一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺注射剂的制备方法
【专利说明】一种N (2) -L-丙氨酿-L-谷氨酿胺注射剂的制备方法
[0001]
技术领域
[0002] 本发明属于N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制剂领域，具体涉及一种N(2) -L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法。
【背景技术】
[0003] N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺作为谷氨酰胺的重要药用载体，一直受到较高的关 注。
[0004] 目前，在N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方面，主要有三个方面的考 虑：（1)注射剂的杂质和注射剂的稳定性；（2)注射用的制剂含水量；（3)制备成本。
[0005] 中国专利201110092054. 1通过对冻干工艺的改进，降低了制剂的含水量，但其冻 干工艺复杂，对装盘厚度等有着较为严格的要求，极其不易大规模生产。
[0006] 中国专利200910147826. X通过利用脂质体技术制备了可长期存放的制剂，虽其 声称相对于中国专利CN100428931C制备工艺更简单，但实际上其制备方法更为复杂，仅仅 是稳定性得到了一些提高。
[0007] 重要的是，现有技术对于注射剂的杂质控制并不理想，使得用药存在一定的安全 隐患。
[0008] 因此，寻求一种制备工艺简单、制备成本低、杂质少、稳定性高的N(2)-L_丙氨 酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法显得尤为迫切。
【发明内容】
[0009] 针对现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单、制备成本低、杂 质少、稳定性高的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法，该方法包括步骤： 1) 向N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入注射用水，充分搅拌溶解，得到溶液； 2) 向步骤1)所得溶液加入活性炭，脱炭后，过滤除菌； 3) 对步骤2)所得物进行干燥； 其特征在于， (A) 步骤1)中的溶液浓度为12-18% ; (B) 步骤2)中的活性炭加入量为溶液总重的0. 45-0. 5% ; (C) 步骤1)中还加入N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量2-10%的泊洛沙姆188并 与N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料混合； (D) 步骤3)的干燥方式为喷雾干燥。
[0010] 本发明的发明人发现，当将N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料与重量为 N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料的2-10%的泊洛沙姆188混合，并制备成浓度为12-18% 的溶剂后，再用上述浓度的活性炭进行处理，就可以利用普通的喷雾干燥方式进行干燥。所 得制剂的含水量最低可低至I. 1%，且有关物质的含量最低仅为0. 2%，更为重要的是，所得 制剂的稳定性也十分的优秀。
[0011] 本发明的贡献在于创造性的加入少量泊洛沙姆，并通过大量试验的摸索选定溶液 浓度和活性炭的加入量，实现了制备简单、成本低、杂质少、稳定性高的多重技术效果。
[0012] 优选的，泊洛沙姆188的重量为N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的3-8%。
[0013] 优选的，泊洛沙姆188的重量为N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的5-7%。
[0014] 优选的，泊洛沙姆188的重量为N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量的6%。
[0015] 当泊洛沙姆188的添加量较低时，所得制剂的稳定性相对较差，然而过高的添加 量会使得所得制剂的溶解速度较慢。当泊洛沙姆188的添加量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨 酰胺原料重量的5-7%，特别是为6%时，稳定性和溶解速度均可实现最优的效果。
[0016] 优选的，步骤1)的溶液浓度为14-17%。
[0017] 优选的，步骤1)的溶液浓度为15-16%。
[0018] 优选的，步骤1)的溶液浓度为15. 5%。
[0019] 发明人发现，当溶剂浓度为14-17%，特别是为15. 5%时，不仅可以获得水分含量很 低，且杂质和稳定性均十分好的技术效果。
[0020] 优选的，步骤2)中的活性炭加入量为溶液总重的0. 45-0. 5%。
[0021] 优选的，步骤2)中的活性炭加入量为溶液总重的0. 46-0. 49%。
[0022] 优选的，步骤2)中的活性炭加入量为溶液总重的0. 48%。
[0023] 当活性炭的加入量为溶液总重的0. 48%时，可以获得有关物质仅为0. 2%的技术效 果。
[0024] 本发明的有益效果： (1) 本发明所得制剂的有关物质含量少、稳定性高； (2) 本发明所得制剂的含水量少； (3) 本发明制备工艺简单，仅需简单的喷雾干燥。
【具体实施方式】
[0025] 下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以下实施例只是用 于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练 人员根据上述
【发明内容】
所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
[0026] 实施例1 1) 取N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重 量10%的泊洛沙姆188,加入注射用水，使得溶液浓度为12%，充分搅拌溶解； 2) 向步骤1)所得溶液加入溶液总重的0. 5%的活性炭，脱炭后，利用0. 22 μm的滤膜过 滤除菌； 3) 对步骤2)所得物进行喷雾干燥。
