一种高纯度的二氟泼尼酯的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种高纯度的二氟泼尼酯的制备方法。
【背景技术】：
[0002] 二氟泼尼酯（Difluprednate，CAS:23674-86-4)其化学结构式如下所示：
[0003]
[0004] 二氟泼尼酯是皮质类固醇泼尼松龙的二氟化衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用。 它原本是Pfizer公司开发的凝胶剂和霜剂，2006年由Sirion公司从日本千寿制药株式会社 得到眼用乳剂的授权。目前美国上市的二氟泼尼酯眼用制剂为SirionTherapeutics公司 生产的，商品名为Durezol的0.05%二氟泼尼酯眼用乳剂，用于治疗术后炎症和疼痛。二氟 泼尼酯眼用乳剂的III期临床试验获得了肯定性结果，在此项试验中该药可快速解决眼科手 术后的眼部炎症，既有效又安全。该药的独特结构使药物成分能快速进入类固醇角质层，可 更快解决前房细胞的炎症与前房水闪光问题。该制剂的市场前景十分广阔。但是，目前关 于二氟泼尼酯合成和精制方法报道的文献不多。
[0005] 南非专利ZA6803686和1973年美国专利US3780177以及一些同族专利，主要报道 了二氟泼尼酯的两种制备方法。第一种方法以6-alpha-氟-异氟泼尼龙为原料，通过原酸 酯化、水解与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯粗品，然后采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合 溶媒重结晶。第二种方法是以醋酸阿奈可他（3, 20-二酮-4,9 (11)-二烯-孕甾-17, 21-二 羟基）为原料，经过原酸酯酯化、水解、双乙酸酯化、6位氟代、水与溴代试剂对双键加成、环 氧化、HF进攻环氧开环和A环1，2位脱氢，最终得到二氟泼尼酯粗品，最后采用二氯甲烷为 洗脱剂，用柱色谱分离提纯。该提纯方法不适合工业化生产。
[0006] 英国专利GB1461663报道了利用6α，9α-二氟-泼尼松龙-21-磷酸酯为起始物 制备二氟泼尼酯的方法，所得粗品用柱色谱分离，然后用乙醇重结晶。
[0007] 中国专利CN201210220284报道了，利用氢化可的松-21-醋酸酯为起始物，经过8 步反应得到二氟泼尼酯粗品，然后采用柱层析分离提纯，该提纯方法也不适合工业化生产。
[0008] 我们利用美国专利US3780177报道的第一种方法，以6-alpha-氟-异氟泼尼龙为 原料，通过原酸酯化、水解与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯粗品，然后采用二氯甲烷/乙 醚/石油醚混合溶媒重结晶，制备了一定量的二氟泼尼酯，发现所得产品中含有一定量的 某种未知杂质（相对保留时间约为1. 27)。我们采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合溶剂多 次重结晶或采用其他多种单一溶剂或混合溶剂多次精制，该杂质的含量仍维持在0. 2%左 右很难去除。按照国际常用标准ICH三方协调指导原则，最大日剂量小或等于2g的原料药 杂质鉴定限度为〇. 1 %，对于含量〇. 1 %以上的杂质需要鉴定结构。因此，高纯度二氟泼尼 酯原料药的制备非常重要。
【发明内容】
[0009] 本发明目的在于提供一种简单、收率高、产品纯度好的二氟泼尼酯的提纯方法。利 用本发明提供的方法可以很容易得到含量99. 7%以上，最大单杂含量小于0. 1%的高纯度 的二氟泼尼酯。
[0010] 本发明涉及一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是利用丙酮和乙腈的混合溶剂A 重结晶得到，所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体积比为1:9-4:6。
[0011] 所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体 积比为1:4-1:3。
[0012] 所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是二氟泼尼酯与所述混合溶剂A的投 料比为 1:2-1:4g/ml。
[0013] 所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是将二氟泼尼酯加热溶解在所述混合 溶剂A中，然后以每小时15~17°C的速度，降温至有晶体析出，保温搅拌20~40分钟，然 后以每小时4~8°C的速度，降至10~20°C，过滤得到。
【附图说明】：
[0014] 图1 :发明实施例1中起始物二氟泼尼酯的HPLC谱图
[0015] 图2 :发明实施例1-1中产物二氟泼尼酯精品的HPLC谱图
【具体实施方式】
[0016] 下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
【发明内容】
作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。
[0017] 以下实施例中二氟泼尼酯含量的测定方法：色谱柱：C18 ;流动相：乙腈：水 (1:1) ;UV检测，检测波长240nm。
[0018] 以下实施例中二氟泼尼酯原料，根据美国专利US3780177报道的第一种方法，以 6-alpha-氟-异氟泼尼龙为原料，通过原酸酯化、水解与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯 粗品，然后采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合溶媒重结晶，得到。
[0019] 发明实施例1考察溶剂配比
[0020] 以下实施例中起始物二氟泼尼酯的含量为99. 6%，最大单杂含量0. 21%，批号 201201。下表列出了各未知杂质的相对保留时间和含量（表1)。
[0021] 表 1
[0022]
[0023] 发明实施例1-1
