丹参酚酸B苦参碱复盐的保护TNF-α或IL6所致炎症的医药用图
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及丹参酸酸B苦参碱盐和丹参酸酸B苦参素盐，及其单钠复盐，丹参酸酸B 苦参碱钠复盐和丹参酸酸B苦参素钠复盐，在保护TNF-α或IL6所致炎症的应用。
【背景技术】
[0002] 丹参酚酸B，是丹参、新疆鼠尾草等鼠尾草属植物的主要有效成分之一，分子中有 两个含有羧基的丹参素片断。研究表明丹参酚酸B在抗缺氧、抗心脑缺血、治疗冠心病、肝损 伤、肝纤维化等方面有很好的药理作用，目前，作为中药2类新药(重庆药友，主要含有丹参 酚酸B的丹参酚酸）临床在治疗治疗肝纤维化方面有广泛的应用。但是丹参酚酸B分子由于 亲水性较强，不易通过肠道上皮细胞脂质膜，因此不易经过跨上皮细胞途径吸收，加之其分 子量较大，不易随水分通过细胞旁路吸收，导致生物利用度比较低。同时，由于分子中具有 多个邻二酚羟基和羧基共辄，使得化合物很不稳定，容易发生氧化和聚合反应。
[0003] 苦参碱和苦参素是来源于苦参和苦豆子等豆科植物的单体化合物，苦参素即氧化 苦参碱，苦豆子种子中含有大于0.8%的苦参碱和大于0.8%的氧化苦参碱，苦豆子茎叶中 含有大于0.2%的苦参碱和大于0.2%的氧化苦参碱，是最合适的提取制备苦参碱的原料， 并且由于使用的材料为地上部位，大面积的推广种植还可维系新疆沙漠地区的生态平衡。 苦参碱和苦参素均具有抗炎、抗病毒、免疫抑制、抗肿瘤、心脑血管性疾病等生物活性，现代 药理学研究表明，苦参碱和苦参素对于病毒性肝炎具有明确的疗效，能抑制肝炎病毒的复 制，同时还具有抗肝纤维化的作用。但两个化合物的物理性质很不稳定，具有很强的吸湿 性，同时苦参碱具有易氧化性。
[0004] 我们前期发现用丹参酚酸B与苦参碱和苦参素反应，制备工艺简单，获得了质量可 控的新化合物:苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，解决了分子的溶解性和稳 定性。同时，通过制成钠复盐，使得化合物具有较好的油水分配比，解决了水溶性和生物吸 收的问题。本研究团队前期发明公开了复盐中"苦参碱:丹参酚酸B"或"苦参素:丹参酚酸B" 的摩尔比，并发现形成复盐后，即可改善丹参酚酸B、苦参碱和苦参碱的稳定性，又可改善苦 参素的吸湿性，从而得到稳定的化合物。
[0005] 本研究团队前期发明公开了苦参碱丹参酚酸B复盐苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参 素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐的结构特征，明确标示了成盐位点，发现丹参酚酸B两 个羧基的酸性相似，在基本上每一个羧基都可以在另一个未解离的情况下，很容易解离;而 且，由于两个羧基的酸性都很强，可以同时解离。同时，苦参碱有两个N原子都可作为成盐位 点，但酰基N的碱性明显较弱，所以，在不同比例的复盐中，成盐位点不同。苦参素有两个N原 子中，因其中一个N原子形成N氧化物难以成盐，所以，一般只有酰基N为成盐位点。
[0006] 本研究团队前期发明公开了含有以上化合物的药用组合物，主要为口服制剂或注 射制剂。研究过程中，充分考查了以上化合物的物理化学性质，并利用复盐的这些特殊物理 化学性质，创造性地解决了其口服制剂的有效吸收和注射制剂的水溶性问题。
