专利名称：制备含有17α-羟基-20-氧代孕甾烷侧链的甾族化合物的新方法
技术领域：
本发明涉及从含有23，24-二降-17(20)去氢胆甾烷-22-酸结构的甾族化合物制备通式(Ⅰ)的17α-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物的新方法，
其中，R1代表羟基或氧代基;虚线任意地代表一个或多个另外的价键。本发明还涉及用于合成上述通式(Ⅰ)化合物的新中间体。
在甾族化合物生产中，17α-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物用作合成由其开发的糖皮质激素的氢化可的松激素和抗炎的皮质甾类药物(泼尼松、曲安西龙、地塞米松、倍他米松，等等)以及促孕的17α-羟基孕酮-17-酯衍生物(17α-羟基孕酮己酸酯、氯地孕酮乙酸酯，等等)和抗雄激素物质的药物环丙孕酮乙酸酯。
用作药物生产的中间体的17α-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物可由如下方法制备一方面，通过转化由薯蓣皂甙元和在结构上有关的茄解定，甾族生物碱的化学分解得到的3β-乙酸基-5，16-孕二烯-20-酮制备(N.ApplezwelgSteroid Drugs Vol.1，Page56，McGraw Hill Corporation，New York，1962);另一方面，通过由含雄甾烷骨架的17-氧代甾族化合物合成有孕甾烷侧链的结构来制备(J.Fried and J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Vol.2，Page127，Van Nostrand Reinhold Company，Newyork，1972)。
人们知道，通过天然甾醇侧链的部分微生分解可以制备17(20)-去氢-23，24-二降胆甾烷酸(美国专利说明书4，132，408)、9α-羟基-3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-胆甾二烯-22-酸[M.G.Wovcha et al.Biochim.Biophys Acta 531，308(1978);欧州公开专利说明书0，011，235;A.Jekkel et al.J.Gen Microbiol.135，1727(1989)]和3β-羟基-23，24-二降-5，17(20)-胆甾二烯-22-酸(匈牙利专利说明书190，665(1980))。
天然的甾醇，特别是那些植物来源的天然甾醇，例如由大豆得到的β-谷甾醇和菜油甾醇(campesterin)的混合物或由木材加工的付产物得到的甾醇混合物可以大量买到。因此，其目的是要从通过上述甾醇混合物的微生物分解可经济地得到的17(20)-去氢-23，24-二降胆甾烷酸衍生物制备用于合成药物的含有孕甾烷骨架的中间体。
9α-羟基-3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-胆甾二烯-22-酸是特别用于合成氢化可的松和抗炎皮质甾类药物的优越的原料，因为通过用氯磺酸分裂出它的9α-羟基它可以转化成3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-胆甾三烯-22-酸(英国专利说明书，2，199，325);另外，存在于后者衍生物的9(11)-位的双键有可能很有利地形成是皮质甾类特征的11β-羟基，以及引入氟或氯到泼尼松龙骨架的9α一位上作为取代基，以增强抗炎作用[V.vanRheenen and K.P.ShephardJ.Org.Chem.44，1582(1979);G.R.Allen and M.J.WeissJ.Am Chem.Soc 81，4968(1959)]。
存在于抗炎皮质甾类及促孕药物中的1，2一位的双键可以被引入到17(20)-去氢-23，24-二降胆甾烷酸中，例如，用单形节细菌属以微生物的方法，可使3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-胆甾三烯-22-酸脱氢得到3-氧代-23，24-二降-1，4，9(11)，17(20)-胆甾四烯-22-酸(匈牙利专利说明书200，203)。
意想不到地是，在我们的研究过程中已观察到，在吡啶介质中，在过渡金属含氧酸盐如仲钼酸铵或钨酸钠的存在下，17(20)-去氢-23，24-二降-胆甾烷酸与过氧化氢反应选择性的得到至今在文献中未知的17α，20-环氧衍生物。另外，还观察到由这样得到的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸制备的酰基叠氮衍生物在热的作用下重排，并且在含水酸的作用下分解成17α-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物。
因此，本发明涉及制备含有17α-羟基-20-氧代孕甾烷侧链的甾族化合物的新方法，其包括a)在含水有机溶剂中，就地制备的通式(Ⅱ)的新的17α，20-环氧孕甾烷基-20-异氰酸酯与无机或有机酸反应，
