葛根素在制备镇痛药物中的应用

葛根素在制备镇痛药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药领域，涉及葛根素在镇痛药物领域的新用途，具体涉及在制备增 强阿片类药物镇痛效应、延缓或减轻阿片耐受的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 疼痛是一种复杂的生理心理活动，包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉， 以及机体对伤害性刺激的痛反应。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列 防御性保护反应，但是某些急性的或长期的剧烈疼痛，对机体是一种难以忍受的折磨。疼痛 是临床上最常见的症状之一，也是医务工作者迫切需要解决的重要问题。
[0003] 疼痛就病程而言，可分为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛为新近产生并持续时间 较短的疼痛，通常与损伤或疾病有关。慢性疼痛则为持续较长时间的疼痛，可能是急性疼 痛治疗效果不好，或损伤愈合后仍然持续存在的疼痛，病人常伴有焦虑、抑郁等精神心理改 变。无论是急性疼痛还是慢性疼痛，临床上对疼痛控制的需求远远没有得到满足。
[0004] 阿片类镇痛药主要包括吗啡、芬太尼、可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、哌替啶 和曲马多等。阿片类物质有着强大的镇痛效应，广泛用于疼痛的治疗，例如术后急性疼痛， 神经病理性疼痛与癌症疼痛等。阿片类药物发挥镇痛作用有着共同的作用机制，即主要通 过作用于神经系统中的特异性的阿片受体，降低痛觉传递神经元的兴奋性而发挥强大的镇 痛作用。
[0005] 阿片类药物一直是治疗中、重度急性疼痛的首选药物，急性镇痛过程中阿片类药 物的使用多伴随着多种不良反应，如恶心呕吐、镇静嗜睡、呼吸抑制、便秘、急性中毒、成瘾、 依赖等，其中呼吸抑制是阿片类药物使用的最危险的并发症，而便秘则是几乎所有使用阿 片类止痛药的患者都可能遇到的最难以处理的一种不良反应。这些不良反应严重限制了阿 片类药物作为优良镇痛药物的广泛使用。这些不良反应多是阿片镇痛药剂量相关的，临床 上需要在理想镇痛所需要的药效剂量与该剂量带来的难以处理的不良反应之间进行平衡， 往往需要牺牲镇痛药效来减轻不良反应。临床也有改变给药途径或剂型，如舌下含片、透皮 贴剂等来解决上述问题，但是效应并不令人满意。如果能有一种药物，能够增强阿片类药物 的急性镇痛效应，延长阿片类药物的镇痛时间，能够降低阿片类药物控制急性镇痛时需要 的"累积剂量"，那么该药物将会非常有助于阿片类药物在急性疼痛治疗中的应用。
[0006] 阿片类药物同样是治疗中、重度慢性疼痛、尤其是慢性癌性疼痛的首选药物，这种 类型疼痛治疗中，除了上述的若干不良反应之外，还有一个影响阿片类药物临床应用的重 要问题是"阿片耐受"。阿片耐受是指已经按时服用阿片类药物达到一定剂量（每日总量至 少为口服吗啡50mg、轻考酮30mg、氢吗啡酮8mg、轻吗啡酮25mg、芬太尼贴剂25yg/h或其 他等效药物）至少1周以上时，阿片类药物的镇痛效应减低，表现为持续给予阿片类药物后 镇痛作用逐渐减弱甚至消失，需增加阿片类药物剂量才能重建同等镇痛效应，即药物的量 效曲线右移所呈现的临床现象。增加阿片药物剂量重建药物的镇痛效应，意味着病人需要 承受更高剂量阿片类镇痛药带来的更难以控制的不良反应。同样，临床上没有能够消除阿 片耐受，甚至仅仅是减轻或延缓阿片耐受发生的治疗手段，这是临床上急需解决的一个问 题，严重限制了阿片类药物强大的镇痛作用的应用。