[0027] 实施例2 1) 取N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重 量2%的泊洛沙姆188,加入注射用水，使得溶液浓度为18%，充分搅拌溶解； 2) 向步骤1)所得溶液加入溶液总重的0. 45%的活性炭，脱炭后，利用0. 22 μ m的滤膜 过滤除菌； 3)对步骤2)所得物进行喷雾干燥。
[0028] 实施例3 1) 取N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重 量3%的泊洛沙姆188,加入注射用水，使得溶液浓度为14%，充分搅拌溶解； 2) 向步骤1)所得溶液加入溶液总重的0. 49%的活性炭，脱炭后，利用0. 22 μ m的滤膜 过滤除菌； 3) 对步骤2)所得物进行喷雾干燥。
[0029] 实施例4 1) 取N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重 量8%的泊洛沙姆188,加入注射用水，使得溶液浓度为17%，充分搅拌溶解； 2) 向步骤1)所得溶液加入溶液总重的0. 46%的活性炭，脱炭后，利用0. 22 μ m的滤膜 过滤除菌； 3) 对步骤2)所得物进行喷雾干燥。
[0030] 实施例5 1) 取N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重 量5%的泊洛沙姆188,加入注射用水，使得溶液浓度为15%，充分搅拌溶解； 2) 向步骤1)所得溶液加入溶液总重的0. 48%的活性炭，脱炭后，利用0. 22 μ m的滤膜 过滤除菌； 3) 对步骤2)所得物进行喷雾干燥。
[0031] 实施例6 1) 取N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重 量7%的泊洛沙姆188,加入注射用水，使得溶液浓度为17%，充分搅拌溶解； 2) 向步骤1)所得溶液加入溶液总重的0. 47%的活性炭，脱炭后，利用0. 22 μ m的滤膜 过滤除菌； 3) 对步骤2)所得物进行喷雾干燥。
[0032] 实施例7 1) 取N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重 量6%的泊洛沙姆188,加入注射用水，使得溶液浓度为15. 5%，充分搅拌溶解； 2) 向步骤1)所得溶液加入溶液总重的0. 48%的活性炭，脱炭后，利用0. 22 μ m的滤膜 过滤除菌； 3) 对步骤2)所得物进行喷雾干燥。
[0033] 实验例1 对实施例1-实施例7所得制剂的水分含量、有关物质含量、溶解速度、溶液澄清度进行 检测，结果如表1所示。
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实施例2 取实施例7所得制剂于80°C放置，于10天、30天、90天取样，检测有关物质含量，结果 如表2所示。
取实施例7所得制剂于30°C，相对湿度为80%的环境下放置，于1个月、3个月和6个 月取样，检测有关物质含量，结果如表3所示。
取实施例7所得制剂于室温下放置，于6个月、12个月和18个月取样，检测有关物质含 量，结果如表4所示。
【主权项】
1. 一种N(2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法，其包括步骤： 1) 向N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料加入注射用水，充分搅拌溶解，得到溶液； 2) 向步骤1)所得溶液加入活性炭，脱炭后，过滤除菌； 3) 对步骤2)所得物进行干燥； 其特征在于， 步骤1)中的溶液浓度为12-18% ; 步骤2)中的活性炭加入量为溶液总重的0. 45-0. 5% ; 步骤1)中还加入N (2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量2-10%的泊洛沙姆188并与 N (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料混合； 步骤3)的干燥方式为喷雾干燥。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺原料重量的3-8%。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺原料重量的5-7%。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，泊洛沙姆188的重量为N(2)-L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺原料重量的6%。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的溶液浓度为14-17%。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的溶液浓度为15-16%。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)的溶液浓度为15. 5%。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中的活性炭加入量为溶液总重的 0. 45-0. 5%〇9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中的活性炭加入量为溶液总重的 0. 46-0. 49%〇10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中的活性炭加入量为溶液总重的 0. 48%〇
【专利摘要】本发明提供了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺注射剂的制备方法，包括1）取N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料和重量为N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺原料重量2-10%的泊洛沙姆188，加入注射用水，使得溶液浓度为12-18%，充分搅拌溶解；2）向步骤1）所得溶液加入溶液总重的0.45-0.50%的活性炭，脱炭后，利用0.22μm的滤膜过滤除菌；3）对步骤2）所得物进行喷雾干燥。本发明所得制剂的有关物质含量少、稳定性高；本发明所得制剂的含水量少；本发明制备工艺简单，仅需简单的喷雾干燥。
【IPC分类】A61K38/05, A61K47/34, A61K9/14
【公开号】CN105125497
【申请号】CN201510597556
【发明人】向红先
【申请人】成都育芽科技有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年9月20日