其中，R1和虚线的定义同上，R2代表-NCO-基;或者b)在含水有机溶剂中，在40℃以上，通式(Ⅱ)的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷基叠氮与无机或有机溶剂反应，(Ⅱ)式中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基;或者c)把通式(Ⅱ)新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸转化成活性衍生物，其中R1和虚线的定义同上，R2代表羧基;使用含有叠氮离子的盐将该活性衍生物转化成新的通式(Ⅱ)的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酰基叠氮，其中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基;在温度40℃以上，在含水有机溶剂中，使得到的产物与无机或有机酸反应;或者d)在含水有机溶剂中，在过渡金属含氧酸盐，或其过氧化物衍生物或其与叔胺或酰胺形成的过氧化物的络合物作催化剂的存在下，有23，24-二降-17(20)-去氢-胆甾烷酸结构的通式(Ⅲ)的已知甾族化合物与过氧化氢反应，
其中R1和虚线的定义同上;然后，把这样得到的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸，其中R1和虚线的定义同上，R2代表羧基，转化成活性衍生物;用含叠氮离子的盐将该活性衍生物转化成通式(Ⅱ)的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酰基叠氮，其中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基;在温度40℃以上，在含水有机溶剂中，使得到的产物与无机或有机酸反应。
按照本发明方法的优选的实施方案，最好使用30%过氧化氢水溶液，在温度20℃～100℃，在过渡金属含氧酸盐或其过氧化物衍生物作为催化剂的存在下，在与用作合成原料的17(20)-去氢-23，24-二降胆甾烷酸中的与羧基共轭的17(20)双键转化成α-环氧化物。合适的催化剂例如是钨酸钠或仲钼酸铵。该转化比较好地可以在含氮有机溶剂中进行，合适的是吡啶，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺。在吡啶介质中在温度40℃～80℃，当用钨酸钠作催化剂时，或在20℃-50℃用仲钼酸胺作催化剂时形成环氧化物是很方便的。
用于反应中的过渡金属含氧酸盐的过氧化物衍生物，例如含过钨酸或过钼酸阴离子的盐，可以在反应之前制备，或者在反应混合物中就地制备。过钨酸钠例如可以按照V.A.Lunenok-Burmakina等的方法制备[Zh.Fiz.Khim.43，2723(1969)]。过钨酸盐和过钼酸盐与各种含氮化合物例如与8-羟基喹啉、α、α′-联吡啶或六甲基磷酸三酰胺的络合物，也可用作形成环氧化物的活化剂。这样的络合物是例如H2M0O6·OP(NMe2)3(德国专利说明书1，815，998)和H2WO6×α，α′-联吡啶[R.G.Beiles and E.M.BeilesZh.Neorg Khim.12，1399(1967)]。在这种情况下，形成环氧化物的反应在含水的、水可溶混的有机溶剂例如叔丁醇中进行。
用自身已知的方法可以从反应混合物中分离出由反应所产生的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸衍生物。
按照本发明的方法中作为中间体得到的新的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸可以用已知方法转化成活性衍生物，优选的是混合酐在温度-20℃-+20℃，在叔胺碱，最好三乙胺的存在下，17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸可以与例如氯甲酸甲基酯、乙基酯或异丁基酯反应得到混合的酸酐。
在按照本发明的方法中，在温度45℃以下，用含叠氮阴离子的盐，优选的是碱金属叠氮化物，合适的是叠氮化钠，中间体混合酸酐不用分离就可以直接转化成相应的酰基叠氮衍生物。
按照本发明，也可以通过亚硝化17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酰肼衍生物，或通过17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酰氯与叠氮化钠反应制备中间体酰基叠氮。
如果需要的话，在按照本发明的方法中作为中间体产生的酰基叠氮可以从反应混合物中分离出来。但是，更合适的是不用分离而使这些化合物反应。
在热的作用下，即在40℃以上加热，酰基叠氮中间体重排生成相应的异氰酸酯。然后，在反应条件下，在C1-5脂肪醇或二甲基甲酰胺中，在有机酸或无机酸或提供上述酸的试剂的作用下，最好用含水乙酸处理，该异氰酸酯分解成含有17α-羟基-20-氧代孕甾烷侧链的甾族化合物衍生物。
在上述转化过程中，可以用光谱法检测反应混合物中的中间体异氰酸酯，但是，不能分离。
含有17α-羟基-20-氧代孕甾烷侧链的合成产物的结构及分离的中间体的结构由紫外、红外、1H-NMR和13C-NMR及质谱证明。
