专利名称：A－失碳－5α－雄甾烷－2－酮－17β醇酯及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯及其制备方法和用途，属有机化学领域。
背景技术：
糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病，现有糖尿病药副作用大、临床疗效不理想，需研发新的糖尿病药物。占糖尿病发病率90％以上的2型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗，胰岛素增敏剂可以降低机体对胰岛素的拮抗性，使胰岛素发挥正常作用。分子药理学研究及安全有效性评价的结果表明过氧化物酶体增生体激活受体PPARs活性差是糖尿病的关键病因，PPARα/β/γ三重激动剂是理想的2型糖尿病治疗药。
PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)已成为治疗糖尿病的药物，可以增强病人体内的胰岛素敏感性，但临床疗效总的来看并非理想，现有其它抗糖尿病药副作用也明显，需要进一步研究各种可能作为治疗糖尿病的新的化合物。尽管PPARγ激动剂在临床上对2型糖尿病效果明显，但人们发现PPARγ选择性激动剂会导致肥胖、水肿等不良副作用，而PPARα选择性激动剂能用于降血脂，恰好可减少该类副作用，因此PPARα/γ双重激动剂比PPARγ激动剂会有更好的安全有效性。
PPARβ激动剂也能降低PPARγ激动剂产生的不良反应，如水肿等，同时，加人PPARβ激动剂后，由于允许(permissive action)作用，使用1/10～1/3原用量的PPARγ激动剂就可以达到相同的胰岛素增敏作用。
发明内容
本发明的目的就是提供A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯及其制备方法和用途，所述方法操作简单，产率较高，产品纯度高，得到的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯具有PPARα/β/γ三重激动剂活性。
本发明所提供的技术方案是A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯，其结构式为
式中R选自 本发明还提供了上述A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯的制备方法以市场常见化学试剂3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮为起始原料经一系列反应制得17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮，然后将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮在溶剂吡啶中在催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下进行酯化反应，反应温度为-7℃～10℃，反应时间为15分钟～12小时，得到具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的甾类化合物；取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮的用量比为1.5mol∶1mol～2mol∶1mol。
取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代烟酸与过量的二氯亚砜回流反应2～2.5小时，得到取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯。
17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮由下法制得3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮在冰醋酸中在酸性条件下与氧化剂三氧化铬反应，反应温度59～90℃，反应时间2～2.5小时，制得2，3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-双酸，其中3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮与三氧化铬的用量比为1mol∶5mol～1mol∶4mol；2，3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-双酸在甲醇中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下经硼氢化钠还原还原制得17β-羟基-2，3-断-5α-雄甾烷-2，3-双酸，2，3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-双酸与氢氧化钠或氢氧化钾的物质的量的比是2mol∶5mol～1mol∶2mol；17β-羟基-2，3-断-5α-雄甾烷-2，3-双酸、醋酸酐及无水醋酸钠按5g∶30ml∶1.2g～5g∶20ml∶0.8g的比例混合，加热至回流4～4.5小时，制得17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮。
本发明采用的方法，具有操作简单，产率较高，产品纯度较高等特点。
以上11种化合物，其结构经红外光谱，核磁共振氢谱、质谱和元素分析证实。
本发明制得的具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
采用本发明所达到的有益效果本发明所得的化合物是首次合成的一种具有PPARα/β/γ三重受体激动剂活性的甾类衍生物，通过安全有效性评价可以发现具有PPARα/β/γ三重激动活性的先导化合物或者作为其他用途。
本发明合成的含有A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-甾体结构的PPARα/β/γ三重激动剂，从某一角度讲恰好是模拟了肽类激动剂的原理，因此本发明的治疗糖尿病的甾体缀合物实际上是作用于PPARα/β/γ的肽模拟物，因而用于治疗2型糖尿病有较好的安全性和有效性。本发明根据允许原理、孪药原理、拼合原理，将甾体结构作为优良的药动团和药效团与苯氧乙酸、烟酸等基本结构拼合起来、优势互补，形成药代动力学性质优良，选择性更好、药效更强、副作用更少的PPARα/β/γ三重激动剂。苯氧乙酸、烟酸由于其亲脂性差，进入细胞核需要维持较高的细胞外浓度，从而造成药物的副作用，甾体结构改造后失去其不需要的雄性活性，而保留其优良的药代动力学性质和药效，把缀合的苯氧乙酸或烟酸药效团高效率地输送到靶标，从而可以减少药物的有效剂量，使药物的安全性大大提高。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明实施例一17β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(1)的合成 2，3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-双酸(36)的制备取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(35)(20.0g，68.9mmol)加热溶于100mL冰醋酸中，滤去不溶物，搅拌下加入由三氧化铬(23g，0.318mol)、水(160mL)及浓硫酸(34mL)混合而成的氧化剂，控温62±3℃。加完后升温至65～70℃反应2h后再升温至90℃反应半小时。减压浓缩至原体积的一半，加水至原体积，再减压浓缩至原体积的一半，趁热(50～60℃)过滤，水洗至pH4.5～5.5。所得粗品在水(160mL)中加热(70～80℃)，加40％的氢氧化钠溶液调pH7～8，滤去不溶物，用3N盐酸中和至pH2～3，静置，冷却结晶，过滤，干燥得化合物36(19.6g，收率85％)，mp214～216℃。IR(KBr)vmax(cm-1)3424(vOH)，1730(vC＝O)，1704(vC＝O)，1273(vC-O)。
