专利名称：工业化甘氨酰-l-谷氨酰胺的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种工业化生产的甘氨酰-L-谷氨酰胺的合成工艺。
背景技术：
近年来，谷氨酰胺在肠外营养中的应用受到人们的普遍重视，因为它在代谢中有许多重要的生理功能。在各种创伤(包括意外伤，手术伤及辐射伤)，感染等应激条件下，血中和细胞内的谷氨酰胺浓度降低，而补给传统不含谷氨酰胺的全营养液，不能使其逆转。一些重要的细胞功能如蛋白质的合成，细胞吞噬作用和淋巴细胞增殖，都会减弱；谷氨酰胺是肠粘膜细胞能量供应的主要物质，缺乏谷氨酰胺可能导致肠粘膜萎缩，肠粘膜通透性升高和细菌易位甚至导致败血症及多脏器衰竭。因此谷氨酰胺被看作是条件必需氨基酸。由于谷氨酰胺水溶液不稳定，在加热灭菌的条件下会生成有毒副作用的焦谷氨酸和氨，同时谷 氨酰胺的水溶性很差，为病人提供生理剂量的谷氨酰胺时会大大增加病人的水负荷，所以谷氨酰胺营养制剂的应用受到了很大的限制。而通过合成的甘氨酰-L-谷氨酰胺水溶性强，水溶液稳定，可以很好的作为谷氨酰胺的供体。现在临床使用的含谷氨酰胺的二肽类制剂均为进口产品，且价格昂贵，患者在经济上难以承受，因而甘氨酰-L-谷氨酰胺的工业化生产意义重大。国外一些最新的合成方法，步骤简便但原料成本及操作要求较高。专利文献“一种甘氨酰谷氨酰胺的制备方法”(四川三高生化股份有限公司2004年的发明)，该发明提供了一种甘氨酰谷氨酰胺的制备方法将苄氧羰基甘氨酸和N-羟基丁二酰亚胺以二环己基碳二亚胺(DCC)缩合，制得活化酯碱性条件下与谷氨酰胺反应，再经钯催化氢解及重结晶得到甘氨酰谷氨酰胺。其反应步骤较多，原料成本高，不适宜工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种简便高效的甘氨酰-L-谷氨酰胺的生产合成工艺。本发明是通过对甘氨酰-L-谷氨酰胺的生产工艺的优化改进，不需要用甲醇来进行酯化反应，简化了工艺，可操作性强，产品精制率较高，纯度维持在99. 4%以上，熔点2040C _206°C。同时还有效降低了工业化生产后处理的污染排放，避免了甲醇的有机残留。
具体实施例方式实施例I :
将5kg的L-谷氨酸与50L的无水乙醇混合，搅拌，降温至10°C，滴入2. 5L浓硫酸，控制温度小于25°C，滴完后25°C搅拌3h，降温至10°C滴入12. 5L三乙胺，析出大量白色固体，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，固体用40L无水乙醇和IOL水重结晶，析出的固体用无水乙醇洗涤I次，40°C左右烘干，得L-谷氨酸-Y-乙酯纯品4. 2kg (99. 2%)，产率为84%。实施例2
将4kg的L-谷氨酸-Y-乙酯溶于40L的饱和碳酸氢钠溶液中，降温至0°C，缓慢滴加2. 4L的氯乙酰氯，同时滴加饱和碳酸氢钠溶液，维持PH值在8左右，滴完后在(TC继续搅拌30min，用15L乙酸乙酯洗涤I次，分去乙酸乙酯层，水层用浓硫酸调PH值到1，用20L乙酸乙酯提取3次，合并有机层，有机层用20L饱和氯化钠溶液洗涤I次，无水硫酸钠干燥3h，40°C减压蒸去乙酸乙酯，得油状物，用30L无水乙醇溶解，滴入6L 28%的浓氨水，析出白色固体，过滤，固体用无水乙醇洗涤I次，40°C左右烘干即得到氯乙酰-L-谷氨酸-Y-乙酯胺盐纯品 3. 3kg(98. 8%)，产率为 82. 5%。实施例3
将3kg的氯乙酰-L-谷氨酸-Y-乙酯胺盐与30L 28%的浓氨水混合，加热到40°C保温搅拌2天，40°C减压抽除过量的氨，再降温至0°C后滴入65L无水乙醇，析出白色固体，过滤，固体用24L无水乙醇和6L水重结晶，即得甘氨酰-L-谷氨酰胺纯品I. 65kg (99. 4%)，产率为 55%。
通过实验证明本发明提供的甘氨酰-L-谷氨酰胺的合成工艺增加了工艺的操作性，同时提高了反应的产率及合成工艺产品精制率，有效降低了工业化生产后处理的污染排放，避免检测有机残留中的甲醇含量，克服了现有的合成工艺所存在的重大弊端。本说明书中若有未作详细描述的内容，应为本领域的技术人员公知的技术，此处不再赘述。
权利要求
1.一种工业化生产甘氨酰-L-谷氨酰胺的合成工艺，路线如下
2.根据权利要求I所述的L-谷氨酸-Y-乙酯的合成方法是将L-谷氨酸与无水乙醇混合后以浓硫酸做催化剂反应，用无水乙醇和水重结晶得到L-谷氨酸-Y -乙酯。
3.根据权利要求I所述的氯乙酰-L-谷氨酸-Y-乙酯胺盐的合成方法是将L-谷氨酸-Y -乙酯溶于饱和碳酸氢钠溶液中，低温下滴加氯乙酰氯，反应结束后用浓硫酸调PH值到1，乙酸乙酯萃取、浓缩得油状物；油状物用无水乙醇溶解，滴加浓氨水，析出物即为氯乙酰-L-谷氨酸-Y-乙酯胺盐。
4.根据权利要求I所述的甘氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法是将氯乙酰-L-谷氨酸-Y -乙酯胺盐和浓氨水混合,40°C搅拌2天，再加入无水乙醇，析出的固体用无水乙醇和水重结晶即得甘氨酰-L-谷氨酰胺纯品。
全文摘要
本发明涉及一种工业化生产的甘氨酰-L-谷氨酰胺的合成工艺，属于化工产品合成工艺领域。它是以L-谷氨酸为原料，与乙醇反应得到L-谷氨酸-γ-乙酯，再与氯乙酰氯反应得到氯乙酰-L-谷氨酸-γ-乙酯胺盐，最后进行氨解，重结晶得到甘氨酰-L-谷氨酰胺纯品。第1步反应中用乙醇替代甲醇进行反应，同时所有的重结晶溶剂均为无水乙醇和水，因而有效降低了工业化生产后处理的污染排放，避免检测有机残留中的甲醇含量，并且简化了工艺，可操作性强，产品精制率较高。
文档编号C07K5/062GK102964424SQ20121045415
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月14日 优先权日2012年11月14日
发明者易镇海, 李方芝 申请人:湖北一半天制药有限公司