通过下面的非限定性的实施例详细的说明本发明的方法。
实施例1由3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-胆甾二烯-22-酸制备17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮a)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4-胆甾烯-22-酸在60℃，将0.4ml30%H2O2加到343mg(1mmol)3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-胆甾二烯-22-酸在含有5ml吡啶和0.4ml 0.5M Na2WO4溶液的混合物中的溶液中。大约15分钟后反应结束。把冷却的反应混合物倒入200ml0.25%冷亚硫酸钠溶液中，然后用6M HCl溶液调节PH至3。过滤产生的沉淀，用H2O洗涤，用P2O6干燥，得到340mg标题化合物。MP.190-195℃(由丙酮重结晶后)。
元素分析计算值(C22H30O4(Mw＝358.48));C73.71%;H8.44%。实验值C73.50%;H8.51%。
UVλmax(乙醇)241nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3200(br);νC＝O1725，1645;λC＝C1615。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.65(d，J＝1.7Hz，1H-4)，1.51(s，3H-21)，1.15，(s，3H-19)，0.90(s，3H-18)。
b)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4-胆甾烯-22-酰基叠氮在-20℃，将77μl(0.6mmol)氯甲酸丁酯加到195mg(0.54mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4-胆甾烯-22-酸在5ml二氯甲烷和85μl三乙胺的混合物中的溶液中。将该溶液搅拌1小时，在此期间将其逐渐升温到15℃。然后，加入60mg叠氮化钠和5mg溴化四丁基铵在1ml水中的溶液。在20℃再过半小时后，用二氯甲烷和水稀释反应混合物。有机相用H2O、稀乙酸洗涤，再用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将溶剂换成甲醇，从中结晶出标题化合物，MP.68-70℃。
元素分析计算值(C22H29N3O3(Mw383.50))C68，90%;H7.62%;N10.96%。实验值C68.32%;H7.62%;N10.38。
UVλmax(乙醇)239nm。
IR(KBR，cm-1)ν叠氮2150;νC＝O1715，1670;νC＝O1610。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.73(d，J＝1.7Hz，1H-4)，1.63(s，3H-21)1.18(s，H-19)，0.96(s，3H-18)。
c)17α-羟基-4-孕甾烯-3，20-二酮将3ml二甲基甲酰胺和3ml20%的乙酸的沸腾的混合物加到153mg(0.4mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4-胆甾烯-22-酰基叠氮在200μl氯仿中的溶液中。反应混合物回流3小时，然后真空浓缩。生成的粗产物用硅胶柱色谱提纯，用甲苯-丙酮(92∶8)洗脱，得到标题化合物。MP.218-221℃[220-222℃，按照H.J.Ringold et al.J.Am.Chem.Soc.78，816(1956)]。
元素分析计算值(C21H30O3(Mw＝330.47))C76.32%;H9.15%。实验值C76.18%;H9.28%。
〔α〕D+94°(c＝1)，氯仿)(95°，按照上面引用的文献)。
UVλmax(乙醇)240mn。
IR(KBr，cm-1)νOH3310(br)，νC＝O1705，1660;νC＝C1610。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.74(d，J＝1.7Hz，1H-4)，2.28(s，3H-21)，1.19(s，3H-19)，0.76(s，3H-18)。
实施例2由3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-胆甾三烯-22-酸制备17α-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-3，20-二酮a)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酸在60℃，将10ml30%H2O2加到10.22g(30mmol)3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-胆甾三烯-22-酸在150ml吡啶和10ml0.5MNa2WO4溶液的混合物的溶液中。大约15分钟后反应结束。将冷却的反应混合物倒入2L 0.25%冷亚硫酸钠溶液中，然后用6M HCl溶液调节PH至3，静置2小时后，过滤生成的沉淀物，用H2O洗涤，用P2O5干燥，得到10.39g标题化合物。MP.202-205℃(从丙酮中重结晶后)。
