一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成应用技术领域，具体涉及一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔 丁酯的连续制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿托伐他汀是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效的降低血脂。由于它 具有高效低毒副作用的优点，备受人们的青睐，具有广阔的应用市场前景。而6-氰基-5-羟 基-3-氧代己酸叔丁酯（简称ATS-6，CAS号：125988-01 -4)是阿托伐他汀的重要核心中间体， 因而开展对ATS-6的合成改进，对阿托伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作用。
[0003] ATS-6的化学结构简式为：
[0005]现有技术有如下四类方法可合成ATS-6:
[0006] 第一类方法：以CN104673733A为代表，以6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯为原料， 经化学或生物法用氰基将氯取代得到ATS-6。该法步骤简单，收率高，反应条件温和，但原料 6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯非常难得，价格很高，经济上不合算。
[0007] 第二类方法，以US2008248539A1为代表的传统工艺，该工艺分如下几步反应：
[0008] 首先是将二异丙胺缓慢滴入丁基锂中，控制温度-70~_50°C，生成目标产物二异 丙胺基锂。滴加前和滴加过程中均高纯他保护。
[0011]然后往上述步骤得到的反应液中缓慢滴加乙酸叔丁酯溶液，滴加温度控制在-70 ~-50°C之间，滴加时间为1~4h，生成目标产物α-锂代乙酸叔丁酯。滴加结束后，保温1~2 小时。发生如下主反应：
[0013]该步反应中，由于生成的目标产物α-锂代乙酸叔丁酯也具有催化作用，同时也可 能会催化自身发生反应脱去叔丁酯基而使目标产物不断反应消耗，每次副反应增加一个乙 酰基(CH2C= 0)，依次得到：3_锂代-2-氧代丁酸叔丁酯、5-锂代-2,4-二氧代己酸叔丁酯、7_ 锂代-2，4，6-三氧代辛酸叔丁酯、……。反应方程式如下：
[0015]再次往上述得到的混合物中滴加4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液，滴加温度控制在_ 25~-35°C之间，滴加时间为1~4h左右。滴加结束后，保温1~2小时，生成目标产物ATS-6的 碱溶液。该步发生的主反应为
[0017]由于生成的目标产物ATS-6的碱仍然含一个叔丁酯基团，α-锂代乙酸叔丁酯可继 续反应脱去此叔丁酯基而使目标产物继续不断的发生副反应，每次副反应增加一个乙酰基 (CH2C= 0)，依次得到:8-氰基-7-羟基-3，5-二氧代辛酸叔丁酯、10-氰基-9-羟基-3，5，7-三 氧代葵酸叔丁酯、12-氰基-11-羟基-3，5，7，9-四氧代十二烷酸叔丁酯、……。反应方程式如 下：
[0019]最后，往上述步骤得到的混合物中滴加无机酸，滴加温度控制在-20~_10°C之间， 滴加时间1~3h。滴加结束后，连续搅拌10~60min，得到的产物经后续的溶剂萃取、盐洗、脱 溶洗涤等操作后得到目标产物ATS-6。
[0020]此工艺成熟可靠，但存在如下缺点：（1)采用在间歇釜中对涉及锂的高危化合物进 行操作，导致工艺的安全方面不易控制，工业化成本很高；（2)在制备二异丙氨基锂和α_锂 代乙酸叔丁酯时要求反应温度在-70~_50°C，如此低的温度需要采用液氮来冷却。由于液 氮在冷却使用过程中，气化后的氮气温度极低，又难以回收利用，导致了该原料的冷量利用 效率很低，在使用中液氮消耗很大，造成能耗很高，另外，在使用过程中，液氮占到ATS-6的 成本的10%以上，导致生产成本居高不下。（3)以上各步反应均为低温下的强放热反应，间 歇操作中难以控制，导致副反应很多，以重要原料4-氰基-3-羟基丁酸乙酯计算的ATS-6的 收率一般不超过70%。大量的有机杂质构成了含复杂污染因子的废水，导致后续产物ATS-6 的回收分离和三废的处理成本大幅增加。（4)以上各步反应均采用间歇操作，反应时间长， 操作效率低下。
[0021] 第三类方法，如CN102766072B公开所述，在氮气保护下，在105~110°C下将乙酸叔 丁酯与强碱加入到甲苯中搅拌反应3~7小时后保温2~4小时，得到α-钠代乙酸叔丁酯。然 后将上述物料通过常规冷冻机操作降温至-20~_10°C后，再滴加4-氰基-3-羟基丁酸乙酯 溶液进行反应。滴加时间〇. 5~2小时，然后保温2~4小时后，再经酸化得到目标产物ATS-6。 与第二类方法相比，该发明的操作步骤简单，易于控制。用更便宜的金属钠代替金属锂，降 低了生产成本，而且提高了反应温度，采用常规冷冻机降温代替液氮降温，达到了节能减排 的目的，也降低了生产成本。但是该法仍采用常规搅拌釜中间歇操作，操作周期长，效率低 下，而且存在涉及对钠的高危化合物进行操作，导致工艺的安全方面不易控制。
