一种丙酸睾酮中间体17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物化合物中间体的制备方法，具体地说是一种丙酸睾酮中间体 17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(睾酮）的制备方法。
【背景技术】
[0002] 丙酸睾酮作为雄激素类药物，临床适用于无睾症、隐睾症、男性性腺机能减退症； 妇科疾病如月经过多、子宫肌瘤；老年性骨质疏松以及再生障碍性贫血等。17β-羟基雄 甾-4-烯-3-酮(睾酮）是制备丙酸睾酮的中间体，同时也是制备庚酸睾酮、环戊丙酸睾酮、 十一酸睾酮等多种药物的重要中间体，市场应用十分广泛。
[0003] 现有技术以4-雄烯二酮（4-雄留烯-3,17-二酮)为原料，分别采用四种方法进行 制备，具体为： (1)先还原生成睾酮和3-位和17-位双醇混合物，然后再进行选择性氧化反应制备 17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(睾酮)，其合成路线如下所示：
上述工艺过程中，在还原工序生成含有大量副产物一一双醇的混合产物，然后再用活 性Μη02进行选择性氧化制备睾酮。还原反应存在选择性差，后续氧化反应制备难度大；氧 化剂活性Μη02需要新鲜制备，其制备过程中的配比、温度、时间、洗涤水量、干燥程度等都会 影响其氧化活性，从而影响选择性氧化的程度。上述工艺路线的还原和氧化反应的选择性 均差、生成杂质多、生产成本高、制备工艺不具备竞争优势。
[0004] (2)先3-位酮基醚化保护，再还原17-位酮基脱保护制备17β-羟基雄 甾-4-烯-3-酮(睾酮)，其合成路线如下所示：
中国专利CN102558267A采用上述技术方案制备睾酮，原料4-雄烯二酮（4-雄留烯-3， 17-二酮）17-位酮基还原反应的选择性得到大幅度的提高。与第（1)种方案相比，制备收 率由70%提升至80%以上，但工艺路线的醚化工序仍存在反应不彻底、生成反应过头副产 物、反应中需要使用到价格昂贵的催化剂和原甲酸三乙酯或(原甲酸三甲酯）致使成本较高 等不足，醚化产物中含有约5%的4-雄烯二酮和约3%的3-位和17位双醚化副产物。为 了保证睾酮和丙酸睾酮的纯度以及降低生产成本，生产过程中需要对醚化产物进行精制处 理、需要对双醚化副产物进行酸化回收处理得到4-雄烯二酮。
[0005] (3)通过采取降低反应温度、加入催化剂、使用混合溶剂、严格控制还原剂加入 速度和加入方式等实现降低反应速度和增加反应选择性的目的，从而一步法反应得到 17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮(睾酮)。其合成路线如下所示：
文献《雄烯二酮选择性还原合成睾丸素》（山东化工，2011，40, 17-18)采用在混合溶剂 体系中，低温加入催化剂的方式实现一步法反应。筛选出的最优实施方案中，收率可达到 88. 4%，产物中仍包含有不少于2. 6%的双醇和1. 1%的4-雄烯二酮。中国专利CN104262439 Α对一步法还原进行改进，通过进一步降低反应温度（-10°C~-15°C)、采用蠕动栗以 0. 1-0. 5ml/min的速度严格控制硼氢化钾水溶液加入到4-雄烯二酮的混合溶剂体系的方 式制备睾酮。专利方法存在工艺条件较为苛刻、反应控制难度较大、使用混合溶剂不便于回 收利用等不利于工业化生产的弊端。
