一种镇痛药物组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种镇痛药物组合物及其应用。
【背景技术】
[0002] 疼痛是机体自身的一种保护机制，它既可以使机体避免一些可能损害机体的危险 刺激，也可以是机体异常状态的一种警报。但与此同时，疼痛也可能对机体造成伤害，它的 存在会引起心理和情绪行为的变化，成为一种恶性刺激，造成植物神经系统与内分泌系统 功能的改变，从而出现心率加快、血压上升、出汗、肌张力增高、血液系统变化、内分泌和免 疫系统紊乱等现象，严重影响了人们的生活。目前，临床常用的镇痛药主要分为三类：非甾 体抗炎镇痛药、中枢性镇痛药和麻醉性镇痛药。非留体抗炎药是临床广泛应用的一类药物， 但胃肠道和心血管不良反应限制了其应用；中枢性镇痛药和麻醉性镇痛药作用高效，用于 中重度疼痛，长期服用可导致很多较为严重的不良反应，并产生耐受性；除上述三类镇痛药 外，还有其他一些镇痛药，但镇痛作用并不理想。因此，急需开发出一种新的强效、安全、耐 受性良好、无依赖性的药物。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种更为安全有效的镇痛药物组合物及其应用，解决目前 临床应用中镇痛药疗效不佳或不良反应较大的难题，改善疼痛患者的生活质量。该组合物 中含有奈福泮和对乙酰氨基酚。本发明可使奈福泮在较小剂量产生明显的镇痛效果，并延 长镇痛作用时间，提高了患者的依从性，长期用药耐受性略优于奈福泮单方。
[0004] 本发明的镇痛药物组合物含有奈福泮和对乙酰氨基酚；
[0005] 所述的镇痛药物组合物中，奈福泮与对乙酰氨基酚的重量比优选为1. 5~3. 5: 60~130,最优选为3. 5 :60 ;
[0006] 所述的镇痛药物组合物的剂型为输液剂；
[0007] 本发明的镇痛药物组合物在制备治疗疼痛的药物中的用途；
[0008] 所述疼痛为癌性疼痛或急性疼痛，其中，急性疼痛是指软组织及关节急性损伤疼 痛、手术后疼痛、急性带状疱疹疼痛和内脏平滑肌绞痛；
[0009] 本发明将具有良好镇痛作用的奈福泮与不良反应少、安全范围大的对乙酰氨基酚 组成复方，并用大量的动物实验进行筛选，从有效性和安全性等角度验证了组方后的奈福 泮在药效学和安全性等方面的优势。
【附图说明】
[0010] 图1是本发明实施例1小鼠醋酸扭体实验中各组与生理盐水组的差异比较结果。
[0011] 图2是本发明实施例2小鼠醋酸扭体实验中各组与生理盐水组的差异比较结果。
[0012] 图3是本发明实施例2小鼠醋酸扭体实验中各组间差异比较结果。
[0013] 图4是本发明实施例3小鼠醋酸扭体实验中各组与生理盐水组的差异比较结果。
[0014] 图5是本发明实施例3小鼠醋酸扭体实验中各组间差异比较结果。
【具体实施方式】
[0015] 以下实施例是对本
【发明内容】
的进一步说明，并不限制本发明。
[0016] 镇痛作用研究
[0017] 实验动物：昆明种小鼠，体重18_22g;Wistar种大鼠，体重180_220g。
[0018] 实验条件：室温：20 - 22°C，相对湿度：50 - 55%。
[0019] 实验剂量的选取：根据人民卫生出版社出版的《药理实验方法学（第三版）》一书 第6章第6节中的等效剂量折算公式将人类临床用量折算成小鼠等效量，结果见表U
[0020] 表1人用量折算成小鼠等效量结果
[0021]
[0022] 实验设计（采用正交设计法）：
[0023] 根据剂量折算结果以及预实验对各受试药剂量的摸索结果，分别选取奈福泮1. 5、 2. 5、3. 5mg/kg为奈福泮1、2、3水平；对乙酰氨基酚60、95、130mg/kg为对乙酰氨基酚1、2、 3水平。将以上剂量分别组成复方，共9个复方剂量组，进行镇痛作用研究，具体分组如下：
[0024] 奈福泮I. 5mg/kg与对乙酰氨基酚60, 95, 130mg/kg分别组成三个复方剂量组；
[0025] 奈福泮2. 5mg/kg与对乙酰氨基酚60, 95, 130mg/kg分别组成三个复方剂量组；
[0026] 奈福泮3. 5mg/kg与对乙酰氨基酚60, 95, 130mg/kg分别组成三个复方剂量组。
[0027] 实施例1小鼠醋酸扭体法考察组合物镇痛作用
[0028] 取小鼠数十只，雌雄各半，随机分组，每组8只，分别静脉注射给予生理盐水、用生 理盐水配制的奈福泮、对乙酰氨基酚和不同配比的组合物溶液。30min后，腹腔注射0.8% 冰醋酸水溶液（新鲜配制）〇.lml/lOg体重，即刻计时，观察20min内小鼠的扭体次数。实 验结果见表2。
[0029] 表2对醋酸扭体反应的抑制作用
[0030]
[0031] 以上结果表明，奈福泮4mg/kg与不同配比的奈福泮+对乙酰氨基酚组合物对醋酸 扭体反应均有明显的抑制作用，镇痛效果相当，而各配比的组合物中奈福泮的使用剂量均 小于奈福泮单独用量，安全性更高。