[0007] 大量的研宄和权威文献显示，给予吗啡、芬太尼、氢考酮等多种阿片类药物，在其 与阿片受体结合发挥强大镇痛作用的同时，阿片类药物还可以导致中枢神经系统，尤其是 脊髓水平的小胶质细胞显著活化。阿片类药物导致小胶质细胞的机制虽然尚未完全阐明， 但是学术界已经证明了至少存在两种不同的机制：一种是阿片类药物可以通过多种依赖于 神经元的机制激活小胶质细胞，如阿片类药物可以激活神经元中的一氧化氮合成酶，通过 合成释放一氧化氮导致临近的小胶质细胞激活；另外一种是阿片类药物可以直接通过作用 于小胶质细胞上的阿片受体或者TLR受体，直接激活小胶质细胞。活化的小胶质细胞释放 大量的炎症因子，如IL-1 0，TNF-a，IL-6等多活性物质，分别作用其对应的受体或者信号 通路，一方面刺激活化更多的胶质细胞，形成正反馈，另外一个方面，小胶质细胞释放的这 些活性物质，可以激动痛觉通路相关神经元导致神经元兴奋性增强，导致痛觉敏化，极大的 抵消了阿片类药物的镇痛作用进而影响其镇痛效应的持续发挥，或者促进了耐受现象的发 生。在这个过程中，MAPK信号通路，包括ERK，P38，c-JNK，ERK5可能发挥重要的作用。研宄 表明，阿片类药物诱导的MAPK活化，在脊髓中表现出明显的细胞类型的选择性。慢性阿片 类药物处理导致的P38显著活化主要表现在脊髓小胶质细胞，进而导致多种促炎因子的合 成和释放，削弱阿片类药物的镇痛效应，而阿片类诱导的P-ERK活化表现出相对弱的细胞 类型选择性，在神经元、小胶质细胞、神经胶质细胞均能观察到P-ERK的活化。事实上，有动 物在体研宄表明在脊髓水平，阻断阿片诱导的小胶质细胞过度活化及多种炎症因子的合成 和释放，阻断过度活化的P-P38可以延缓甚至取消慢性阿片耐受的发生。但是，这些干预研 宄的结果多是应用不具有临床开发潜力的实验室工具实现的，仅仅只能提示这些环节对阿 片耐受是关键性的环节，就干预手段而言，并不具备开发或者广泛应用的潜力。
[0008] 与慢性阿片耐受中小胶质细胞受阿片药物诱导活化类似，也有文献报道急性阿片 类药物镇痛过程中，也存在阿片诱导小胶质细胞过度活化现象，并且有报道表明鞘内给予 米诺环素（一种小胶质细胞活化的抑制剂）能够增强阿片类药物的急性镇痛效应。
[0009] 葛根素（Puerarin)，也称葛根黄酮，为常用中药葛根的主要有效成分之一，是一种 黄酮类化合物。葛根具有舒经活络，解肌、通利关节之功，可治疗项痛，在《伤寒杂病论》中有 多处应用葛根的名方，如葛根汤、桂枝加葛根汤等。葛根所主治的项背强痛，即为痹痛，临床 上常用本品治疗颈椎病、肩周炎等病证。葛根的解肌作用不仅为临床所证实，而且药理研宄 发现，本品所含的葛根黄酮对血管具有明显的扩张作用。现从葛根中提取出葛根黄酮，广泛 用于心脑血管疾病的治疗。冠心病即为胸痹，也是诸痹的一种类型。叶天士的络脉理论有 两个方面，一个是经络的络，一个是血络。像颈项、要肩部的疼痛，或者是其他部位的疼痛， 都跟络脉瘀滞、经脉不畅有关系。不通则痛，所以叶天士讲"诸痹皆起于气血不流通，葛根辛 甘和散、气血活、诸痹自愈也。
[0010] 葛根素是葛根的主要活性成分，而葛根在临床上已有上千年的广泛应用，这表明 葛根素的临床应用有着良好的安全性。葛根素在治疗脑血管疾病有一定的疗效，可扩张脑 血管，改善微循环，用于脑缺血再灌注引起脑损伤的治疗，对神经细胞损伤和星型胶质细胞 损伤均有保护作用。近年来研宄发现，葛根素在镇痛方面的作用也有相关研宄。葛根素治 疗神经病理性疼痛具有一定的效果，其作用特点为半衰期长，起效慢，所需镇痛剂量小，阈 下镇痛剂量无明显毒副作用，有望成为治疗神经病理性疼痛的新型药物。
