一种孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法及其中间体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四 烯-3, 20-二酮的合成方法及其中间体。
【背景技术】
[0002] 孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮是合成孕激素和肾上腺皮质激素类药 物的非常重要的中间体，可以通以9-a -羟基雄留为原料得到。9-a -羟基雄留则可以通 过生物降解植物留醇（如：大豆中的豆留醇）得到。然而，以往在引入C17位的羰基边链常 用的方法是采用剧毒的丙酮氰醇来进行。丙酮氰醇属于高毒性化合物，毒性作用与氢氰酸 相似。其蒸气或液体可经呼吸道、皮肤及消化道进入机体，导致急性中毒。主要引起CNS损 害，出现头昏、头痛、无力、胸闷、心悸、恶心、呕吐、食欲减退，甚至抽搐、昏迷、死亡。因此，结 合具体试验情况，必须从合成的手段来解决这一问题。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是提供合成孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二 酮的中间体。
[0004] 本发明所要解决的另一技术问题是提供一种避免使用剧毒丙酮氰醇的孕 甾-1，4, 9 (11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法。
[0005] 为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
[0006] -种合成孕甾-1，4,9(11)，16(17) -四烯-3, 20-二酮的中间体，所述的中 间体为式A、B、C或D所示的物质，其中，A的结构式为：
【主权项】
1 一釉各F#S巡-1 Zl 0(? 1、1以17、-而德州-一 W的由问欲_甘_紅亦平.Bi
。
2. -种孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其特征在于：包括依 次进行的如下步骤： 步骤（1)、在碱的作用下，将第二中间体与对甲苯磺酰甲基异腈在有机溶剂 中，在-35 °C以下反应，然后在中和试剂和脱水剂的作用下，生成第三中间体，所述 的第二中间体的结构式为
述的第三中间体的结构式为：
步骤（2)、在碱和催化剂的作用下，将所述的第三中间体与甲基化试剂在有机溶剂中， 在70°C~90°C下反应，然后在酸的作用下，脱除甲醚保护基和对甲苯磺酰基异腈得到第四 中间体，所述的第四中间体的结构式为
步骤（3)、将所述的第四中间体在3-留酮-1-脱氢酶的作用下反应生成孕 甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮，所述反应在25~35°C下以及pH6~8的磷酸 盐缓冲液、Tris-HCl缓冲液或三乙醇胺缓冲液中进行，所述的孕留-1，4, 9(11)，16(17)-四 烯-3, 20-二酮的结构式为：
3. 根据权利要求2所述的孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步骤（1)中，将溶有所述的对甲苯磺酰甲基异腈的有机溶剂冷却到-45°C 以下，加入所述的碱，反应10~20min后，加入溶有所述的第二中间体的有机溶剂，升温 到-35°C~_40°C反应2~3h，然后加入所述的中和试剂，反应10~20min后，加入所述的 脱水剂和三乙胺，升温到_5°C~5°C反应50~70min后，经萃取得到所述的第三中间体；所 述的第二中间体、所述的对甲苯磺酰甲基异腈、所述的碱、所述的中和试剂、所述的脱水剂、 所述的三乙胺的摩尔投料比为1:1~I. 4 :L 4~L 6 :L 4~L 6 :2· 2~2. 4 :11~12。
4. 根据权利要求2或3所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步骤（1)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、 仲丁基锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、甲基锂、甲醇钠、2,6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂、六 甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、 异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、 苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述的中和试剂为硫酸、 盐酸、高氯酸、氢氟酸、亚磷酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯 化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的脱水剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、 N-(三乙基铵磺酰）氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一种或多种。
5. 根据权利要求2所述的孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步骤（2)中，将所述的第三中间体溶于所述的有机溶剂中，然后加入所述的 碱、所述的催化剂和所述的甲基化试剂，反应1~3h后，经萃取后加入所述的酸，反应8~ 12min后，调节pH到中性，然后经萃取得到所述的孕甾-4, 9 (11)，16 (17)-三烯-3, 20-二 酮。
6. 根据权利要求2或5所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步骤（2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、 仲丁基锂、氢化钠、氢化钙、氢化钾、甲基锂、甲醇钠、2,6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基锂、六 甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠中的一种或多种；所述的催化剂为四丁基氯化铵、 四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化胺、苄基碘化胺、十六烷基三甲基溴化铵、十二烷 基二甲基苄基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵或苄基三乙基氯化铵等中的一种或多种； 所述的甲基化试剂为碘甲烷或溴甲烷；所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、氯化锌、三氟化硼乙 醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的有机溶剂为 甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
7. 根据权利要求2所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：所述的第二中间体通过步骤（a)和步骤（b)合成： 步骤（a)、在O°C下，将9- α -羟基雄留、脱水试剂和酸加入有机溶剂中，在10~40°C下 反应，得到第一中间体，所述的9- α -羟基雄甾的结构式为
所述的第一 中间体的结构式为：
步骤（b)、在酸催化下，将所述的第一中间体与甲醚化保护试剂在有机溶剂中，在10~ 40°C下反应得到所述的第二中间体。
8. 根据权利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步骤（a)中，所述的脱水试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、N-(三 乙基铵磺酰）氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一种或多种；所述的有机溶剂 为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、 苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种；所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、 氢氟酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种 或多种。
9. 根据权利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步骤（b)中，所述的酸为硫酸、盐酸、高氯酸、氯化锌、三氟化硼乙醚、二氯化钴、 三氯化铈、对甲苯磺酸、氯化铝、氯化铁中的一种或多种；所述的甲醚化保护试剂为原甲酸 三甲酯或甲醇；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六环、四 氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚 砜、叔丁醇中的一种或多种。
10. 根据权利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步骤（a)中，在0°C以下，将所述的脱水试剂和所述的酸加入到所述的有机溶剂 中，然后加入溶有所述的9- α -羟基雄留的有机溶剂，在10~40°C下反应2~3h，加入水， 然后调节PH为8. 5~9. 5后，经分离、萃取、结晶得到所述的第一中间体。
【专利摘要】本发明涉及一种孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法及其主要中间体，包括依次进行的如下步骤：将第二中间体与对甲苯磺酰甲基异腈在有机溶剂中，在-35℃以下反应，生成第三中间体；将第三中间体与甲基化试剂在有机溶剂中，在70℃~90℃下反应，然后在酸的作用下，脱除甲醚保护基和对甲苯磺酰基异腈得到第四中间体；将第四中间体在3-甾酮-1-脱氢酶的作用下反应生成孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮。本发明的原料便宜易得，并且产品具有较高的收率，采用对甲苯磺酰甲基异腈来引入C17位边链，避免了剧毒试剂丙酮氰醇的使用，安全环保，适合工业化生产。
【IPC分类】C07J75-00, C07J7-00, C07J1-00, C07J41-00
【公开号】CN104628808
【申请号】CN201510090371
【发明人】徐朝炜, 陶军华, 梁晓亮, 谢新开
【申请人】苏州汉酶生物技术有限公司, 苏州安捷生物科技有限公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2015年2月28日