[0024] 将300g二氟泼尼酯40°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由100ml丙酮，900ml 乙腈组成，搅拌溶清。每lh降温16°C，降温至有晶体析出，保温搅拌20分钟，然后以每小时 4°C的速度，继续降温至10°C，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯。
[0025] 发明实施例1-2~1-4混合溶剂A的比例见下表，其他条件和操作步骤参考发明 实施例1-1。
[0028] 发明实施例2考察降温速度
[0029] 以下实施例中起始物二氟泼尼酯的含量为99. 7%，最大单杂含量0. 17%，批号 201202。下表列出了各未知杂质的相对保留时间和含量（表2)。
[0030] 表 2
[0031]
[0032] 发明实施例2-1
[0033] 将500g二氟泼尼酯50°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由200ml丙酮，800ml 乙腈组成，搅拌溶清。每lh降温15°C，降温至有晶体析出，保温搅拌30分钟，然后以每小 时6°C的速度，继续降温至15°C，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯390g，收率78 %，含量 99. 7%，最大单杂（相对保留时间1.27)含量0.05%。
[0034] 发明实施例2-2
[0035] 将500g二氟泼尼酯50°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由200ml丙酮，800ml 乙腈组成，搅拌溶清。每lh降温20°C，降温至有晶体析出，保温搅拌30分钟，然后以每小 时11°C的速度，继续降温至15°C，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯392. 5g，收率78. 5%， 含量99. 7%，最大单杂（相对保留时间1.27)含量0.08%。
[0036] 发明实施例3考察投料比
[0037] 以下实施例中起始物二氟泼尼酯的含量为99. 5 %，最大单杂含量0. 18 %，批号 201203。下表列出了各未知杂质的相对保留时间和含量（表3)。
[0038] 表 3
[0039]
[0040] 发明实施例3-1
[0041] 将1000g二氟泼尼酯50°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由250ml丙酮，750ml 乙腈组成，搅拌溶清。每lh降温17°C，降温至有晶体析出，保温搅拌40分钟，然后以每小 时8°C的速度，继续降温至20°C，，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯820g，收率82%，含量 99. 6%，最大单杂（相对保留时间1.27)含量0.08%。
[0042] 发明实施例3-2
[0043] 将300g二氟泼尼酯50°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由250ml丙酮，750ml 乙腈组成，搅拌溶清。每lh降温17°C，降温至有晶体析出，保温搅拌40分钟，然后以每小 时8°C的速度，继续降温至20°C，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯210g，收率70%，含量 99. 7%，最大单杂（相对保留时间1.27)含量0.05%。发明实施例3-3
[0044] 将250g二氟泼尼酯50°C下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由250ml丙酮，750ml 乙腈组成，搅拌溶清。每lh降温17°C，降温至有晶体析出，保温搅拌40分钟，然后以每小 时8°C的速度，继续降温至20°C，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯170g，收率68%，含量 99. 7%，最大单杂（相对保留时间1.27)含量0.04%。
[0045] 对照实施例
[0046] 以下实施例中起始物二氟泼尼酯的含量为99. 6%，最大单杂含量0. 21%，批号 201201，与发明实施例1为同一批号。
[0047] 对照实施例1-1~1-30所用溶剂见下表，二氟泼尼酯的投料量为300g，溶剂加 热至回流，其他条件和操作步骤参考发明实施例1-1，结果发现最大单杂（相对保留时间 1. 27)的含量没有明显降低，仍然维持在0. 2%左右。
[0048]
【主权项】
1. 一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是利用丙酮和乙腈的混合溶剂A重结晶得到， 所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体积比为1:9-4:6。2. 如权利要求1所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是所述混合溶剂A中丙酮 和乙腈的体积比为1:4-1:3。3. 如权利要求1和2所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是二氟泼尼酯与所述 混合溶剂A的投料比为1:2-1: 4g/ml。4. 一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是将二氟泼尼酯加热溶解在如权利要求1和2 所述的混合溶剂A中，然后以每小时15~17°C的速度，降温至有晶体析出，保温搅拌20~ 40分钟，然后以每小时4~8°C的速度，降至10~20°C，过滤得到。
【专利摘要】本发明涉及利用丙酮和乙腈的混合溶剂A重结晶二氟泼尼酯的方法，所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体积比为1:9-4:6。利用该方法可以很容易得到含量99.7％以上，最大单杂含量小于0.1％的高纯度的二氟泼尼酯。
【IPC分类】C07J5/00
【公开号】CN105273030
【申请号】CN201410317861
【发明人】周玲, 吴晨
【申请人】天津金耀集团有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年7月6日