[0022] 为了大幅提高生产效率和过程的安全性，技术人员尝试将该过程进行连续化操 作。CN102639489A公开了一种含ATS-6的化合物的连续式制备方法。包括向反应区提供醋酸 叔丁酯的连续流和碱金属或碱土金属酰胺碱的连续流，并在所述反应区中使所述的连续流 接触在一起产生烯醇化合物，向所述反应区或所述单独的反应区提供含4-氰基-3-羟基丁 酸乙酯的化合物的连续流，并在高于20°C的温度下，在所述的反应区或所述单独的反应区 中使化合物4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续流与所述的稀醇化物的连续流接触以产生中间 体化合物，并用酸处理所述的中间体化合物得到ATS-6。该专利第一次实现了ATS-6的连续 化生产，但采用的反应温度过高，导致反应效果明显不好，实施例中给出的通过1HNMR分析 测定的ATS-6的产率只有72%，与传统的间歇釜式操作的收率基本一致，除操作安全性和操 作效率明显改善外，其它方面无明显改善。
【发明内容】
[0023]本发明克服了现有技术的缺陷，提供一种反应条件温和、收率高、反应效率高、能 耗少、安全环保的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法。
[0024]为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：一种6-氰基-5-羟 基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，包括以下步骤：
[0025] (a)将乙酸叔丁酯与强碱分别连续加入到第一反应器中进行反应，所述乙酸叔丁 酯与强碱的摩尔流量比为1:0.75~1.25,反应压力为常压，反应温度为-40~0°C，停留时间 为1~300s，得到第一反应液；
[0026] (b)将步骤(a)得到的第一反应液与4-氰基-3-羟基丁酸乙酯分别连续加入第二反 应器中进行反应，所述4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与步骤(a)中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量 比为1:1.2~4,反应压力为常压，反应温度为-15~10°C下，停留时间1~300s，得到第二反 应液；
[0027] (c)将步骤(b)得到的第二反应液与无机酸分别连续加入第三反应器中，在常压 和-10~30°C下进行反应，得到第三反应液，通过控制无机酸的加入量使得第三反应液的pH 值在2~3之间，将第三反应液经分层萃取和脱溶后得到6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯 产品。
[0028]步骤(a)中所述的强碱优选为碱金属有机胺盐、烷基锂、烷基钠中的一种或多种的 混合物。
[0029]所述的有机胺盐优选为二异丙胺基锂或二异丙胺基钠中的一种或两种的混合物； 所述的烷基锂优选为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂中的一种或多种的混合物； 所述的烷基钠优选为正丁基钠、异丁基钠、叔丁基钠、仲丁基钠中的一种或多种的混合物。
[0030]作为本发明的优选实施方式，可将步骤(a)中所述的乙酸叔丁酯和强碱分别加入 溶剂中配制成溶液后进料，所述溶液中溶质乙酸叔丁酯的浓度大于等于O.lmol/L，强碱的 浓度大于等于〇.5mol/L。所述的溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、正己烷、 环己烷、环辛烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、甲苯中的一种或多种的混合物。
[0031]作为本发明的优选实施方式，可将步骤(b)中所述的4-氰基-3-羟基丁酸乙酯加入 溶剂中配制成溶液后进料，所述溶液中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的浓度大于等于O.lmol/L。 所述的溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、丙酮、正己烷、环己烷、环辛烷、正戊烷、 异戊烷、环戊烷、甲苯中的一种或多种的混合物。
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