专利名称：一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法
技术领域：
本发明属于化工技术领域，特别涉及甘氨酰-酪氨酸的制备方法。
背景技术：
临床上使用的复方氨基酸(15)双肽(2)注射液为肠外营养制剂，通过肠外营养提供氨基酸。应用于不能ロ服或经肠道补给营养，以及营养不能满足需要的患者，特别是处于高分解代谢的患者。其中氨基酸以甘氨酰-谷氨酰胺、甘氨酰-酪氨酸(Glycyl-L-TyiOsineDihydratc，简称甘-酪ニ肽)的双肽形式存在。两种双肽(甘氨酰-谷氨酰胺、甘氨酰-酪氨酸)用于提供谷氨酰胺和酪氨酸以促进蛋白质的合成。两种多肽在体内直接完全分解为甘氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸三种游离氨基酸。复方氨基酸(15)双肽(2)注射液在体内促进蛋白质合成及调节氮平衡，为保证氨基酸及双肽在体内充分利用，应同时给予足够能量(碳 水化合物、脂肪)、电解质、微量元素及维生素等。甘氨酰-酪氨酸的制备方法难度高，专利200810239035. 5公开了ー种甘酪ニ肽的精制方法，其中在甘酪ニ肽粗品生产エ艺中，采用浓氨水、水、碳酸氢铵、N-氯こ酰-L-酪氨酸在一定条件下生成甘酪ニ肽粗品，采用该エ艺方法制备的甘酪ニ肽粗品收率低，成本高，不易于实现エ业化。
发明内容
发明目的为了解决上述技术难题，本发明提供ー种甘氨酰-酪氨酸的制备方法。本发明采用的技术方案ー种甘氨酰-酪氨酸的制备方法，包括以下步骤I、取L酪氨酸、甲苯、水放置于玻璃瓶中搅拌均匀，外置冰水浴，温度控制在O 5V ;滴加氢氧化钠溶液,滴加过程温度控制在O 5°C,滴加完毕后,搅拌反应30 40分钟；2、上步反应结束后，滴加氯こ酰氯，同时滴加氢氧化钠溶液，温度控制在_5°C 5°C，溶液PH控制在11 13 ;
3、上步滴加结束后，搅拌30 60分钟，然后静置I 2小吋；4、上步静置结束后，液体分为上下两相，下层为水相，分离上下两相，将水相倒入三角瓶中，缓慢滴加盐酸，控制溶液PH = 2. 5 3. 5 ;待晶体析出，静置养晶I 3小时后，经离心，得到氯こ酰-酪氨酸固体，备用；5、将上步备用的氯こ酰-酪氨酸固体放入瓶中，加入碳酸氢铵、水，搅拌溶解；カロ热升温，常压氨解反应6 8小时，温度控制在40 50°C ；6、上步氨解反应结束后，继续加热浓缩，温度控制在70 80°C ;7、上步结束后，将浓缩液降温，结晶，过滤，结晶温度控制在_5°C 10°C ;将析出的晶体用有机溶剂洗涤I 3次，经离心，得到甘氨酰-酪氨酸粗品。
根据上述步骤7所得的甘氨酰-酪氨酸，还经精制处理，包括溶解、过滤、結晶、抽滤、干燥步骤。
有益的效果本发明合成路线简単，原辅料便宜易得，设备要求简单，溶剂回收利用率高，成本低，易于实现エ业化生产，能创造较高的经济价值。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明作进ー步说明，但本发明的保护范围不局限于下面的实施例。实施例一取L酪氨酸24g、甲苯52g、水24g放置于玻璃瓶中搅拌均匀，外置冰水浴，温度控制在0°c ;滴加氢氧化钠溶液,滴加过程温度控制在0°c,滴加完毕后,搅拌反应30分钟；滴加氯こ酰氯24g，同时滴加氢氧化钠溶液，温度控制在_5°C，溶液PH控制在11 ;滴加结束后，搅拌30分钟，然后静置I小时；静置结束后，取下层水相倒入三角瓶中，缓慢滴加盐酸，控制溶液PH = 2. 5 ;待晶体析出，静置养晶I小时后，经离心，得到氯こ酰-酪氨酸固体，取所得的氯こ酰-酪氨酸固体38. 5g放入灯泡瓶中，加入碳酸氢铵19. 5g、水，搅拌溶解；加热 升温，常压氨解反应6小时,温度控制在40°C ;上步氨解反应结束后,继续加热浓缩,温度控制在70°C;然后将浓缩液降温，结晶，过滤，结晶温度控制在_5°C;将析出的晶体用有机溶剂洗涤I次，经离心，得到甘氨酰-酪氨酸粗品，收率在70%左右。实施例ニ取L酪氨酸240g、甲苯520g、水240g放置于玻璃瓶中搅拌均匀，外置冰水浴，温度控制在5°C;滴加氢氧化钠溶液，滴加过程温度控制在5°C，滴加完毕后，搅拌反应35分钟；滴加氯こ酰氯240g，同时滴加氢氧化钠溶液，温度控制在5°C，溶液PH控制在13 ;滴加结束后，搅拌50分钟，然后静置I. 