17β-羟基-2，3-断-5α-雄甾烷-2，3-双酸(37)的制备取2，3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-双酸(36)(10.0g，29.8mmol)、氢氧化钠(2.4g，59mmol)溶于160mL甲醇中，搅拌下加入硼氢化钠(5g，0.13mol)，控温25℃。在25℃下反应2h后升温回流3h，减压浓缩至原体积的一半，加水至原体积再减压浓缩至原体积的一半，冷却，用4N硫酸酸化至pH2～3，滤出沉淀，水洗，抽干，烘干得化合物36(9.55g，收率95％)，mp272～273℃。甲醇重结晶得白色晶体，mp 274～275℃。IR(KBr)vmax(cm-1)3315(vOH)，1711(vC＝O)，1278(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.87(2H，s，2COOH)，4.39(1H，d，J＝4.75，17β-OH)，3.41(1H，m，17α-H)，0.73(3H，s，CH3-19)，0.618(3H，s，CH3-18)。ESIMS(m/z)337[M-H]-。元素分析(C19H30O5)实测值％(计算值％)C67.49(67.43)，H9.01(8.93)。
17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)的制备取17β-羟基-2，3-断-5α-雄甾烷-2，3-双酸(37)(9g，26.6mmol)、醋酸酐(45mL)及无水醋酸钠(1.8g)混合，加热至150℃回流4h，常压蒸馏至无馏出物，减压蒸除余下的醋酸酐并降温至80℃，所得固状物溶于乙醇(50mL)中，加热至80℃加40％的氢氧化钠溶液调pH9-10，减压蒸出三分之一的乙醇，冷却结晶，过滤，溶于氯仿(60mL)后，用5％碳酸氢钠溶液洗涤(15mL×2)，用蒸馏水洗至中性，减压除去氯仿得化合物12(6.53g，收率89％)，mp194～196℃，石油醚-乙酸乙酯重结晶得白色晶体，mp195～196℃。IR(KBr)vmax(cm-1)3445(vOH)，1727(vC＝O)。
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入氯贝丁酸(13)(10.8g，0.050mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品氯贝丁酰氯(14)，在150℃下减压蒸馏得无色液体化合物14(9.6g，收率77％)。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(0.4g，1.45mmol)、氯贝丁酰氯(14)(0.7g，3.0mmol)、吡啶(5ml)和DMAP(78mg)混合后在室温下反应12h，倾于冷水(20ml)中。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用饱和硫酸铜洗(10mL×2)，用饱和氯化钠水洗至中性，无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后得到的粗品用乙酸乙酯重结晶得立方晶体化合物1(506mg，收率74％)，mp160～162℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1741(vC＝O)，1738(vC＝O)，1734(vC＝O)，1487(vC＝C)，1152(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30(2H，苯环上氧取代基的2个间位氢，d，J＝6.75Hz)，6.80(2H，苯环上氧取代基的2个邻位氢，d，J＝6.78Hz)，4.55(1H，t，J＝16.47，H-17α)，1.53(3H，CH3，s，侧链甲基之一)，1.52(3H，CH3，s，侧链甲基之一)，0.78(3H，s，CH3-19)，0.65(3H，s，CH3-18γeffect)。ESIMS(m/z)495(M+Na)+。元素分析(C28H37ClO4)实测值％(计算值％)C70.94(71.09)，H7.55(7.88)。
实施例二17β-[2-(苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(2)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入苯氧乙酸(15)(7.64g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品苯氧乙酰氯(16)(8.7g)，在140℃下减压蒸馏得无色液体16(7.5g，收率88％)。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至0℃，然后滴加苯氧乙酰氯(16)(2.60g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在0℃以下。滴加完以后在0～10℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得到的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体2(4.00g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2，体积比，下同)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物2(1.43g，收率35％)，mp119～120℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1755(vC＝O)，1740(vC＝O)，1596(vC＝C)，1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.28(2H，m，苯环间位氢)，6.96(1H，m，苯环对位氢)，6.91(2H，m，苯环邻位氢)，4.77(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.67(1H，t，J＝8.2，H-17α)，0.76(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.68(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)410(M)+，433(M+Na)+。元素分析(C27H34O4)实测值％(计算值％)，C75.89(76.06)，H8.62(8.35)，O15.26(15.59)。
实施例三17β-[2-(4-氯苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(3)的合成