元素分析计算值(C22H28O4(Mw＝356.47))C74.13%;H7.92%。实验值C74.17%;H7.98%。
UVλmax(乙醇)240nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3320(br);νC＝01750，1665;νC＝C1615。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.68(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.46(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.51(s，3H-21)，1.32(s，3H-19)，0.85(s，3H-18)。
b)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酰基叠氮在-20℃，将1.55ml(16mmol)氯甲酸乙酯加到5.35g(15mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酸在100ml二氯甲烷和2.1ml三乙胺的混合物中的溶液中。搅拌该溶液1小时，在此期间，将其逐渐升温至15℃。然后加入1.46g(22.5mmol)叠氮化钠和50mg溴化四丁基铵在15ml水中的溶液。在20℃再过半小时后，用水和二氯甲烷稀释反应混合物。有机相用水、5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并真空中细心地浓缩。将溶剂换成丙酮，得到结晶的标题化合物，产量4.70g(82%)。在68-69℃，该结晶释放氮，然后在165-170℃熔化。
元素分析计算值(C22H27N3O3(381.48))C69.27%;H7.13%;N11.02%。实验值C69.52%;H7.41%;N10.90%。
UVλmax(乙醇)238nm。
IR(KBr，cm-1)ν叠氮2140;νC＝O1750，1670;νC＝C1615。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.76(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.49(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.63(s，3H-21)，1.35(s，3H-19)，0.93(s，3H-18)。
c)17α-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-3，20-二酮把含有30ml水，6ml乙酸，15ml叔戊醇和10ml叔丁醇的沸腾的混合物倒入572mg(1.5mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22酰基叠氮在0.5ml氯仿中的溶液中，反应混合物回流 小时，然后真空浓缩，得444mg粗标题化合物，用硅胶柱色谱提纯得到的粗产物，用甲苯-丙酮(92∶8)洗脱，得到纯的标题化合物。
Mp.211-215℃[212-217℃，按照H.Reimann et alJ.OrgChem.26.866(1961)]元素分析计算值(C21H28O3(Mw328.45))C76.79%;H8.59%。
实验值C76.79%;H8.80%。D+69.6°(c＝0.8，氯仿)(+69°，按照上面引用的文献)。
UVλmax(乙醇)240nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3355(br)，νC＝O1705，1660;νC＝O1610。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.77(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.56(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，2.30(s，3H-21)，1.34(s，3H-19)，0.72(s，3H-18)。
实施例3由3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)胆甾三烯-22-酸制备17α-羟基-4，9(11)孕甾二烯-3，20-二酮a)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酸在30℃，将341mg(1mmol)3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-胆甾三烯-22-酸溶于5ml吡啶和0.5ml的17.3mg(NH4)6Mo7O24·4H2O的水溶液的混合物中，并加入0.5ml30%H2O2。搅拌反应混合物30分钟，然后倒进100ml2%冷盐酸溶液中。过滤固体物质，用稀HCl和H2O洗涤，然后用P2O5干燥，得到340mg标题化合物。该产物用光谱和色谱分析与实施例2a的产物相同。
