一种多功能外用抗菌制剂及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于外用药物领域，具体涉及一种多功能外用抗菌制剂的制备方法及其应 用。
【背景技术】
[0002] 随着生活水平的提高，人们对生活环境的认识和要求在不断提高，特别是对健康 的意识也在不断增强，由于有害细菌在自然界分布非常广泛，而且种类繁多，数量庞大，严 重威胁着人类的健康。为了预制细菌生长，减少细菌对人类的危害，各种新型的抗菌材料不 断涌现出来，尤其在医疗卫生行业，抗菌材料的使用更为广泛。近年来，科研人员致力于发 展高效、低毒、环境友好、缓释、长效的抗菌制剂。
[0003] 皮肤真菌性疾病在皮肤病的发病中占有较高的比例，各类患者有5亿之众，其中浅 表皮肤真菌感染性疾病在皮肤病中占有很高的比例，一般容易复发，较难治愈，属于顽固性 皮肤病之一。目前临床上治疗真菌感染的药物主要为咪唑类、丙烯胺类等广谱抗菌药，该类 产品的作用机制单一，只通过干扰麦角留醇合成而影响膜通透性以抑制真菌生长，而且多 数产品上市时间过长，交叉耐药现象普遍，症状复发率高，治疗效果下降。因此，社会急需要 一种具有更多疗效显著、使用安全的新一代抗真菌外用药物服务于患者。
【发明内容】
[0004] 为解决以上技术存在的问题，本发明提供一种具有广谱、高效、稳定的多功能外用 抗菌制剂的制备方法及其应用。
[0005] 其技术方案为： 一种多功能外用抗菌制剂的制备，按重量配比由〇. 3-7份盐酸布替萘芬、0.001-5份N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐、0.5-10份茶树油、75-99份的其他 剂型辅料组成。
[0006] 进一步，所述75-99份剂型辅料由1-30份乳化剂、5-45份油相、5-80份水相、2-30份 增稠剂、0-3份组成防腐剂组成。
[0007] 进一步，所述乳化剂为月桂醇硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、吐温80 其中一种或几种。
[0008] 进一步，所述油相为硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、凡士林、植物油其中一种或 几种。
[0009] 进一步，所述水相为去离子水或纯化水、蒸馏水，或其他溶剂丙二醇、甘油、乙醇、 聚乙二醇等其中一种或几种。
[0010] 进一步，所述增稠剂为卡波姆、海藻酸钠、羟丙基甲纤维素、明胶、聚乙二醇其中一 种或几种。
[0011 ]进一步，按照以下步骤进行： (1)按重量配比称取油相5-45份盛于容器内，在80°C加热熔化得到基质溶液A; (2) 按重量比称取水相5-80份、茶树油0.5-10、乳化剂1-30盛于容器内混匀并加热至80 °C的得到溶液B，然后称取羟丙基甲纤维素0.04~3份加入到溶液B中，混匀制的均质溶液C; (3) 待均质溶液C降温为45-50°C时，停止加热并称取盐酸布替萘芬0.3-7份、N-椰子油 脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐0.001-5份加入到溶液C中，均匀搅拌得到 溶液D; (4) 将混匀的溶液D加入到基质溶液A中，在室温的温度下持续搅拌，直至形成澄清透 明、无色或微黄色、粘度小且流动性好的液体； (5) 用灌装机分装到合适的容器中即得成品。
[0012]进一步，该杀菌剂的剂型是凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、搽剂、喷剂、栓剂、膜剂。 [0013]进一步，杀菌剂剂型添加一定量的透皮吸收剂，透皮吸收剂为月桂氮卓酮、丙三 醇、薄荷油其中一种或几种。
[0014] 本发明的制剂根据剂型的不同可以涂抹、喷晒或采用一次性推注器等方法，施于 人体表面被微生物感染的部位，起到杀菌抗炎、抑菌、清洁及日常护理的作用，还可以产生 协同作用，提高抗真菌治疗中的依从性。
