一种含丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物，具体涉及一种特定 pH值的丙氨酰谷氨酰胺注射液和复方氨基酸注射液（18AA-V)的药物组合，属于医药技术 领域。
【背景技术】
[0002] L-谷氨酰胺（L_Glutamine，Gln)是一种体内必需的氨基酸，也是人体内含量最多 的氨基酸，在蛋白质、核酸合成中具有重要作用。Gin在血浆中的含量高达0. 8~0. 9毫摩 尔/升，约占游离氨基酸总量的20%。Gin是肠粘膜上皮细胞、肾小管上皮细胞和免疫活性 细胞等代谢活跃细胞的能量来源；被认为是机体的氮源运载工具，在体内各组织间转运氮 源，发挥清除氨等有毒物质等重要功能。
[0003] 丙氨酰谷氨酰胺在体内经二肽酶作用迅速分解释放出L-谷氨酰胺，供给机体物 质合成或能量消耗使用，其生物利用度高，没有积累作用。
[0004] 丙氨酰谷氨酰胺注射液为丙氨酰谷氨酰胺的灭菌水溶液，是一种肠外营养药，为 接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺。
[0005] 丙氨酰谷氨酰胺在输注前，一般是与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液按 0. 2g/ml进行溶解并称为一体积，然后与载体溶液一起输注。1体积丙氨酰谷氨酰胺应与至 少5体积的载体溶液混合（例如 ：20g/100ml丙氨酰谷氨酰胺应加入至少500ml载体溶液）。 剂量根据分解代谢的程度和氨基酸的需要量而定。为肠外营养每天供给氨基酸的最大剂量 为2g/kg体重，通过丙氨酰谷氨酰胺供给的丙氨酸和谷氨酰胺量应计算在内。通过丙氨酰 谷氨酰胺供给的氨基酸量不应超过全部氨基酸供给量的20%。
[0006] 专利文献CN201223558Y公开了一种盛装氨基酸注射液和丙氨酰谷氨酰胺注射液 的双室输液袋，但是生产过程较为复杂，而且双室袋混合成均一溶液，需要时间较长。使用 时在双室袋内两种溶液混合，混合后共同输注，极易产生降解，导致容易产生肝损害。
[0007] 当前影响临床使用的最大障碍是丙氨酰谷氨酰胺加复方氨基酸静脉滴注致肝损 害（药物不良反应杂志，2009年6月第11卷第3期，208-209页）。
[0008] 专利文献201110326639. 5公开了一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺/复方氨基 酸注射液（18AA-V)药物组合制剂，由N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和复方氨基酸注射液 (18AA-V)混合而成。但是，该组合制剂N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺为固体药物，使用前需 要用灭菌注射用水溶解，再和复方氨基酸注射液（18AA-V)混合使用，大大增加了交叉污染 的可能性，增加了用药风险。
[0009] 本发明人通过研宄发现，固体丙氨酰谷氨酰胺与复方氨基酸（18AA-V)的组合仍 然存在不稳定的缺陷。更重要地，出人意料地发现，采用特定pH值的丙氨酰谷氨酰胺溶液 与复方氨基酸（18AA-V)的组合，不仅具有更好的稳定性，而且在提高生物利用度和降低肝 损方面更加具有预料不到的技术效果，这是现有技术未曾披露和教导的。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的之一，提供了一种含丙氨酰谷氨酰胺和复方氨基酸的药物组合物。
[0011] 本发明的目的之一，提供了一种pH值为5. 0-6. 5的丙氨酰谷氨酰胺注射液和复方 氨基酸注射液（18AA-V)的组合应用包装。
[0012] 本发明提供的组合，使用时将丙氨酰谷氨酰胺注射液和复方氨基酸注射液 (18AA-V)联合应用，静脉滴注。
[0013] 作为本发明一优选实施方案，本发明的包装规格为丙氨酰谷氨酰胺注射液50ml: l〇g和复方氨基酸注射液（18AA-V) 250ml。
[0014] 作为本发明一优选实施方案，本发明的包装规格为丙氨酰谷氨酰胺注射液100ml: 20g和复方氨基酸注射液（18AA-V) 500ml。
[0015] 本发明的目的之一是提供所述丙氨酰谷氨酰胺注射液的制备方法，包括以下步 骤：
[0016] (1)浓配：向浓配罐中加入处方量30%的注射用水，加入处方量的丙氨酰谷氨酰 胺，搅拌使之溶解，加入处方量〇. 1% (g/ml)的已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，滤 入稀配罐，用注射用水多次冲洗浓配罐，并滤入稀配罐；
