药物制备技术领域。
背景技术：
氟比洛芬化学名为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸，是上世纪70年代上市的一种非甾体镇痛抗炎药，目前临床应用的是其消旋体。但氟比洛芬的两种对映体具有不同的生理活性，服用外消旋体具有较大的毒副作用。研究表明，氟比洛芬的抗炎活性主要由其右旋对映体产生，而左旋体则具有很好的抗癌活性，已作为前列腺癌治疗药物进入三期临床；另外左旋氟比洛芬能够抑制A P 42，可用于早期老年痴呆的治疗。现有技术中，左旋氟比洛芬的制备方法可分为外消旋体拆分法和不对称合成法两大类。从理论上讲，不对称合成是最理性的制备方法，它可以有非手性分子在手性配基的影响下直接合成目标产物，如文献I ( Robert D . L et al, JACS, a -Hydroxy Estersas Chiral Reagents: Asymmetric Synthesis of 2-Arylpropionic Acids, 1989，111，7650)。但是，现有不对称合成技术制备左旋氟比洛芬的方法较少且均需比较昂贵的手水性助剂，产物通过分级结晶获得，产率较低，难以实现规模化生产。现有技术中，关于外消旋体拆分法制备左旋氟比洛芬，一是使用酯酶作为拆分剂，如文献 2 (Morrone R. , Tetrahedron:Asymmetry, Resolution of racemic flubiprofenby lipase-mediated esterification in organic solvent, 7,1773),和文献 3 (Jim J.L et al, JACS, Cross-linked Crystals of Candida rugosa Lipase: Highly EfficientCatalysts for the Resolution of Chiral Esrets, 1995, 117，6845),但该方法所得产品的光学纯度只能达到50%左右，无法满足规模化生产需要；二是以手性呋喃糖成酯再分级结晶、水解的方法，如文献 4 (Jiri, S. , et al, Collection Czechoslovak Chem.Commun.，1987，52，766)，该方法需多次结晶，过程较繁琐，收率也较低，难以达到规模化生产要求;此外，文献5 (CN200310122879. 9)还披露了以(2R，3S)-2-氨基-3-羟基-3-对甲砜苯基丙酸酯作为手性助剂的拆分方法，该方法将手性助剂与消旋氟比洛芬成盐，利用该盐的溶解度差异，多次重结晶得到光学纯盐，再水解后得到左旋氟比洛芬，该方法理论收率不足50%，且经过多次重结晶，收率进一步降低，成本较高，也难以用于规模化生产。综上，上述外消旋体拆分方法在制备左旋氟比洛芬方面发挥了重要作用，但普遍存在所用手性作用物价格昂贵、产品收率、纯度偏低、总体成本过高等问题，难以实现规模化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术中对左旋氟比洛芬的制备方法收率低、纯度差、成本高的问题，提供了一种收率及纯度高、成本低的左旋氟比洛芬制备方法。为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案一种左旋氟比洛芬的制备方法。反应通式如下
权利要求
1.ー种左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，反应通式如下
2.根据权利要求I所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚I的反应摩尔比为I :(1 2)。
3.根据权利要求I或2所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚I在非极性有机溶剂中，在有机碱作用下反应成酷。
4.根据权利要求3所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述非极性有机溶剂为甲苯、ニ氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或组合。
5.根据权利要求3所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三甲胺、三こ胺、ニ甲基こ胺、ニ异丙基こ胺、N-甲基四氢吡咯、吡啶中的一种或组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述消旋氟比洛芬的酰卤2与5-异山梨醇单苄醚I成酯反应的温度为-10 -20°C，时间为5 20h。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述酯水解反应溶剂为体积比为I: I的丙酮-水溶液。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的左旋氟比洛芬的制备方法，其特征在于，所述酯水解反应酸为盐酸、硫酸或磷酸。
全文摘要
一种左旋氟比洛芬的制备方法，属于手性药物制备技术领域，反应通式如下具体为以糖化学工业副产品异山梨醇为基本手性原料与卤苄缩合，得手性配基，再与从外消旋氟比洛芬的酰卤成酯，水解后得到左旋氟比洛芬；本方法具有收率及纯度高、成本低的技术优势。
文档编号C07C57/58GK102731292SQ201210248989
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月18日 优先权日2012年7月18日
发明者李倩倩, 王涛 申请人:无锡市江原实业技贸总公司, 江苏省原子医学研究所