17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于留体激素药物中间体的制备工艺技术，具体涉及到一种前列腺肥大治疗药物非那甾胺中间体17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]非那留胺是目前治疗老年男性前列腺肥大与前列腺增生的一线临床用药，同时也用于治疗早期前列腺癌。由于非那留胺能选择性抑制人体内5α -还原酶的活性，从而阻断体内的睾酮转化为二氢睾酮，使增生的前列腺因得不到双氢睾酮而萎缩，因此此药副作用小，疗效确切，市场潜力巨大。非那留胺的生产是以中间体17 β-雄留-4-烯-3-酮-17-羧酸为原料，经开环、闭环、加氢、酰胺化、脱氢五步反应制得。
17 β -雄留-4-烯-3-酮-17-羧酸的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护，氧化，裂解，消除，获得关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮(简称双烯)为原料，经催化加氢、溴仿反应、水解、奥氏氧化四步反应制得，其合成路线见附图1。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯加氢、溴仿反应等工艺，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产中采用的奥氏氧化工艺，需用水蒸汽蒸馏，水耗、能耗大；采用活性镍或钯碳催化加氢，存在安全隐患。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物因人工、化肥等种植成本日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球非那甾胺药物市场产生了重大影响。
【发明内容】
[0003]本发明的目的是避免上述传统生产工艺废水多，能耗高，不易处理，易污染环境、有安全隐患、生产成本高等诸多不足，提供一种新的17β-雄留-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法，大幅降低生产成本，减少水耗、能耗，使生产过程安全环保。
[0004]本发明的技术方案是:17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法，以4_雄烯二酮(即4AD)为原料，先合成醚化物，次合成硝基物，再经还原与酸水解，氧化得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸，具体操作步骤是:
1)合成醚化物，将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物3-乙氧基-雄甾-3，5- 二烯-17-酮；
2)合成硝基物，将上述所得醚化物在有机溶剂中与硝基甲烷在乙二胺催化下，17位加成得硝基物3-乙氧基-20-硝基-雄留-3，5，17 (20)-三烯；
3)还原与酸水解，将上述所得硝基物在低碳醇有机溶剂中，用锌粉还原，再酸水解得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛；
4)氧化，将17β -雄留-4-烯-3-酮-17-甲醛在有机溶剂中，用双氧水氧化得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸；
上述有机溶剂包括:乙醇、硝基甲烷、甲苯、甲醇、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、叔丁醇； 上述酸催化剂包括:盐酸、甲苯磺酸、乙二胺、硫酸、磷酸、醋酸、草酸。
[0005]第一步、合成醚化物，是将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20?50°C搅拌反应12?16小时，反应完后，加入0.02g弱碱中至pH 7?7.5，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，冷却，搅拌结晶2?3小时，抽滤，乙醇洗涤，洗液和滤液合并；滤饼70°C以下烘干，得醚化物3-乙氧基-雄留-3，5 二烯-17-酮，其HPLC含量98.5?99.5%，重量收率100?102% ；
上述有机溶剂包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，优选乙醇，安全环保，方便回收；所用的酸催化剂包括盐酸、硫酸、磷酸，或醋酸、对甲苯磺酸、草酸，优选对甲苯磺酸，催化效果良好；中和所用弱碱为碳酸钠或吡啶，反应温度20?50°C，优选20?30°C ;反应物的重量配比是，4AD:原甲酸三乙酯:酸=1:0.5?1.0: 0.01?0.05，优选1:0.8:0.02 ;反应物与溶剂间的配比是:4AD:有机溶剂=lg::6?8ml，优选lg::6?8ml。
[0006]第二步、合成硝基物，将上述醚化物溶解于有机溶剂中，加入硝基甲烷，在二乙胺类碱催化下，升温至60?100°C反应6?8小时，反应完后，回收有机溶剂，然后以酒精、活性炭脱色重结晶，得硝基物3乙氧基-20-硝基-孕留3，5，17 (20)-三烯，HPLC含量99.0%以上，重量收率100?105% ；
上述有机溶剂，包括甲苯、苯、氯仿、四氢呋喃、二氧六环，硝基甲烷，优选硝基甲烷；碱催化剂包括乙二胺及各种N-取代的乙二胺，优选乙二胺；反应温度为80?90°C;反应物间的重量配比是:醚化物:硝基甲烷:碱=1:0.5?0.8: 0.05?0.15，优选1:0.6:0.1 ;反应物与溶剂间的配比是:醚化物:有机溶剂=lg:4?8ml，优选是lg:6ml。
[0007]第三步、还原与水解，将上述硝化物溶入有机溶剂中，加入锌粉，搅拌，保温于60?80°C下慢慢滴加酸，反应3?6小时，反应完后，回收有机溶剂，降温水析，得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛。HPLC 含量 96.0-98.5，重量收率 75.5-78.5% ；
上述有机溶剂，包括C4以下一元脂肪酸(甲酸、醋酸)，C4以下低碳醇(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)，优选醋酸或乙醇；所述酸包括盐酸、硫酸、磷酸，醋酸、三氟乙酸、草酸，优选盐酸；反应温度60?80°C，优选60?65°C ;反应物间的重量配比是，硝基物:锌:酸=1:
0.5?1.0:0.6?1.2，优选1:0.6:0.8 ;反应物与溶剂间的配比是，硝基物:有机溶剂=lg:4~6ml，优选是 lg:5ml。