b)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)胆甾二烯-22-酸在30℃，将按德国专利1，815，998描述的方法制备的1866mg(5mmol)H2M0O6·OP(NMe2)3一点一点地加到1022mg(3mmol)3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-胆甾三烯-22-酸在50ml叔丁醇中的溶液中。搅拌反应混合物45分钟，然后倒进500ml冷水中。调节该浆液的PH到3，过滤出固体物质，用水洗涤，然后用P2O5干燥，得到985mg(92%)的标题化合物。该产物用光谱和色谱分析与实施例2a的产物相同。
c)17α-羟基-4，9(11)-孕甾二烯-3，20-二酮在-30℃，将1.3ml氯甲酸异丁酯加到3.57g(10mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酸在70ml二氯甲烷和1.4ml三乙胺的混合物中的溶液中。搅拌该溶液0.5小时，在此期间，其逐渐升温到5℃。加入1.0g(15.4mmol)叠氮化钠和30mg溴化四丁基铵在10ml水中的溶液。在20℃再过半小时后，用二氯甲烷和水稀释反应混合物。有机相用水和稀乙酸洗涤，然后细心地真空浓缩，直至叠氮化物开始结晶。向该溶液中加入100ml乙醇，50ml甲醇和100ml10%乙酸的沸腾的混合物。将得到的反应混合物回流3小时，然后真空浓缩。用二氯甲烷稀释该浆液，用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到3.1g目的化合物，其用光谱和色谱分析，与实施例2c的产物相同。
实施例4制备异丁氧基羰基3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酸酯在-20℃将138μl氯甲酸异丁酯加到357mg(1mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酸在10ml二氯甲烷和150μl三乙胺的混合物中的溶液中。搅拌该溶液1小时，在此期间其逐渐升温到20℃。用二氯甲烷和水稀释反应混合物。冷的有机相用水、稀碳酸氢钠和乙酸溶液洗涤，然后再用水洗，用无水硫酸钠干燥，并用真空细心蒸发，得到421mg无色油状标题化合物。
IR(纯试样，cm-1)C＝O1805，1765，1675;C＝C1610。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.75(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.48(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，4.07(d，2H，OCH2)，1.71(s，3H-21)，1.37(s，3H-19)，1.00(d，6H，异丙基)，0.69(s，3H-18)。
13C-NMR198.8(C-3)，123.7(C-4)，169.5(C-5)，36.5(C-8)，144.1(C-9)，40.6(C-10)，117.7(C-11)，41.1(C-13)，49.8(C-14)，24.2(C-15)，76.6(C-17)，13.8(C-18)，25.8(C-19)，61.8(C-20)，15.3(C-21)，166.0(C-22)和6个另外的CH234.9，33.9，33.4，32.4，31.5，28.8和异丁氧基羰基148.6，75.6，27.3，18.4。
实施例5a)制备3-氧代-17α，20-环氧-4，9(11)-孕甾二烯-20-异氰酸酯将76mg(0.2mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酰基叠氮在500μl二氘-四氯乙烷中加热至100℃，加热3分钟，然后冷却到10℃。该溶液的光谱数据如下IR(纯试样，cm-1)νNCO2260;νC＝O1665;νC＝C1610。
1H-NMR(δ)5.64(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.37(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.61(s，3H-21)，1.25(s，3H-19)，0.78(s，3H-18)。
13CNMR198.8(C-3)，123.7(C-4)，169.5(C-5)，36.6(C-8)，144.2(C-9)，40.7(C-10)，117.7(C-11)，39.9(C-13)，50.4(C-14)，23.9(C-15)，78.6(C-17)，14.4(C-18)，25.9(C-19)，70.8(C-20)，21.7(C-21)，124.2(异氰酸酯)，和6个另外的CH234.3，34.0，33.4，32.5，31.6，30.4。