[0017] (2)稀配：向稀配罐中补加至处方量90%的注射用水，用0.lmol/L盐酸溶液或氢 氧化钠溶液调节pH值为5. 0-6. 5,加入处方量0. 1% (g/ml)的已湿润的药用炭，补加注射 用水至全量，搅拌30分钟；
[0018] (3)中间品检测：检测滤液的pH值及丙氨酰谷氨酰胺的含量；
[0019] (4)灌装：用0.22ym的微孔滤膜精滤，灌装，封口；
[0020] (5)灭菌：121°C热压灭菌15分钟，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温；
[0021] (6)灯检、包装、全检、入库。
[0022] 本发明所述的复方氨基酸注射液（18AA-V)为18种氨基酸与木糖醇配制而成的灭 菌水溶液，具体处方组分包括：
[0025] 本发明的目的是还提供了一种复方氨基酸注射液（18AA-V)的制备方法，包括以 下步骤：
[0026] (1)取约全量的60%注射用水煮沸加入适量使溶解，再加入约0. 1% (g/ml)活性 炭煮沸20分钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
[0027] (2)稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外约全量40%的已经 用0.l(g/ml)活性炭煮沸吸附20分钟预处理过的注射用水与木糖醇液合并，开冷却水使合 并液冷却至60°C时开始投料。
[0028] (3)先将抗氧剂亚硫酸氢钠分为二等份，将其中一份抗氧剂投入合并液中，然后按 上述配方顺序将各氨基酸逐个投入使溶解，至色氨酸时应控制温度在约50°C以下方能投 入，氨基酸投料完毕，加入另一份抗氧剂。
[0029] (4)用约10%氢氧化钠液缓缓加入以调节pH值5. 5-7. 0,添加注射用水至全量，加 入0. 1 % (g/ml)活性炭搅拌脱色20分钟，循环过滤30分钟。
[0030] (5)滤至可见异物合格后，灌装，封口，灭菌，即得。
[0031] 本发明还提供了一种丙氨酰谷氨酰胺注射液和复方氨基酸注射液（18AA-V)的组 合应用包装在制备治疗氨基酸类营养补充药物中的应用，具有促进人体蛋白质代谢正常， 纠正负氮平衡，补充蛋白质，加快伤口愈合的作用。
[0032] 通过下文的比较试验证明了本发明的产品具有预料不到的降低肝损伤和提高生 物利用度的作用。
[0033] 本发明益处：
[0034] (1)本发明的组合应用包装大大方便了临床用药的需要。
[0035] (2)本发明的组合应用包装对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约 了成本。
[0036] (3)本发明的组合应用包装现用现配，对每个单独药物的稳定性大有好处，可以提 高药品的临床应用质量和生物利用度。
[0037] (4)相比于现有技术，本发明不需要用灭菌注射用水溶解，减少了配伍使用步骤， 减少了用药过程中交叉污染的几率。
【具体实施方式】
[0038] 实施例1丙氨酷谷氨酷胺注射液的制备
[0039] 处方：
[0041] 制备过程：
[0042] (1)浓配：向浓配罐中加入30L注射用水，加入20kg丙氨酰谷氨酰胺，搅拌使之溶 解，加入100g已湿润的药用炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，滤入稀配罐，用注射用水多次冲洗 浓配罐，并滤入稀配罐；
[0043] (2)稀配：向稀配罐中补加注射用水至90L，用0?lmol/L氢氧化钠溶液调节pH值 为5. 6,加入100g已湿润的药用炭，补加注射用水至全量，搅拌30分钟；
[0044] (3)中间品检测：检测滤液的pH值及丙氨酰谷氨酰胺的含量；
[0045] (4)灌装：用0? 22ym的微孔滤膜精滤，灌装50ml/瓶或100ml/瓶，封口；
[0046] (5)灭菌：121°C热压灭菌15分钟，快速喷淋降温，出柜，自然冷却至室温；
[0047] (6)灯检、包装、全检、入库。
[0048] 采用与实施例1相同的成分和制备方式，得到不同pH值的丙氨酰谷氨酰胺注射 液。
[0050] 实施例2复方氨基酸注射液(18AA-V)的制备
[0051]处方：
[0053] 制备过程：
[0054] (1)取60L注射用水煮沸加入5000g木糖醇使溶解，再加入100g活性炭煮沸20分 钟，回滤脱色20分钟后滤入稀配灌。
[0055] (2)稀配罐中滤入木糖醇液后随即通入氮气，同时再加入另外40L的已经用100g