一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体涉及一种具有抗肿瘤作用和抗前列腺增生作用的 A-失碳-5 α雄留烷化合物的口服制剂。
【背景技术】
[0002] 活性组分A-失碳-5 α雄甾烷化合物是2000年李瑞麟等人自主研发合成的全新 化合物，动物药效试验表明有较好的治疗前列腺增生作用，拥有自己的发明专利（专利号 为：ZL00116781.2)。
[0003] 之后，发明人在长期的进一步研究中，发现本品具有显著的体内和体外抗恶性 肿瘤活性，可以设计制备抗恶性肿瘤药物（申请号为：201110088946. 4)。抗肿瘤新药 A-失碳_5α雄甾烧化合物是一种新型的肿瘤血管生成抑制剂（tumor angiogenesis inhibitors，TAI)。TAI不同于传统的化疗药物，其通过抑制或破坏肿瘤血管生成，切断肿 瘤营养来源而"饿死"肿瘤。TAI药物具有较高的选择性，在杀死局部癌细胞和杀伤全身转 移病灶的同时，对正常细胞的毒性较小。药效试验证明，A-失碳-5 α雄留烷化合物具有较 明显的抑制肿瘤生长作用，抑制肿瘤增殖的同时具有改善动物体重降低的优势。在不影响 正常细胞的前提下选择性阻止肿瘤细胞的分裂，从而抑制肿瘤细胞的扩散，是一种药物毒 性小，治疗效果好的抗肿瘤的新型药物。
[0004] 目前尚无 A-失碳-5 α雄甾烷化合物的制剂上市，亦无研究报道，因此，本领域需 要提供一种有效的质量稳定可控的剂型，利于其发挥治疗作用。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种新型的口服制剂，以A-失碳-5 α雄甾烷化合物为活 性组分，质量稳定可控，药物吸收良好，利于主药发挥治疗作用。
[0006] 本发明的第一方面，提供一种口服制剂，含有作为活性组分的A-失碳-5 α雄甾烷 化合物，具有选自下组的一个或多个特征：
[0007] ⑴在pH5. 0-8. 0条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5 α雄甾烧化合物的溶 出度Y3。彡80%，较佳地，Y3。彡85%，更佳地彡90% ;
[0008] (ii)在pH5. 0-8. 0条件下，60min内，所述制剂中A-失碳-5 α雄甾烧化合物的溶 出度Y6。彡80%，较佳地，Y6。彡85%，更佳地彡90% ;
[0009] 并且所述口服制剂还具有选自下组的一个或多个特征：
[0010] (a)Xl彡85%，其中Xl = Yl/Y3。；Y1为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度 75% ±5%的条件下存储30天后在pH5. 0-8. 0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5 α雄甾 烷化合物的溶出度；较佳地，Xl > 90%，甚至Xl > 95% ;
[0011] (b)X2彡85%，其中X2 = Y2/Y3Q;Y2为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度 75% ±5%的条件下存储60天后在pH5. 0-8. 0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5 α雄甾 烷化合物的溶出度；较佳地，Χ2彡90%，甚至Χ2彡95% ;
[0012] (c)X3彡85%，其中X3 = Y3/Y3Q;Y3为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度 75% ±5%的条件下存储180天后在pH5. 0-8. 0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5 α雄 甾烷化合物的溶出度；较佳地，Χ3 > 90% ;
[0013] (d)X4彡85%，其中Χ4 = Υ4/Υ3。；Υ4为所述口服制剂在温度25°C ±2°C、相对湿度 60% ±10 %的条件下存储365天后在pH5. 0-8. 0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5 α雄 甾烷化合物的溶出度；较佳地，Χ4 > 90% ;
[0014] (e)X5彡85%，其中X5 = Y5/Y6Q;Y5为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度 75% ±5%的条件下存储30天后在pH5. 0-8. 0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5 α雄甾 烷化合物的溶出度；较佳地，Χ5彡90% ;
[0015] (f)X6彡85%，其中Χ6 = Υ6/ΥΜ;Υ6为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度 75% ±5%的条件下存储60天后在pH5. 0-8. 0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5 α雄甾 烷化合物的溶出度；较佳地，Χ6彡90% ;
[0016] (g)X7彡85%，其中X7 = Y7/Y6Q;Y7为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度 75% ±5%的条件下存储180天后在pH5. 0-8. 0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5 α雄 甾烷化合物的溶出度；较佳地，Χ7 > 90% ;
[0017] (h)X8彡85%，其中X8 = Y8/Y6Q;Y8为所述口服制剂在温度25°C ±2°C、相对湿度 60% ±10 %的条件下存储365天后在pH5. 0-8. 0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5 α雄 甾烷化合物的溶出度；较佳地，Χ8 > 90%。