b)17α-羟基-4，9(11)孕甾二烯-3，20-二酮将含有10ml异丙醇和10ml50%乙酸的沸腾的混合物加到实施例5a中制备的3-氧代-17α，20-环氧-4，9(11)-孕甾二烯-20-异氰酸酯的溶液中，回流该反应混合物3小时，然后真空浓缩，并用实施例2c中所述方法提纯，得到标题化合物，其光谱和色谱分析结果与实施2c的产物相同。
实施例6由3-氧代-23，24-二降-1，4，9(11)，17(20)-胆甾四烯-22-酸制备17α-羟基-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮
a)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-1，4，9(11)-胆甾三烯-22-酸在60℃，把3ml30%H2O2加到2.705g(8mmol)3-氧代-23，24-二降-1，4，9(11)，17(20)胆甾四烯-22-酸在50ml吡啶和3ml0.5M Na2WO4溶液的混合物中的溶液中，大约15分钟后反应结束。将冷却的反应混合物倒入500ml0.25%冷的亚硫酸钠溶液中，然后用6M HCl溶液调节PH到3。过滤生成的沉淀物，用水洗涤，用P2O5干燥，得到2.70g标题化合物。MP.193-195℃(用丙酮重结晶后)。
元素分析计算值(C22H26O4(354.45))C74.55%;H7.39%。
实验值C74.59%，H7.38%。
UVλmax(乙醇)240nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3325(br);νC＝O1750，1665;νC＝C1620。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.35(1H-1)，6.05(1H-2)，5.97(1H-4)，(AMXm，J1，2＝10，J2，4＝2，J1，4～0Hz)，5.47(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.49(s，3H-21)，1.34(s，3H-19)，0.85(s，3H-18)。
b)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-1，4，9(11)-胆甾三烯-22-酰基叠氮在-20℃，将145μl(1.1mmol)氯甲酸异丁酯加到355mg(1mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-1，4，9(11)-胆甾三烯-22-酸在10ml二氯甲烷和150μl三乙胺的混合物中的溶液中。搅拌该溶液1小时，在此期间，其逐渐升温到15℃，然后，加入250mg叠氮化钠和15mg溴化四丁基铵在1.5ml水中的溶液。在20℃再过半小时后，用二氯甲烷和水稀释反应混合物。有机相用水、稀乙酸和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，真空中细心浓缩。将溶剂换成丙酮，得到结晶的标题化合物，产量281mg(74%)。在62-65℃该结晶释放氮，然后在154-158℃熔化。
元素分析计算值(C22H25N3O3(379.46))C69.64%;H6.64%;N11.07%。实验值C69.84%;H6.76%;N11.09。
UVλmax(乙醇)238nm。
IR(KBr，cm-1)ν叠氮2155;νC＝O1715，1660;νC＝C1620，1605。
1H-NMR(CDCl3，δ)7.17(1H-1)，6.28(1H-2)，6.07(1H-4)，(AMXm，J1，2＝10，J2，4＝1，7，J1，4～0Hz)，5.49(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.61(s，3H-21)，1.42(s，3H-19)，0.93(s，3H-18)c)17α-羟基-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮在-15℃，将145μl(1.1mmol)氯甲酸异丁酯加到355mg(1mmol)3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-1，4，9(11)胆甾三烯-22-酸在15ml二氯甲烷和140μl三乙胺的混合物中的溶液中。搅拌该溶液1小时，在此期间，其逐渐升温到15℃。然后加入150mg叠氮化钠和15mg溴化四丁基铵在1.5ml水中的溶液。在20℃再过半小时后，用二氯甲烷和水稀释反应混合物。有机相用水和稀乙酸洗涤，然后不用干燥在真空中细心浓缩，直到叠氮化物开始结晶，向该溶液中加入10ml乙醇、5ml甲醇和10ml50%乙酸的沸腾的混合物。将得到的反应混合物回流3小时，冷却并用100ml二氯甲烷稀释。用水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到323mg粗产物，将其用硅胶柱色谱提纯，用甲苯-丙酮(92∶8)洗脱，得到标题化合物。MP.228-231℃[226-230℃，按照H.Reimann et al.J.Org.Chem.26，866(1961)]元素分析计算值(C21H26O3(326.43))C77.27%;H8.03%。