第四步、氧化反应，是将上述17 β -雄留-4-烯-3-酮-17-甲醛溶入有机溶剂中，加入双氧水与少量酸催化剂，搅拌，保温于10?40°C下反应3?6小时，反应完后，回收有机溶剂，降温水析，得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸粗品，粗品经C4以下低碳醇重结晶，得17 β-雄留-4-烯-3-酮-17-甲酸。熔点244-246°C，HPLC含量99.0%以上，本步重量收率90-92%，四步重量总收率70-72% ；
上述有机溶剂，包括甲苯、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜、乙酸乙酯、C4以下低碳醇(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇)；优选甲苯、甲醇、乙酸乙酯；所述酸催化剂包括盐酸、硫酸、磷酸，醋酸、三氟乙酸、草酸，优选盐酸；反应温度10?40°C，优选25?30°C;反应物间的重量配比是:甲醛物:双氧水:酸=1:0.2?0.5:0.005?0.01，优选1:0.35:0.008 ;反应物与溶剂间的配比是，甲醛物:有机溶剂=lg:4~6ml，优选lg:5ml ;
粗品重结晶所用溶剂为C4以下低碳醇，优选甲醇，既经济，又效果好。重结晶的物料配比是，粗品:溶剂=1:4—8,最好是1:5。
[0008]本发明的有益效果是:以4AD为原料制备17β-雄甾_4_烯_3_酮_17_羧酸，相对以薯蓣皂素作原料的传统方法，原料来源广泛，工艺经济环保，减少水耗、能耗，生产成本大幅下降。本发明方法与传统生产方法相比，工艺条件温和，工艺操作简便，产品收率高，质量好。以目前原材料价格计算，原料成本降低30-40%;工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。
【附图说明】
[0009]图1是传统生产17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的工艺路线图；
图2是本发明生产17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的工艺路线图。
【具体实施方式】
[0010]为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明:
实施例一
Α、醚化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于20?25°C搅拌反应12?16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5?0°C，搅拌结晶2?3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70°C以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%ο
[0011]Β、硝基物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g醚化物、400ml硝基甲烷、5ml乙二胺，保温于85-90°C搅拌反应6?8小时，TLC检测反应终点，反应完后，减压浓缩，回收硝基甲烷套用。在上述残夜中加入800ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1?1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85%酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60%的溶剂，再将体系降温至5?10°C，搅拌析晶2?3小时，过滤，滤饼用少量50%的乙醇溶液洗涤，70°C以下烘干，得硝基物104.6g，HPLC含量99.2%，重量总收率104.6%。
[0012]C、170-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g硝基物、500ml乙醇，常温搅拌下加入60g锌粉，慢慢升温至60?65°C，滴加30%盐酸溶液240ml，约1.5?2小时滴完，滴完后，保温反应4?5小时，反应完后，减压蒸馏，回收约90?95%的乙醇，然后加入600 ml自来水，降温至10?15°C，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70V以下烘干，得17 β -雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛 78.5g0 HPLC 含量 97.5%，收率 78.5%。
[0013]?、17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g上述甲醛物、500ml甲醇，常温搅拌下加入35g双氧水，0.8g盐酸，保温反应4?5小时，反应完后，减压蒸馈，回收约90-95%的甲醇，然后加入600 ml自来水，降温至10?15°C，搅拌析晶2?3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70°C以下烘干，得17β_雄留-4-烯-3-酮-17-甲酸粗品。将上述粗品溶入600ml甲醇中，升温回流2-3小时，常压浓缩回收约70%的甲醇，然后降温至-5?0°C，冷冻析晶2?3小时，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，70°C以下烘干，得17 β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸91.5g，熔点244.5?245.5°C，HPLC含量99.5%，收率91.5%。母液回收溶剂和粗品套用。
[0014]实施例二 A、醚化物的制备
在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、600ml 二氯甲烷、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于20?25°C搅拌反应12?16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20?25分钟中和酸，减压浓缩，回收二氯甲烷，降温，加入100ml乙醇，然后将体系冷却到_5?0°C，搅拌结晶2?3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70°C以下烘干，得醚化物100.2g，HPLC含量99.4%，重量收率100.