[0018] 在另一优选例中，在pH6. 0的PBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5 α雄甾 烷化合物的溶出度达> 90%。
[0019] 在另一优选例中，所述口服制剂在高温60度，高湿92. 5%，光照强度45001χ条件 下放置10天后，在pH6. OPBS条件下，30min内，所述制剂中A-失碳-5 α雄甾烷化合物的溶 出度达> 85%，较佳地，> 90%。
[0020] 在另一优选例中，所述口服制剂放置3个月、6个月甚至1年后，在pH6. OPBS条件 下，30min内，所述制剂中A-失碳-5α雄留烷化合物的溶出度达彡85%，较佳地，溶出度 彡 90%〇
[0021] 在另一优选例中，所述制剂包含具有以下重量份的组分：
[0023] 其中，所述活性组分为A-失碳-5 α雄甾烷化合物。
[0024] 在另一优选例中，除活性组分外，其他组分主要为水溶性辅剂，其中水不溶性辅剂 的重量之和占所述口服制剂辅料重量的0-20 %，较佳地0-10 %，最佳地0-5 %。
[0025] 在另一优选例中，上述组分的重量之和占所述口服制剂的总重量的70-100%，较 佳地80-100 %，更佳地90-100 %，最佳地95-100 %。
[0026] 在另一优选例中，所述口服制剂中微晶纤维素的含量彡IOwt %，较佳地彡5wt %， 更佳地< lwt%，最佳地，所述口服制剂中微晶纤维素的含量为Owt%。
[0027] 在另一优选例中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇，淀粉以 及无机盐中的一种或者两种以上；和/或
[0028] 所述崩解剂选自交联聚维酮（PVPP)、交联羧甲基纤维素钠 （CC Na)、羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC)中的一种或者两种以上；和/或
[0029] 所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、氢化植物油中 的一种或者两种以上；和/或
[0030] 所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、聚维酮（PVP)或共聚维酮 (Kollidon)中的一种或者两种以上；和/或
[0031] 所述助流剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或者两种。
[0032] 在另一优选例中，所述制剂为片剂、颗粒剂、或胶囊。
[0033] 本发明的第二方面，提供一种口服制剂，包含具有以下重量份的组分：
[0035] 其中，所述活性组分为A-失碳-5 α雄甾烷化合物。
[0036] 在另一优选例中，除活性组分外，制剂中主要包含水溶性辅剂。
[0037] 在另一优选例中，水不溶性辅剂的重量之和占所述口服制剂辅料重量的0-20%， 较佳地0-10 %，最佳地0-5 %。
[0038] 在另一优选例中，上述组分的重量之和占所述口服制剂的总重量的70-100%，较 佳地80-100 %，更佳地90-100 %，最佳地95-100 %。
[0039] 在另一优选例中，所述口服制剂中微晶纤维素的含量彡IOwt %，较佳地彡5wt %， 更佳地< lwt%，最佳地，所述口服制剂中微晶纤维素的含量为Owt%。
[0040] 在另一优选例中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、以及无机盐中的一 种或者两种以上；和/或
[0041] 所述崩解剂选自交联聚维酮（PVPP)、交联羧甲基纤维素钠 （CC Na)、羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC)中的一种或者两种以上；和/或 [0042] 所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇中的一种或者两种以上； 和/或
[0043] 所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、聚乙二醇、聚维酮（PVP)或共 聚维酮（Kollidon)中的一种或者两种以上；和/或
[0044] 所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种。
[0045] 在另一优选例中，所述制剂为片剂、颗粒剂、或胶囊。
[0046] 在另一优选例中，所述片剂的重量为110_130mg或230-250mg。
[0047] 在另一优选例中，所述片剂中A-失碳-5 α雄甾烷化合物的含量为I-IOOmg/片， 较佳地，为l_50mg/片。
[0048] 在另一优选例中，所述口服制剂的溶出性能如第一方面所述。
[0049] 本发明的第三方面，提供第一方面或第二方面所述的口服制剂的制法，包括步 骤：
[0050] (1)提供以下材料作为原料；
[0052] 其中，所述活性组分为A-失碳-5 α雄甾烷化合物，
[0053] (2)将上述材料制成口服制剂。
[0054] 在另一优选例中，步骤（2)中包括用粉末直接压片法、湿法制粒法或干法制粒法 制备口服制剂。
[0055] 在另一优选例中，采用直接压片法制备所述制剂，制备方法包括以下步骤：
[0056] al)、采用等量递加法将活性组分、填充剂、崩解剂、粘合剂混合均匀；
[0057] bl)、在步骤al)得到的混合物中加入润滑剂和助流剂，混匀后压片得到所述制 剂。
[0058] 在另一优选例中，采用湿法制粒法制备所述制剂，制备方法包括以下步骤：
[0059] a2)、采用等量递加法将活性组分、填充剂、崩解剂混合均匀；
[0060] b2)、在步骤a2)得到的混合物