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入对氯苯氧乙酸(17)(9.38g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品对氯苯氧乙酰氯(18)，在140℃下减压蒸馏得无色液体化合物18(10.10g，收率97％)，mp26℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，滴加对氯苯氧乙酰氯(18)(3.10g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品3用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体3(4.1g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得3(3.59g，收率81％)，mp139～140℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1749(vC＝O)，1741(vC＝O)，1498(vC＝C)，1211(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.31(2H，m，苯环间位氢)，6.94(2H，m，苯环邻位氢)，4.78(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.61(1H，t，J＝7.8，H-17α)，0.77(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.69(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)444(M)+。元素分析(C26H33ClO4)实测值％(计算值％)，C69.81(70.18)，H7.62(7.47)，O14.16(14.38)。
实施例四17β-[2-(4-溴苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(4)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入对溴苯氧乙酸(19)(11.6g，0.05mol)后升温回流2h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品对溴苯氧乙酰氯(20)，在185℃下减压蒸馏得淡黄色液体化合物20(9.42g，收率75％)，mp12℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，滴加对溴苯氧乙酰氯(20)(3.75g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体4(4.1g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得4(3.23g，收率66％)，mp149～150℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1759(vC＝O)，1740(vC＝O)，1487(vC＝C)，1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44(2H，d，J＝9.3，苯环氧间位氢)，6.89(2H，d，苯环氧邻位氢)，4.79(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.60(1H，t，J＝8.4，H-17α)，0.77(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.69(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)488(M)+，511(M+Na)+。元素分析(C26H33BrO4)实测值％(计算值％)，C63.51(63.80)，H6.56(6.80)，O13.28(13.08)。
实施例五17β-[2-(2，4-二氯苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(5)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入2，4-二氯苯氧乙酸(21)(11.1g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品2，4-二氯苯氧乙酰氯(22)，在145℃下减压蒸馏得无色液体(22)(11.9g，收率100％)，mp18-19℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加2，4-二氯苯氧乙酰氯(22)(3.59g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体5(4.2g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得5(2.67g，收率55.8％)，mp113～114℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1737(vC＝O)，1735(vC＝O)，1555(vC＝C)，1217(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(1H，dd，J3，5＝2.7，苯环3位氢)，7.36(1H，dd，J6，5＝8.7，苯环5位氢)，7.09(1H，d，苯环6位氢)，4.97(2H，m，O-CH2-C＝O)，4.58(1H，t，J＝9，H-17α)，0.76(3H，s，CH3-19or CH3-18)，0.66(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)478(M)+。元素分析(C26H32Cl2O4)实测值％(计算值％)，C65.38(65.14)，H6.95(6.73)，O13.72(13.35)。
实施例六17β-[2-(2-氯苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(6)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入2-氯苯氧乙酸(23)(9.39g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品2-氯苯氧乙酰氯(24)，在155℃下减压蒸馏得无色液体24(9.19g，收率89％)。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加2-氯苯氧乙酰氯(24)(3.59g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体6(4.3g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得6(1.72g，收率38％)，mp135～136℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1759(vC＝O)，1740(vC＝O)，1486(vC＝C)，1208(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44(1H，m，苯环3位氢)，7.27(1H，m，苯环5位氢)，7.03(1H，m，苯环4位氢)，6.96(1H，m，苯环6位氢)，4.94(2H，m，O-CH2-C＝O)，4.59(1H，t，J＝8，H-17α)，0.76(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.66(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)444(M)+，467(M+Na)+。元素分析(C26H33ClO4)实测值％(计算值％)，C70.20(70.18)，H6.99(7.47)，O14.71(14.38)。