5小时；静置结束后，取下层水相倒入三角瓶中，缓慢滴加盐酸，控制溶液PH = 3. O;待晶体析出，静置养晶2小时后，经离心，得到氯こ酰-酪氨酸固体，取所得的氯こ酰-酪氨酸固体400g放入灯泡瓶中，加入碳酸氢铵200g、水，搅拌溶解；加热升温，常压氨解反应7小时,温度控制在50°C ;上步氨解反应结束后,继续加热浓缩,温度控制在80°C;然后将浓缩液降温，结晶，过滤，结晶温度控制在10°C;将析出的晶体用有机溶剂洗涤3次，经离心，得到甘氨酰-酪氨酸粗品，收率在75%左右。实施例三取L酪氨酸500g、甲苯1000g、水500g放置于玻璃瓶中搅拌均匀，外置冰水浴，温度控制在2°C ;滴加氢氧化钠溶液，滴加过程温度控制在3°C，滴加完毕后，搅拌反应40分钟；滴加氯こ酰氯500g，同时滴加氢氧化钠溶液，温度控制在0°C，溶液PH控制在12 ;滴加结束后，搅拌60分钟，然后静置3小时；静置结束后，取下层水相倒入三角瓶中，缓慢滴加盐酸，控制溶液PH = 3. 5;待晶体析出，静置养晶2小时后，经离心，得到氯こ酰-酪氨酸固体，取所得的氯こ酰-酪氨酸固体800g放入灯泡瓶中，加入碳酸氢铵450g、水，搅拌溶解；加热升温，常压氨解反应8小时,温度控制在45°C ;上步氨解反应结束后,继续加热浓缩,温度控制在750C ;然后将浓缩液降温，结晶，过滤，结晶温度控制在5°C ;将析出的晶体用有机溶剂洗涤3次，经离心，得到甘氨酰-酪氨酸粗品，收率在80%左右。实施例四取甘氨酰-酪氨酸粗品，加水在50°C下搅拌溶解，用微孔滤膜过滤，在30°C下，在滤液中慢慢滴加甲醇，搅拌2小时，继续滴加甲醇，待结晶完全手，抽滤，滤饼40°C减压(-0. 09Mpa)干燥5-10小时，得到甘氨酰-酪氨酸結晶，收率为95%左右。采用上述エ艺方法制备的甘氨酰-酪氨酸粗品收率在75-85 %，得到的甘氨酰-酪氨酸晶体纯度较 高，利于甘氨酰-酪氨酸的进ー步提纯精制。
权利要求
1.ー种甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤 1)、取L-酪氨酸、甲苯、水放置于三颈瓶中搅拌均匀，外置冰水浴，温度控制在O 5°C;滴加氢氧化钠溶液，滴加过程温度控制在O 5°C,滴加完毕后,搅拌反应30 40分钟； 2)、上步反应结束后，滴加氯こ酰氯，同时滴加氢氧化钠溶液，温度控制在_5°C 5°C，溶液PH控制在11 13 ; 3)、上步滴加结束后，搅拌30 60分钟，然后静置I 2小吋； 4)、上步静置结束后，液体分为上下两相，下层为水相，分离上下两相，将水相倒入三角瓶中，缓慢滴加盐酸，控制溶液PH = 2. 5 3. 5 ;待晶体析出，静置养晶I 3小时后，经离心，得到氯こ酰-酪氨酸固体，备用； 5)、将上步备用的氯こ酰-酪氨酸固体放入瓶中，加入碳酸氢铵、水，搅拌溶解；加热升温，常压氨解反应6 8小时，温度控制在40 50°C ; 6)、上步氨解反应结束后，继续加热浓缩，温度控制在70 80°C; 7)、上步结束后，将浓缩液降温，结晶，过滤，结晶温度控制在-5°C 10°C;将析出的晶体用有机溶剂洗涤I 3次，经离心，得到甘氨酰-酪氨酸。
2.根据权利要求I所述的甘氨酰-酪氨酸的制备方法，其特征在干经上述步骤7)所得的甘氨酰-酪氨酸，还经精制处理，包括溶解、过滤、結晶、抽滤、干燥步骤。
全文摘要
本发明涉及一种甘氨酰-酪氨酸的制备方法，采用L-酪氨酸、甲苯、水原料，在一定条件下，滴加氯乙酰氨、氢氧化钠，经过反应后，再滴加盐酸控制PH，然后经过常压氨解反应、加热浓缩、洗涤、离心，得到甘氨酰-酪氨酸粗品，再经过溶解、过滤、结晶、抽滤、干燥步骤得到甘氨酰-酪氨酸。本工艺方法制备的甘氨酰-酪氨酸晶体纯度较高，利于甘氨酰-酪氨酸的进一步提纯精制。
文档编号C07K5/062GK102718833SQ201210151838
公开日2012年10月10日 申请日期2012年5月16日 优先权日2012年5月16日
发明者华俊国, 周红航, 邢将军 申请人:江苏诚信制药有限公司