实验值C77.46%;H8.24%。D-21°(c＝1，氯仿)。
UVλmax(乙醇)240nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3350(br);νC＝01705，1665;νC＝C1615。
1H-NMR(CDCl3，δ)7.18(1H-1)，6.29(1H-2)，6.09(1H-4)，(AMXm，J1，2＝10，J2，4＝1.8，J1，4～0Hz)，5.56(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，2.30(s，3H-21)，1.42(s，3H-19)，0.74(s，3H-18)。
实施例7由3β-羟基-23，24-二降-5，17(20)-胆甾二烯-22-酸制备3β，17α-二羟基-5-孕甾烯-20-酮a)3β-羟基17α，20-环氧-23，24-二降-5-胆甾烯-22-酸在60℃，将0.8ml30%H2O2加到518mg(1.5mmol)3β-羟基-23，24-二降-5，17(20)-胆甾二烯-22-酸在7ml吡啶和0.4ml0.5M Na2WO4溶液的混合物中的溶液中。约15分钟后反应结束。将冷却的反应混合物倒入100ml2%冷HCl溶液中。过滤沉淀物，用水洗涤，用P2O5干燥，得到标题化合物。Mp.173-175℃(用甲醇重结晶后)。
元素分析计算值(C22H32O4(360.50))C73.30%;H8.95%。
实验值C73.18%H9.01%。
IR(KBr，cm-1)νOH3440，2620(br)νC＝O1725。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.26(d，J6，7＝4.6Hz;1H-6)，3.38(m，1H-3)，1.52(s，3H-21)，0.94(s，3H-19)，0.88(s，3H-18)。
b)3β-羟基-17α，20-环氧-23，24-二降-5-胆甾烯-22-酰基叠氮在-20℃，将135μl(1.4mmol)氯甲酸乙酯加到361mg(1mmol)3β-羟基-17α，20-环氧-23，24-二降-5-胆甾烯-22-酸在10ml二氯甲烷和140μl三乙胺的混合物中的溶液中。搅拌该溶液1小时，在此期间，其逐渐升温到15℃。然后加入200mg叠氮化钠和15ml溴化四丁基铵在1.5mg水中的溶液。在20℃再过半小时后，用二氯甲烷和水稀释反应混合物。有机相用水、稀乙酸洗涤，并再用水洗，然后，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将溶剂换成甲醇，得到结晶的标题化合物。MP.87-88℃。
元素分析计算值(C22H31N3O3(385.51))C68.54%H8.11%N10.90%。实验值C68.24%;H8.16%;N10.66%。
IR(KBr，cm-1)νOH3360(br);ν叠氮2140;νC＝O1705。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.32(d，J6，7＝4.6Hz，1H-6)，3.51(m 1H-3)，1.62(s，3H-21)，0.99(s，3H-19)，0.91(s，3H-18)。
c)3β，17α-二羟基-5-孕甾烯-20-酮将含有3ml异丙醇和3ml25%乙酸的沸腾的混合物加到77mg(0.2mmol)3β-羟基-17α，20-环氧-23，24-二降-5-胆甾烯-22-酰基叠氮在200μl氯仿中的溶液中。回流反应混合物7小时，然后真空浓缩。用硅胶柱色谱提纯得到的粗产物。用甲苯-丙酮(9∶1)洗脱，得到标题化合物。MP.267-271℃[271-273℃，按照P.Hegner et al.Helv.Chim.Acta，24，828，(1941)]。
元素分析计算值(C21H32O3(322.48))C75.86%;H9.70%。
实验值C75.78%;H9.75%。
IR(KBr，cm-1)νOH3340(br);νC＝O1710。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.27(d，J6，7＝4.6，1H-6)，3.27(m，1H-3)，2.09(s，3H-21)，0.94(s，3H-19)，0.50(s，3H-18)。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)的17a-羟基-20-氧代-孕甾烷衍生物的新方法，
其中，R1是羟基或氧代基；虚线任意地代表1个或多个其他的价键，该方法包括a)在含水有机溶剂中，就地制备的通式(Ⅱ)的新的17a，20-环氧孕甾烷基-20-异氰酸酯与无机或有机酸反应，