[0006] (4)利用微生物转化技术，由底物一4-雄烯二酮制备得到睾酮。文献《微生物转 化法合成睾酮》（中国医药工业杂质，2010, 41〈12〉，898-913)采用菌种一玫瑰产色链霉菌 以有机溶剂DMF溶解底物方式进行生物转化。由于DMF对菌种的毒害副作用，底物投料浓 度需要控制在〇.7mg/ml，才能达到较为理想的转化水平。发酵法存在生产规模受限、工艺不 够成熟、现阶段尚不具备竞争优势的弊端。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种新的丙酸睾酮中间体17β-羟 基雄留-4-烯-3-酮(睾酮)的制备方法，本发明具有反应选择性高、工业化操作简便并易于 实现、生产成本低、收率高的特点。本发明的合成路线如下所示：
本发明的方法具体包括以下步骤： (1) 3-位酮基保护 将4-雄烯二酮投入预先制备好的混合溶液中进行醚化反应，反应完毕，将醚化反应液 加入到碳酸盐的水溶液中，加毕继续搅拌30分钟，抽滤，水洗得到醚化物湿料； (2) 17-位酮基还原 在甲醇、片碱、水的溶液中投入上步反应湿料，加入硼氢化物进行还原反应； (3) 3-位酮基去保护 向上步反应完全的还原反应液中加入用水稀释的无机酸进行酸水解反应，反应完全， 减压浓缩，加入水中析料，抽滤、水洗、干燥、精制得到睾酮。
[0008] 反应步骤（1)中混合溶液为由乙酰氯和甲醇制备的溶液，4-雄烯二酮：乙酰氯：甲 醇的用量比为1:1~2 :10~20化/^/1111)。
[0009] 反应步骤（1)所述的混合溶液由下法制得：将甲醇降温至0°C，搅拌下控温至0~ 5°C滴加乙酰氯，滴加完毕继续于0~5°C搅拌后得到所需混合溶液。
[0010] 反应步骤（1)所述的醚化反应温度为〇~5°c。
[0011] 反应步骤（1)所述的碳酸盐为碳酸钠或酸钾。
[0012] 反应步骤（2)中的金属硼氢化物为硼氢化钠或硼氢化钾。
[0013] 反应步骤（3)中的无机酸为盐酸或硫酸。
[0014] 本发明的有益效果是： 1. 本发明醚化反应使用的原料价格低廉、反应选择性高，减少了醚化物精制工序和双 醚化副产物回收处理工序； 2. 本发明还原反应不需要在较为苛刻的温度区间（-10°C~-15°C)下进行，也不需要 采用特殊设备严格控制还原剂的加入速度； 3. 本发明还原和酸水解反应在单一溶剂下完成，便于回收溶剂，降低生产成本； 4. 本发明具有反应选择性高、操作简便、易于实现工业化、生产成本低、收率高的特点。
【具体实施方式】
[0015] 以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但 应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。
[0016] 实施例一 向反应瓶中投入400ml甲醇，搅拌降温至0°C，搅拌下控温至0~5°C滴加40g乙酰氯， 滴加完毕继续于〇~5°C搅拌15分钟得到备用混合溶液。
[0017] 向上述混合溶液中投入40g的4-雄烯二酮进行醚化反应，于0~5°C搅拌反应5 小时。反应完毕，将所得醚化反应液加入到预先冷至0~5°C的100g碳酸钾溶解于3000ml 水的溶液中，加毕继续搅拌30分钟，抽滤，水洗得到61. 5醚化物湿料。
[0018] 依次向反应瓶中投入600ml甲醇、2g氢氧化钠溶于10ml水的溶液、上步反应所得 到的61. 5醚化物湿料，搅拌10分钟。降温，于10°C~15°C分次加入6g硼氢化钾，加入硼 氢化钾时间为20分钟~30分钟，加毕继续于10°C~15°C反应3小时。还原反应完毕，降 温，于5°C~10°C向还原反应液中滴加用水稀释质量百分比浓度为18%的精制盐酸调pH值 为2~3。加毕升温，于20°C~25°C反应2小时。水解反应完全，减压浓缩，将浓缩残液加 入预先冷至〇°C~5°C的水中，继续搅拌0. 5小时，静置2小时以上，抽滤，水洗至中性，干燥 得到39.lg粗品。再将40ml乙酸乙酯、39.lg粗品投入反应瓶中，升温回流1小时，降温至 〇°C以下，抽滤、干燥得到37. 5g睾酮。HPLC纯度98. 3%。