[0011] 目前现有技术中尚未有关于将葛根素用于增强阿片类药物镇痛效应的药物中的 报道，也未有关于将葛根素用于延缓或减轻阿片耐受的药物中的报道。葛根素能否同样抑 制阿片类药物诱导的小胶质细胞活化从而发挥其阿片镇痛增强及延缓或减轻阿片耐受作 用尚不得而知。

【发明内容】

[0012] 本发明的目的是提供葛根素在镇痛药物领域的新用途：将葛根素用于制备增强阿 片类药物镇痛效应、延缓或减轻阿片类药物的阿片耐受现象的药物中。
[0013] 发明人对葛根素对病理性疼痛镇痛作用及机制进行了大量的研宄，得出结论：阿 片类药物急性或者慢性处理可以诱导小胶质细胞活化，这在阿片类药物急性镇痛效应及慢 性耐受过程中发挥关键的作用，葛根素通过阻断上述环节而发挥急性阿片镇痛增强的效应 与减轻阿片耐受现象的发生。同时，发明人通过大量的实验数据，研宄得出：葛根素具有在 不影响正常动物痛阈的剂量下，能够显著延长阿片类药物的镇痛时间，增强其镇痛作用，并 能够延缓慢性阿片类药物导致的阿片耐受现象的发生。
[0014] 因此，本发明创造性的他提出了葛根素在制备镇痛药物中的应用并提供了可以实 现的制剂形式。所述的镇痛药物为阿片类药物。所述的阿片类药物包括：吗啡、可待因、双 氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、.美沙酮、芬太尼、哌替啶曲马多等，及其制剂。
[0015] 本发明主要通过以下技术方案来体现：
[0016] 第一方面，本发明涉及葛根素用于制备增强阿片类药物镇痛效应的药物中。
[0017] 第二反面，本发明涉及葛根素用于延缓或减轻阿片类药物的阿片耐受现象的药物 中。
[0018] 具体的，本发明可以以葛根素为活性成分制成制剂配合阿片类药物使用。或者与 阿片类药物制成复方剂使用。所述的制剂、复方制剂分别选自注射液、皮下埋植剂、片剂、粉 剂、颗粒剂、胶囊、口服液、缓释剂中的一种。
[0019] 第三方面，本发明涉及一种制剂：以葛根素为活性成分，加上药学上可接受的辅料 或辅助性成分制备而成的制剂。
[0020] 还涉及一种复方制剂：以葛根素、阿片类药物为活性成分，加上药学上可接受的辅 料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0021] 所述辅料或辅助性成分包括药学领域的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、 崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
[0022] 有益效果：葛根素作为一种来源丰富，具有良好安全性的传统中药活性成分，本发 明首次公开了可以将其用于增强阿片类药物的镇痛作用，延缓或减轻阿片耐受的发生。本 发明能够加强阿片类药物在中重度疼痛治疗领域的应用空间：葛根素能够降低急性阿片镇 痛过程中的使用剂量，减轻不良反应的发生，能够对抗慢性阿片应用过程中难以克服的耐 受现象，充分发挥阿片类药物强大的镇痛作用，为疼痛治疗提供更多的选择。
【附图说明】
[0023] 图1葛根素对急性吗啡镇痛效应作用的示意图。
[0024] 图2葛根素减轻慢性吗啡处理导致的阿片耐受现象的示意图。
[0025] 图3葛根素对急性吗啡处理诱导的小胶质细胞TNF-a的mRNA表达示意图。
[0026] 图4葛根素对急性吗啡处理诱导的小胶质细胞IL-1 0的mRNA表达示意图。
【具体实施方式】：
[0027] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进