专利名称：一种2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的 化学合成新方法。
背景技术：
2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基_5_噻唑甲酸(I)是一种非嘌呤 类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，用于治疗痛风病人的高尿酸血症，目前已在欧洲、美国等多 个国家获准上市，其化学结构式如下
权利要求
1. 一种2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，反 应式如下CHO卤代剂CHOIIIII脱水剂VO OArVVIICHOVIC02C2H5VIIICuCNCO2C2H5COOH具体包括以下步骤(1)制备式III化合物4- -甲基丙氧基)苯甲醛式II化合物对羟基苯甲醛和卤代异丁烷在水或有机溶剂中，碱性条件下室温 155°C 发生反应；(2)制备式IV化合物3-卤代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛式III化合物在有机溶剂中与卤代剂在-10 50°C下发生反应；(3)制备式V化合物3-卤代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲醛肟 式IV化合物在有机溶剂中与羟胺水溶液于-10 50°C下反应；(4)制备式VI化合物3-卤代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲腈式V化合物在有机溶剂中与脱水剂在-10 50°C下反应，进行分子内脱水；(5)制备式VII化合物3-卤代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲硫代酰胺式VI化合物3-卤代-4-(2-甲基丙氧基)苯甲腈在碱性条件下与硫化铵作用；(6)制备式VIII化合物2-(3-卤代-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸式VII化合物与2-卤代乙酰乙酸乙酯反应在有机溶剂中40 120°C加热反应；(7)制备式IX化合物2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙匕曰酉 乙在氮气保护下，将式VIII化合物与氰化亚铜在有机溶剂、70 160°C下反应；(8)制备式I化合物2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸将式IX化合物在碱性条件下，在含有水的有机溶剂中水解。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂选自丙 酮、乙腈、乙酸乙酯、甲苯或N，N- 二甲基甲酰胺；催化剂选自NaI或KI，或不选；碱性物质为 K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH 或 KOH。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碱性物质优选K2C03。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤O)中的有机溶剂选自丙 酮、乙腈、乙酸乙酯、冰醋酸、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；卤代剂选自氯化剂、溴化剂或碘化 剂；催化剂选自硫酸或氯磺酸，或不选。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述氯化剂为Cl2、NaOCl,t-BuOCl, N-氯代聚丁烯二酰亚胺、1-氯代苯并三唑或三聚氯氰，所述溴化剂为Br2、NBS、溴合二氧六 环或四溴环己二烯酮，所述碘化剂为I2或IC1。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述卤代剂优选Br2。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(3)中的有机溶剂选自甲 醇、乙醇或异丙醇；羟胺水溶液由羟胺的无机酸盐的水溶液在低温下与碱性物质反应生成。
8.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于，所述碱性物质选自K2C03、Na2C03、 NaHC03、NaOH、Κ0Η、三乙胺或吡啶。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述羟胺的无机酸盐为盐酸羟胺、硫 酸羟胺或硝酸羟胺。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(4)中的有机溶剂选自丙 酮、乙腈或乙酸乙酯；脱水剂选自SOCl2或己05。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(5)中的碱性物质为三乙胺。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(6)中的有机溶剂选自甲 醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(7)中的有机溶剂为DMF 或DMSO。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(8)中的有机溶剂选自甲 醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；反应温度20 110°C;碱性物质为K2C03、Na2C03、Na0H或Κ0Η。
15.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述中间体化合物III、IV、V、VI无 须纯化即可用于下一步反应。
全文摘要
本发明公开了一种2-(3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的合成方法，以价廉易得的对羟基苯甲醛为起始物料，经醚化、卤代、成肟、脱水、硫代酰胺化、环合、氰化、水解制得。该方法各步反应条件温和，不使用昂贵的试剂，无催化氢化等危险操作，各步收率高，无副反应发生及副产物产生，重复性好，且该方法前4步反应的各个中间体，无须分离纯化，操作简单，成本低廉，适于工业化大生产。
文档编号C07D277/56GK102079731SQ200910199398
公开日2011年6月1日 申请日期2009年11月26日 优先权日2009年11月26日
发明者于行梅, 傅丽君, 单园园, 吴义杰, 张伟, 张白晶, 陈阳, 黄建仁, 黎伽伽 申请人:上海和臣医药工程有限公司