实施例七17β-[2-(4-碘苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(7)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入对碘苯氧乙酸(25)(14.0g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得淡黄色对碘苯氧乙酰氯液体(26)(12.6g，收率85％)。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加对碘苯氧乙酰氯液体(26)(4.44g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体7(5.82g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得(2.58g，收率46％)，mp156～157℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1755(vC＝O)，1732(vC＝O)，1485(vC＝C)，1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(2H，d，J＝8.7，苯环氧间位氢)，6.76(2H，d，苯环氧邻位氢)，4.78(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.60(1H，t，J＝8.5，H-17α)，0.77(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.69(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)488(M)+，511(M+Na)+。元素分析(C26H33IO4)实测值％(计算值％)，C58.65(58.21)，H6.65(6.20)，O11.72(11.93)。
实施例八17β-[2-(β-萘氧氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(8)的合成
取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加β-萘氧乙酸(27)(10.1g，0.05mol)升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得β-萘氧乙酰氯(28)(10.0g，收率90％)，mp45～47℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加β-萘氧乙酰氯(28)(3.3g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在18℃下反应30分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(5×50ml)洗涤后浓缩至干得固体化合物8(4.3g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物8(0.56g，收率12％)，mp110～111℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1749(vC＝O)，1732(vC＝O)，1445(vC＝C)，1235(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.19-7.85(7H，m，萘环氢)，4.91(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.65(1H，t，J＝8.1，H-17α)，0.74(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.69(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)460(M)+。元素分析(C30H36O4)实测值％(计算值％)，C78.61(78.23)，H7.99(7.88)，O13.51(13.89)。
实施例九17β-烟酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(9)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加烟酸(29)(6.15g，0.05mol)升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品烟酰氯(30)，在100℃下减压蒸馏得无色液体30(6.2g，收率88％)，mp156～160℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(1.08g，3.9mmol)、烟酰氯(1.13g，6mmol)、吡啶(15ml)和DMAP(210mg)混合后在0～10℃下反应24h，倾于冷水(30ml)中。淲出沉淀得的粗品通过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得化合物9(500mg，收率34％)，mp159～160℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1734(vC＝O)，1716(vC＝O)，1587(vC＝C)，1298(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，吡啶环上2位氢，d，J＝1.51Hz)，8.82(1H，吡啶环上6位氢，dd，J1＝4.80Hz，J2＝1.67Hz)，8.29(1H，吡啶环上4位氢，dt，J1＝7.99Hz，J2＝2.00Hz，J3＝1.90Hz，)，7.57(1H，吡啶环上5位氢，dd，J1＝7.92Hz，J2＝4.87Hz)，4.80(1H，t，H-17α，J＝7.6)，0.92(3H，s，CH3-19)，0.80(3H，s，CH3-18)。ESIMS(m/z)382(M+H)+，404(M+Na)+。元素分析(C24H31NO3)实测值％(计算值％)N3.63(3.68)，C75.35(75.56)，H8.47(8.19)。