[0015] 本发明的制剂经临床验证证明能有效杀灭真菌，活性强、起效快、抗真菌谱广、真 菌清除率高、治疗后复发率低、不易产生耐药性、使用安全、作用时间长。具体体现在： (1)发明具有明显的协同作用和增效作用，复合几种具有抗菌消炎组合物，进行组合后 在杀灭微生物方面比单组分具有更快速作用和较长时间持续抑菌、杀菌作用，且复合后制 剂效果稳定。
[0016] (2)-次使用后在皮肤角质层即达到杀真菌浓度，且维持时间长，药效充分被利 用，药物可持续聚集在角质层，因此治愈率高、复发率低。
[0017] (3)透皮吸收好，起效迅速，涂抹于患处数秒内开始发挥效； (4)双重途径起效，同现有常规抗真菌药物相比没有交叉感染，自身耐药菌株没有出 现，双重杀菌抗炎，即可作用于浅表皮肤真菌感染，还可预防杀灭阴道真菌感染类疾病。
[0018] (5)用药安全，不含有皮质类固醇激素，与氮唑类药物相比，不抑制细胞色素 P450 酶，对皮肤无刺激，无变态反应。
[0019] 以下临床实验进一步说明所述的杀菌制剂所能达到的技术效果： 实验例1 选择某医院皮肤科门诊接诊皮肤真菌感染患者200例，将这200例患者随机分为试验组 和对照组各100例。其中，试验组男58例，女42例，年龄14-68岁，平均病程(2.2 ±0.8)年，体 癣患者40例，手癣20例，足癣20例，股癣20例。对照组中男55例，女45例，年龄15-70岁，病程 (1.8±0.9);体癣患者50例，手癣20例，足癣20例，股癣10例。
[0020] 试验组患者使用本发明抗菌制剂涂抹于患处，每天2次，需均匀涂抹，覆盖感染皮 肤及周围皮肤，并及时按摩吸收。对照组患者使用市场上的硝酸咪康唑类涂抹于患处，每天 2次，均匀涂抹，治疗疗程为2周。
[0021] 疗效判定:疗效判定一般分为痊愈、显效、好转、无效4个等级。
[0022] (1)痊愈:临床症状及体征完全消失，真菌涂片显示阴性。
[0023] (2)显效:临床症状及体征明显改善，皮损消退大于60%，真菌涂片显示阴性。
[0024] (3)好转:临床症状和体征有所改善，皮损消退20%_60%，真菌涂片显示阴性。
[0025] (4)无效:临床症状和体征有所无改善，甚至加重，真菌涂片显阳性。
[0026]两组患者的临床疗效比较如表1 表1两组患者的临床疗效比较
本研究结果显示，试验组患者使用本发明杀菌剂治疗真菌感染，痊愈率是81.8%，有效 率是91.8%，明显优于对照组的63%和76.75%，因此说明该杀菌制剂起效快、杀菌活性强，疗 程短且安全性高。
[0027] 实验例2 分别将红色毛癣菌、须癣毛癣菌、絮状表皮癣菌、白念球菌、犬小孢子菌、热带念球菌、 新生隐球菌在沙氏葡萄糖琼脂培养基上27°C培养7d，加入含有0.1%吐温-80的无菌roS，将 真菌刮下形成悬浮液，在用RPMI-1640培养基稀释至1-5 X IO5个/ml备用。
[0028]将本发明的抗菌制剂、单方盐酸布替萘芬（与抗菌制剂中的含量相同）、单方N-椰 子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐（与抗菌制剂中的含量相同）、咪唑类 抗真菌药物悬液各3ml滴加到上述真菌培养基中，经12h后观察抑菌情况，结果见表2 : 表2本发明杀菌剂体外抗真菌药效试验及对比试
注：（表示无效，"+"表示有效） 表2的结果说明：在同样有效成分剂量的抗菌剂中，本发明制剂抗菌效果优越性好，抗 菌效果持久，能对顽固菌群彻底杀灭，具有广阔的市场前景。
【具体实施方式】
[0029] 实例 1 一种多功能外用抗菌制剂的制备方法及其应用，按重量配比由2份盐酸布替萘芬、2份 N-椰子油脂肪酸酰基L-精氨酸乙基酯DL-吡咯烷酮羧酸盐、4份茶树油、80份的其他剂型辅 料组成。
[0030] 所述80份剂型辅料由12份乳化剂、15份油相、40份水相、12份增稠剂、1份组成防腐 剂组成。
[0031] 所述乳化剂为月桂醇硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、吐温80其中一种 或几种。
[0032] 所述油相为硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇、凡士林、植物油其中一种或几种。 [0033]所述水相为去离子水或纯化水、蒸