样品溶出曲线30min的溶出度约60%。结果表明，在各影响因素条件下放置后均有溶出 变慢、溶出受限的现象。
[0254] 对比例3
[0255] 含微晶纤维素的A-失碳-5 α雄甾烷化合物片剂
[0257] 将A-失碳-5 α雄甾烷化合物（Ic)与木糖醇、甘露醇、乳糖和微晶纤维素101混 合均匀。用12% (wt/v)的羟丙甲纤维素水溶液制粒，40度烘干，用20目筛整粒。将交联 聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶加入到干颗粒中，混合均匀，压片，即得。
[0258] 表9含不溶性辅料微晶纤维素制剂的溶出性能
[0259]
[0260] 将含不溶性辅料微晶纤维素的样品在不同条件下放置后测试溶出度，结果如表9 所示，含不溶性辅料微晶纤维素处方〇天时样品30min的溶出度约为80%，40度放置10天 后溶出度降为约60%，60度放置10天后溶出度降为约59%，且在各影响因素条件下，随着 放置时间的延长溶出度减小。
[0261] 综上实验结果可知，辅料微晶纤维素对制剂的稳定性和溶出度具有极大影响。在 本发明制剂中，微晶纤维素的含量宜越少越好（如< 5wt%，更佳地< lwt% )，甚至不含微 晶纤维素。
[0262] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 一种口服制剂，其特征在于，所述口服制剂含有作为活性组分的A-失碳-5α雄甾烷 化合物，具有选自下组的一个或多个特征： ⑴在ρΗ5. 0-8. 0条件下，30min内，所述制剂中Α-失碳-5 α雄甾烷化合物的溶出度 Υ3。彡80%，较佳地，Υ3。彡85%，更佳地彡90% ; (ii)在ρΗ5. 0-8. 0条件下，60min内，所述制剂中Α-失碳-5 α雄甾烷化合物的溶出度 Υ6。彡80%，较佳地，Υ6。彡85%，更佳地彡90% ; 并且所述口服制剂还具有选自下组的一个或多个特征： (&)父1彡85%，其中乂1=￥1/%。；￥1为所述口服制剂在温度401：±21：、相对湿度75% ±5%的条件下存储30天后在ρΗ5. 0-8. 0条件下，30min内，制剂中Α-失碳-5 α雄甾烷化 合物的溶出度；较佳地，XI彡90%，甚至XI彡95% ; (b) Χ2彡85%，其中Χ2 = Υ2/Υ3。；Υ2为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度75% ±5%的条件下存储60天后在pH5. 0-8. 0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5 α雄留烧化 合物的溶出度；较佳地，Χ2彡90%，甚至Χ2彡95% ; (。)父3彡85%，其中乂3 = ￥3/%。；￥3为所述口服制剂在温度401：±21：、相对湿度75% ±5%的条件下存储180天后在ρΗ5. 0-8. 0条件下，30min内，制剂中Α-失碳-5 α雄留烷化 合物的溶出度；较佳地，Χ3 > 90% ; (d) Χ4彡85 %，其中Χ4 = Υ4/Υ3。；Υ4为所述口服制剂在温度25 °C ± 2 °C、相对湿度60 % ± 10%的条件下存储365天后在pH5. 0-8. 0条件下，30min内，制剂中A-失碳-5 α雄甾烷 化合物的溶出度；较佳地，Χ4彡90% ; (e) Χ5彡85%，其中Χ5 = Υ5/Υ6。；Υ5为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度75% ±5%的条件下存储30天后在pH5. 0-8. 0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5 α雄留烧化 合物的溶出度；较佳地，Χ5彡90% ; (〇父6彡85%，其中乂6 = ￥6/%。；￥6为所述口服制剂在温度401：±21：、相对湿度75% ±5%的条件下存储60天后在ρΗ5. 0-8. 0条件下，60min内，制剂中Α-失碳-5 α雄留烧化 合物的溶出度；较佳地，Χ6彡90% ; (g) Χ7彡85%，其中Χ7 = Υ7/Υ6。；Υ7为所述口服制剂在温度40°C ±2°C、相对湿度75% ±5%的条件下存储180天后在pH5. 0-8. 0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5 α雄留烷化 合物的溶出度；较佳地，Χ7 > 90% ; (h) Χ8彡85 %，其中Χ8 = Υ8/Υ6。；Υ8为所述口服制剂在温度25 °C ± 2 °C、相对湿度60 % ± 10%的条件下存储365天后在pH5. 0-8. 0条件下，60min内，制剂中A-失碳-5 α雄甾烷 化合物的溶出度；较佳地，Χ8彡90%。2. 如权利要求1所述的口服制剂，其特征在于，所述制剂包含具有以下重量份的组分： 活性组分 1-50重量份； 填充剂 20-95重量份； 崩解剂 0-20重量份； 粘合剂 0.1-30重量份； 润滑剂 0.1-5重量份； 助流剂 0.1-5重量份， 其中，所述活性组分为A-失碳-5 α雄留烷化合物。3. 如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露 醇、聚乙二醇，淀粉以及无机盐中的一种或者两种以上；和/或 所述崩解剂选自交联聚维酮（PVPP)、交联羧甲基纤维素钠 （CC Na)、羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC)中的一种或者两种以上；和/或 所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、氢化植物油中的一 种或者两种以上；和/或 所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、聚维酮（PVP)或共聚维酮 (Kollidon)中的一种或者两种以上；和/或 所述助流剂选自微粉硅胶和滑石粉中的一种或者两种。