其中，R1和虚线的定义同上；R2代表-NCO基；或者b)在温度40℃以上，在含水有机溶剂中，通式(Ⅱ)的新的17a，20-环氧-23，24-二降-胆甾烷酰基叠氮化物与无机或有机酸反应，其中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基；或者c)转化通式(Ⅱ)的新的17a，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸成为活性衍生物，(Ⅱ)式中的R1和虚线的定义同上，R2代表羧基，用含叠氮离子的盐将该活性衍生物转化成通式(Ⅱ)的新的17a，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酰基叠氮，其中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基；在温度40℃以上，在含水有机溶剂中，使得到的产物与无机或有机酸反应；或者d)在含水有机溶剂中，在过渡金属含氧酸或其过氧化物衍生物或其与叔胺或酰胺形成的过氧化物的络合物作催化剂的存在下，含有23，24-二降-17(20)-去氢-胆甾烷酸结构的通式(Ⅲ)的已知甾族化合物与过氧化氢反应，
其中R1和虚线的定义同上；然后，把这样得到的新的17a，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸，其中R1和虚线的定义同上，R2代表羧基，转化成活性衍生物；用含叠氢离子的盐将该活性衍生物转化成通式(Ⅱ)的新的17a，20-环氧-23，24-二降-胆甾烷酰基叠氮，其中R1和虚线的定义同上，R2代表-CON3基；在温度40℃以上，在含水有机溶剂中，将得到的产物与无机或有机酸反应。
2.按照权利要求1的方法a)中的方法，包括使用含水乙酸，在C1-5脂肪醇或二甲基甲酰胺中进行17α，20-环氧孕甾烷基-20-异氰酸酯衍生物的转化。
3.按照权利要求1的方法b)中的方法，包括在温度40℃和所用溶剂混合物的沸点之间，用含水乙酸，在C1-5脂肪醇或二甲基甲酰胺中进行17α，20-环氧-23，24-二降-胆甾烷酰基叠氮衍生物的转化。
4.按照权利要求1的方法c)中的方法，包括转化通式(Ⅱ)的17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸成为混合的酐，其中R1、R2和虚线的定义同权利要求1，然后，不用分离，任意地将混合的酐与碱金属叠氮化物反应，并且类似的不用分离，任意地转化这样得到的通式(Ⅱ)的17α，20-环氧-23，24-二降-胆甾烷酰基叠氮成为通式(Ⅰ)的相应的化合物。
5.按照权利要求3的方法，包括使用氯甲酸C1-4烷基酯作为形成混合的酐的反应物。
6.按照权利要求1的方法d)的方法，包括当制备有17α，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸结构的合成中间体时，使用含氮有机溶剂，最好是吡啶，二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，并且在0℃-100℃之间进行反应。
7.按照权利要求1的方法d)或权利要求6中的方法，包括使用Mo、O2-4离子或WO2-4离子或含用过氧化氢氧化的其衍生物的盐，最好是仲镁酸铵或钨酸钠作为催化剂。
8.通式(Ⅱ)的新的合成中间体，
其中，R1代表羟基或氧代基;R2是-COOH、COOCOOC1-4烷基、-CON3或-NCO基;虚线任意地代表一个或多个另外的价键。
9.3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4-胆甾烯-22-酸。
10.3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酸。
11.3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-1，4，9(11)-胆甾三烯-22-酸。
12.3β-羟基-17α，20-环氧-23，24-二降-5-胆甾烯-22-酸。
13.3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4-胆甾烯-22-酰基叠氮。
14.3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-4，9(11)-胆甾二烯-22-酰基叠氮。
15.3-氧代-17α，20-环氧-23，24-二降-1，4，9(11)-胆甾三烯-22-酰基叠氮。
16.3β-羟基-17α，20-环氧-23，24-二降-5-胆甾烯-22-酰基叠氮。
全文摘要
本发明涉及由有23，24-二降-17(20)-去氢-胆甾烷-22-酸结构的甾族化合物制备通式(I)的17a-羟基-20-氧代孕甾烷衍生物的新方法。按照本发明的方法，有23，24-二降胆甾烷-22-酸结构，在17(20)位含双键的甾族化合物衍生物转化成17a，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酸，后者转化成活性酸衍生物，然后其与含有叠氮离子的盐反应生成17a，20-环氧-23，24-二降胆甾烷酰基叠氮衍生物，并且得到的叠氮衍生物在含水介质中与无机或有机酸反应。
文档编号C07J7/00GK1058970SQ9110503
公开日1992年2月26日 申请日期1991年6月19日 优先权日1990年6月19日
发明者A·托罗, G·安布斯, I·帕兰吉, N·梅基, G·霍瓦西, F·斯德肯伊, E·伊尔科, A·杰基尔, I·莫拉维斯克, K·康克佐 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司