[0019] 实施例二 向反应瓶中投入800ml甲醇，搅拌降温至0°C，搅拌下控温至0~5°C滴加80g乙酰氯， 滴加完毕继续于〇~5°C搅拌30分钟得到备用混合溶液。
[0020] 向上述混合溶液中投入40g的4-雄烯二酮进行醚化反应，于0~5°C搅拌反应4. 5 小时。反应完毕，将所得醚化反应液加入到预先冷至〇~5°C的110g碳酸钠溶解于4000ml 水的溶液中，加毕继续搅拌30分钟，抽滤，水洗得到61. 0醚化物湿料。
[0021] 依次向反应瓶中投入600ml甲醇、2g氢氧化钠溶于10ml水的溶液、上步反应所得 到的61. 0醚化物湿料，搅拌10分钟。降温，于10°C~15°C分次加入6. 5g硼氢化钠，加入 硼氢化钠时间为20分钟~30分钟，加毕继续于10°C~15°C反应3小时。还原反应完毕， 降温，于5°C~10°C向还原反应液中滴加用水稀释质量百分比浓度为10%的硫酸调pH值为 2~3。加毕升温，于20°C~25°C反应1. 5小时。水解反应完全，减压浓缩，将浓缩残液加 入预先冷至〇°C~5°C的水中，继续搅拌0. 5小时，静置2小时以上，抽滤，水洗至中性，干燥 得到38. 9g粗品。再将40ml乙酸乙酯、38. 9g粗品投入反应瓶中，升温回流1小时，降温至 〇°C以下，抽滤、干燥得到37. 3g睾酮。HPLC纯度98. 4%。
【主权项】
1. 一种丙酸睾酮中间体17 β -羟基雄留-4-烯-3-酮(睾酮)的制备方法，包括如下步 骤：该合成路线由以下步骤构成： (1) 3-位酮基保护 将4-雄烯二酮投入预先制备好的混合溶液中进行醚化反应，反应完毕，将醚化反应液 加入到碳酸盐的水溶液中，继续搅拌30分钟，抽滤，水洗得到醚化物湿料； (2) 17-位酮基还原 在甲醇、片碱、水的溶液中投入上步反应湿料，加入硼氢化物进行还原反应； (3) 3-位酮基去保护 在上步反应完全的还原反应液中加入用水稀释的无机酸进行酸水解反应，反应完全， 减压浓缩，加入水中析料，抽滤、水洗、干燥、精制得到睾酮； 其特征在于：其中反应步骤（1)中混合溶液为由乙酰氯和甲醇制备的溶液，4-雄烯二 酮：乙酰氯：甲醇的用量比为1:1~2:10~20 (g/g/ml)。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的混合溶液由下法制 得：将甲醇降温至〇°C，搅拌下控温至0~5°C滴加乙酰氯，滴加完毕继续于0~5°C搅拌后 得到所需混合溶液。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的醚化反应温度为 0 ~5。。。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（1)所述的碳酸盐为碳酸钠或 碳酸钾。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（2)中的金属硼氢化物为硼氢 化钠或硼氢化钾。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应步骤（3)中的无机酸为盐酸或硫 酸。
【专利摘要】本发明提供一种丙酸睾酮中间体17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮（睾酮）的制备方法，是以4-雄烯二酮为原料，依次经3-位酮基保护反应、17-位酮基还原反应、3-位酮基去保护反应进行制备。本发明工艺具有反应选择性高、操作简便、易于实现工业化、生产成本低、收率高的特点。
【IPC分类】C07J1/00
【公开号】CN105273029
【申请号】CN201510787662
【发明人】廖俊, 付林, 曾建华, 魏旭力, 曾纬, 王勇
【申请人】华中药业股份有限公司
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2015年11月17日