[0007] 本研究团队前期发明公开了 ：苦参碱或苦参素与丹参酚酸B具有协同增效作用，用 药剂量明显减少，发现:苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复 盐，对四氯化碳(CCI4)、D-半乳糖胺(D-GalN)、硫代乙酰胺(Thioacetamide，TAA)所致的化 学性肝损伤和慢性酒精性肝损伤具有显著的保护作用。同时发现，苦参碱丹参酚酸B复盐和 苦参素丹参酚酸B复盐，以及它们的钠复盐具有显著的改善脑缺血和心肌缺血的作用。
[0008] 本团队通过系统深入的研究，创新性地发现:苦参碱丹参酚酸B复盐和苦参素丹参 酚酸B复盐，以及它们的钠复盐，具备保护TNF-α或IL6所致炎症的作用。因 TNF-α或IL6异常 所致疾病包括:肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、过敏性哮喘、肾炎、肝炎、肺炎、血管内皮细 胞损伤引起的心脑血管等疾病，从而可以推广用于各种因为这两种免疫因子障碍引起的各 种疾病的治疗。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的之一在于提供丹参酚酸B苦参碱盐在制备治疗TNF-α或IL6所致炎症 引起的疾病的药物中的应用。
[0010] 本发明的目的之二在于提供丹参酚酸B苦参素盐在制备治疗TNF-α或IL6所致炎症 引起的疾病的药物中的应用。
[0011] 本发明的目的之三在于提供丹参酚酸B苦参碱钠复盐在制备治疗TNF-α或IL6所致 炎症引起的疾病的药物中的应用。
[0012] 本发明的目的之四在于提供丹参酚酸B苦参素钠复盐在制备治疗TNF-a或IL6所致 炎症引起的疾病的药物中的应用。
[0013] 本发明还提供含有丹参酸酸B苦参碱盐、丹参酸酸B苦参素盐、丹参酸酸B苦参碱钠 复盐、丹参酚酸B苦参素钠复盐中一种或多种的药物组合物。
[0014] 本发明的目的之五在于提供含有丹参酚酸B苦参碱盐的药物组合物在制备治疗 TNF-a或IL6所致炎症引起的疾病的药物中的应用。
[0015] 本发明的目的之六在于提供含有丹参酚酸B苦参素盐的药物组合物在制备治疗 TNF-a或IL6所致炎症引起的疾病的药物中的应用。
[0016] 本发明的目的之七在于提供含有丹参酚酸B苦参碱钠复盐的药物组合物在制备治 疗TNF-a或IL6所致炎症引起的疾病的药物中的应用。
[0017] 本发明的目的之八在于提供含有丹参酚酸B苦参素钠复盐的药物组合物在制备治 疗TNF-a或IL6所致炎症引起的疾病的药物中的应用。
[0018] 本发明所述由于TNF-α或IL6所致炎症引起的疾病包括:肝纤维化、肺纤维化、肾纤 维化、过敏性哮喘、肾炎、肝炎、肺炎、血管内皮细胞损伤引起的心脑血管疾病等。
[0019] 其中，所述丹参酸酸B苦参碱盐，丹参酸酸B苦参素盐，丹参酸酸B苦参碱钠复盐，和 丹参酚酸B苦参素钠复盐都属于现有产品，都可以在市场上购买到。
[0020] 丹参酚酸B苦参碱盐的制备过程:精密称定摩尔比为1:2的丹参酚酸B与苦参碱，分 别用适量的溶剂溶解(水、乙醇），将苦参碱溶液缓缓加入丹参酚酸B溶液中不断搅拌(充分 反应0.5小时），有黄色絮状沉淀产生，缓缓加入适量乙醇使沉淀完全，继续搅拌0.5h，停止 反应，过滤，在50°C烘箱烘干，即得。