实施例十17β-(2-氯烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(10)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加2-氯烟酸(31)(7.85g，0.05mol)升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品2-氯烟酰氯(32)，在100℃下减压蒸馏得无色液体32(7.8g，收率88％)，mp38～39℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加2-氯烟酰氯(32)(2.64g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7℃下反应40分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得粗产物10(5.43g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重结晶得化合物10(4.1g，收率100％)，mpl70～17l℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1728(vC＝O)，1576(vC＝C)，1274(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H，d，J5，6＝4.8，烟酸环6位氢)，8.24(1H，d，J5，4＝7.5，烟酸环4位氢)，7.58(1H，dd，烟酸环5位氢)，4.80(1H，t，J＝7.5，H-17α)，0.87(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.79(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)416(M+H)+，438(M+Na)+。元素分析(C24H30ClNO3)实测值％(计算值％)，C69.19(69.30)，H6.714(7.27)，N2.934(3.37)，O11.49(11.54)。
实施例十一17β-(5-溴烟酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(11)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加5-溴烟酸(33)(10.1g，0.05mol)升温回流2h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得得粗品5-溴烟酰氯(34)，在130℃下减压蒸馏得无色液体34(8.5g，收率77％)，mp70～71℃。
取17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加5-溴烟酰氯(34)(3.33g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7℃下反应40分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得粗产物11(4.23g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重结晶得化合物11(1.9g，收率41％)，mp188～189℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1743(vC＝O)，1577(vC＝C)，1279(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，s，烟酸环2位氢)，8.96(1H，s，烟酸环6位氢)，8.40(1H，d，J＝1.8，烟酸环4位氢)，4.80(1H，t，J＝8，H-17α)，0.89(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.77(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)460(M)+。元素分析(C24H30NBrO3)实测值％(计算值％)，C62.72(62.61)，H6.23(6.57)，N2.86(3.04)，O10.45(10.42)。
权利要求
1.A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯，其结构式为 式中R选自
2.权利要求1所述的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯的制备方法，其特征是将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮在溶剂吡啶中在催化剂4-二甲氨基吡啶存在下进行酯化反应，反应温度为-7℃～10℃，反应时间为15分钟～12小时，得到A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯；取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮的用量比为1.5mol∶1mol～2mol∶1mol。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代烟酸与过量的二氯亚砜回流反应2～2.5小时，得到取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是17β-羟基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮由下法制得3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮在冰醋酸中在酸性条件下与氧化剂三氧化铬反应，反应温度59～90℃，反应时间2～2.5小时，制得2，3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-双酸，其中3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮与三氧化铬的用量比为1mol∶5mol～1mol∶4mol；2，3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-双酸在甲醇中在氢氧化钠或氢氧化钾存在下经硼氢化钠还原还原制得17β-羟基-2，3-断-5α-雄甾烷-2，3-双酸，2，3-断-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-双酸与氢氧化钠或氢氧化钾的物质的量的比是2mol∶5mol～1mol∶2mol；17β-羟基-2，3-断-5α-雄甾烷-2，3-双酸、醋酸酐及无水醋酸钠按5g∶30ml∶1.2g～5g∶20ml∶0.8g的比例混合，加热至回流4～4.5小时，制得17β-羟基-A-失碳-5α～雄甾烷-2-酮。权利要求1所述的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的A－失碳－5α－雄甾烷－2－酮－17β醇酯，其结构式为上述甾类化合物的制法将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β－羟基－A－失碳－5α－雄甾烷－2－酮在溶剂吡啶中在催化剂4－二甲氨基吡啶存在下进行酯化反应，反应温度为－7℃～10℃，反应时间为15分钟～12小时，得到具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的甾类化合物；取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与17β－羟基－A－失碳－5α－雄甾烷－2－酮的用量比为1.5mol∶1mol～2mol∶1mol。本发明方法具有操作简单，收率较好，产品纯度高等特点。本发明制得的上述甾类化合物作为治疗2型糖尿病的药物用于临床。
文档编号A61P3/00GK1847258SQ20061001907
公开日2006年10月18日 申请日期2006年5月17日 优先权日2006年5月17日
发明者李宗桃, 常永志, 曾晓波, 贺贤然, 廖清江 申请人:武汉大学