4. 如权利要求1-3任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、颗粒剂、或胶囊。5. -种口服制剂，其特征在于，所述制剂包含具有以下重量份的组分： 活性组分 1-50重量份； 填充剂 20-95重量份； 崩解剂 0-20重量份； 粘合剂 0.1-30重量份； 润滑剂 0.1-5重量份； 助流剂 0.1-5重量份， 其中，所述活性组分为A-失碳-5 α雄留烷化合物。6. 如权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露 醇、以及无机盐中的一种或者两种以上；和/或 所述崩解剂选自交联聚维酮（PVPP)、交联羧甲基纤维素钠 （CC Na)、羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素（L-HPC)中的一种或者两种以上；和/或 所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、聚乙二醇中的一种或者两种以上；和/ 或 所述粘合剂选自淀粉浆、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、聚乙二醇、聚维酮（PVP)或共聚维 酮（Kollidon)中的一种或者两种以上；和/或 所述助流剂选自微粉硅胶、滑石粉中的一种或者两种。7. 如权利要求5或6所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、颗粒剂、或胶囊。8. -种口服制剂的制法，其特征在于，包括步骤： (1) 提供以下材料作为原料； 活性组分 1-50重量份； 填充剂 20-95重量份； 崩解剂 0-20重量份； 粘合剂 0.1-30重量份； 润滑剂 0.1-5重量份； 助流剂 0.1-5重量份， 其中，所述活性组分为A-失碳-5 α雄留烷化合物， (2) 将上述材料制成口服制剂。9.如权利要求1-8任一项所述的口服制剂，其特征在于，所述Α-失碳-5α雄留烷化合 物的结构如式I所示：式中，R1、R2独立地选自：Η、取代或未取代的i。烷基、取代或未取代的-C3 s环烷基、 取代或未取代的苯环、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的_C0CnH2n+1、取代或未取代 的-COCArCOOQft-、或-C0C pH2pC00 W ;其中，n、p、r、m各自独立地为0~18的整数，W为 H+、Na+、K+、NH4+、l/2Ca 2+、l/2Mg2+、1/2 (A10H)2+、或 l/2Zn2+， 所述取代是指具有一个或多个（如1-3个）以下取代基团：羟基、卤素、硝基、氨基、胺 基、羧基。 较佳地，所述A-失碳-5 α雄留烷化合物为： 2 α，17 α -双乙炔基-Α-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物； 2 α，17 α -双乙炔基-Α-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双乙酸酯化合物； 2 α，17 α -双乙炔基-Α-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯化合物； 2 α，17 α -双乙炔基-Α-失碳-5 α -雄留烷-2 β，17 β -双羟基-2 β -单琥珀酸酯化合 物（Id); 2 α，17 α -双乙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双琥珀酸酯化合物； 2 α，17 α -双乙炔基-Α-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双丁酸酯化合物； 2 α，17 α -双羟丙炔基-Α-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物； 2 α，17 α -双氰基-Α-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物； 2 α，17 α -双乙炔基-Α-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双三氯乙酸酯化合物； 2 α，17 α -双乙炔基-Α-失碳-5 α -雄留烧-2 β，17 β -双羟基-2 β -丙酸酯-17 β玻 珀酸酯化合物； 2 α，17 α -双丙炔基-A-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基化合物；或 2 α，17 α -双丙炔基-Α-失碳-5 α -雄甾烷-2 β，17 β -双羟基双丙酸酯化合物。 10.如权利要求1-9任一项所述的口服制剂的用途，其特征在于， (i) 用于制备抗肿瘤药物；或 (ii) 用于制备治疗前列腺增生的药物。
【专利摘要】本发明公开了一种A-失碳-5α雄甾烷化合物的口服制剂，含有作为活性组分的A-失碳-5α雄甾烷化合物。本发明的口服制剂，活性组分具有显著的抑制恶性肿瘤细胞生长的作用，是一类药物毒性小、治疗效果好，具靶向性的新型抗恶性肿瘤药物，并且此类化合物只特异地作用于肿瘤细胞，而不影响正常细胞。该活性组分还具有抗前列腺增生的作用。口服制剂稳定性高、给药方便且具有较佳的溶出性能使用安全可靠，具有巨大的社会和经济效益。
【IPC分类】A61K9/16, A61P13/08, A61K9/20, A61P35/00, A61K9/48, A61K31/569
【公开号】CN105434444
【申请号】CN201410520235
【发明人】不公告发明人
【申请人】上海奥奇医药科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2014年9月29日
【公告号】WO2016050193A1