[0021] 丹参酚酸B苦参素盐的制备过程:精密称定摩尔比为1:2的丹参酚酸B与苦参素，分 别用适量的溶剂溶解(水、乙醇），将苦参素溶液缓缓加入丹参酚酸B溶液中不断搅拌(充分 反应O . 5小时），有黄色絮状沉淀产生，缓缓加入适量乙醇使沉淀完全，继续搅拌0.5h，停止 反应，过滤，在50°C烘箱烘干，即得。
[0022] 丹参酚酸B苦参碱钠复盐的制备过程:精密称定摩尔比为1: 1:1的丹参酚酸B、碳酸 氢钠(NaHC03)与苦参碱，分别用适量的溶剂溶解(水、乙醇），将碳酸氢钠(NaHC03)与苦参碱 溶液缓缓加入丹参酚酸B溶液中不断搅拌(充分反应0.5小时），有黄色絮状沉淀产生，缓缓 加入适量乙醇使沉淀完全，继续搅拌0.5h，停止反应，过滤，在50°C烘箱烘干，即得。
[0023] 丹参酚酸B苦参素钠复盐的制备过程:精密称定摩尔比为1: 1:1的丹参酚酸B、碳酸 氢钠(NaHC03)与苦参素，分别用适量的溶剂溶解(水、乙醇），将碳酸氢钠(NaHC03)与苦参素 溶液缓缓加入丹参酚酸B溶液中不断搅拌(充分反应0.5小时），有黄色絮状沉淀产生，缓缓 加入适量乙醇使沉淀完全，继续搅拌0.5h，停止反应，过滤，在50°C烘箱烘干，即得。
[0024] 通过以下实验内容，进一步说明本发明的有益效果。
[0025] 1.丹参酚酸B苦参碱复盐对小鼠脏器指数的影响
[0026] 表1:丹参酚酸B苦参碱复盐对小鼠脏器指数的影响
[0028] 注:##P〈0 · 01，与正常对照组相比；*P〈0 · 05，#P〈0 · 01，与模型组相比 [0029]结果显示：（1)模型组造成肝指数、脾指数、肾指数、胸腺指数显著升高（与正常对 照组相比，P〈〇 .05)。（2)与模型组相比，丹参酚酸B苦参碱复盐低、中、高剂量组均显著降低 了脾指数、胸腺指数(与模型组相比，P〈〇.01)，丹参酚酸B苦参碱复盐中、高剂量组均显著降 低了肝指数(与模型组相比，P〈〇.05)，丹参酚酸B苦参碱复盐低剂量组降低了肝指数，但未 显示显著性差异。丹参酚酸B苦参碱复盐低、中、高剂量组肾指数与模型组相比，未见显著性 差异。（3)与模型组相比，复方鳖甲软肝片阳性对照组、丹参酚酸B对照组、苦参碱对照组，均 显著降低了肝脏指数(与模型组相比，P〈〇.05)，脾指数、胸腺指数(与模型组相比，P〈0.01)， 但肾指数与模型组相比，未见显著性差异。
[0030] 2.血清学指标测定结果
[0031 ] 2.1丹参酚酸B苦参碱复盐对血清AST和ALT的影响 [0032] 表2:丹参酚酸B苦参碱复盐对血清AST和ALT的影响
[0034] 注:##P〈0 · 01，与正常对照组相比；*P〈0 · 05，#P〈0 · 01，与模型组相比
[0035] 结果显示：（1)模型组显著提高小鼠血清AST和ALT水平（与正常对照组相比，P〈 0.01)。（2)与模型组相比，丹参酚酸B苦参碱复盐80mg/kg、160mg/kg中、高剂量组，显著降低 了血清AST和ALT水平（与模型组相比，P〈0.05)，丹参酚酸B苦参碱复盐40mg/kg低剂量组降 低了血清AST和ALT水平，但未见显著性差异。（3)与模型组相比，复方鳖甲软肝片1000mg/kg 阳性对照组、丹参酚酸B160mg/kg对照组、苦参碱20mg/kg对照组，均显著降低了血清AST和 ALT水平(与模型组相比，P〈0.05)。
[0036] 2.2丹参酚酸B苦参碱复盐对肝纤维化小鼠血清TNFa、IL_6的影响
[0037] 表3:丹参酚酸B苦参碱复盐对肝纤维化小鼠血清TNFa、IL-6的影响
[0039] 注:##P〈0 · 01，与正常对照组相比；*P〈0 ·