[0032] 上述实验中，奈福泮和对乙酰氨基酚三个剂量水平分别用1、2、3代表，按照正交 设计方法对结果进行列表分析，以各不同配方组小鼠的扭体次数为指标列表（见表3)。
[0033] 表3正交设计法分析结果
[0034]
[0035] 将奈福泮与对乙酰氨基酚各列中同一水平的扭体次数求和。结果：
[0036] (I)MUM2、M3分别为该列1、2、3水平的扭体次数之和
[0037] (2)对乙酰氨基酚列Ml= 18. 9、M2 = 26. 0、M3 = 19. 8
[0038] (3)奈福泮列Ml= 27. 5、M2 = 22. 3、M3 = 14. 9
[0039] (4)从安全性考虑，以上数值小者为优，可见，奈福泮是影响药效的主要因素，优化 配方为奈福泮第3水平即3. 5mg/kg，对乙酰氨基酚第1水平即60mg/kg。即：3. 5+60。
[0040] 实施例2重复正交实验
[0041] 动物数、分组、给药、实验方法均同"1"。实验结果见表4,正交设计法分析结果见 表5。结果分析与说明：
[0042]I)Ml、M2、M3分别为该列1、2、3水平的扭体次数之和
[0043] 2)对乙酰氨基酚列Ml= 23. 0、M2 = 26. 9、M3 = 22. 5
[0044] 3)奈福泮列Ml= 35. 8、M2 = 25. 6、M3 = 11. 0
[0045] 4)以上数值小者为优，可见，奈福泮是影响药效的主要因素，与上述实验结果（表 2和表3) -致，奈福泮的最优水平为M3即3. 5mg/kg，对乙酰氨基酚的最优水平为M3即 130mg/kg，但对乙酰氨基酸的第一水平即60mg/kg与第三水平130mg/kg接近，此结果与第 一次正交实验结果基本一致，因此确认为优化的配方是3. 5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰 氨基酚。
[0046] 表4重复正交实验观察结果
[0051] 两次正交实验设计得出的最终结论：
[0052] 利用正交实验设计进行筛方，结果表明，奈福泮是影响药效的主要因素。复方 3. 5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酚在两次重复的正交实验中都表现出明显的镇痛作 用，是所有复方剂量组里的最优组方。由此得出结论：在小鼠醋酸扭体模型，复方奈福泮与 对乙酰氨基酸的最佳配比为奈福泮：对乙酰氨基酸=3. 5 :60(mg/kg:mg/kg)。
[0053] 实施例3最优配比组合物的镇痛作用（小鼠醋酸扭体法）
[0054] 取小鼠数十只，雌雄各半，随机分组，10只/每组，分别静脉注射给予生理盐水、用 生理盐水配制的奈福泮和不同配比的组合物溶液。30min后，腹腔注射0. 8%冰醋酸水溶液 (新鲜配制）〇.lml/lOg体重，即刻计时，观察20min内小鼠的扭体次数。结果见表6。
[0055] 表6最优复方的镇痛作用（小鼠醋酸扭体法）
[0056]
[0057] 由表6及图4可见，最优复方（3. 5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酸）有显 著的镇痛作用，平均扭体次数为6. 0± 1.0(与生理盐水比较，**P〈0. 01);单方对乙酰氨 基酚60mg/kg在此模型上也有镇痛药效，平均扭体次数为25.I± 1. 5 (与生理盐水比较， P〈0.05);单方奈福泮3. 5mg/kg也有明显的镇痛药效，平均扭体次数为16. 1±1.6(与生理 盐水比较，P〈〇. 01);但最优复方（3. 5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酸）镇痛药效显著 强于奈福泮单方3. 5mg/kg及对乙酰氨基酸单方60mg/kg(复方与两单方比较，P值均小于 0. 01，图5)。奈福泮单方高剂量7mg/kg的镇痛药效确切，平均扭体次数为3±0. 577(与生 理盐水比较，**P〈〇. 01)，最优复方（3. 5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酸）镇痛作用与 奈福泮单方高剂量7mg/kg比较，P>0. 05,无显著性差异，提示与其药效相当。
[0058] 综上，最优复方（3. 5mg/kg奈福泮+60mg/kg对乙酰氨基酸）的镇痛药效显著强于 奈福泮单方低剂量3. 5mg/kg，而与奈福泮单方高剂量7mg/kg药效相当，提示，复方因加入 对乙酰氨基酚显著增强了奈福泮单方3. 5mg/kg的镇痛药效。同时，由图5可见，复方小、中、 大剂量的药效呈明显剂量-效应依赖关系。
[0059] 实施例4小鼠热板法观察组合物的镇痛作用持续时间
[0060] 取小鼠数十只，雌性，分组给药前进行痛阈值合格小鼠的筛选：热板仪温度调节为 55±0.5°C，逐只将小鼠置于热板上，记录痛阈值（小鼠放到热板上至出现第一次舔后足的 时间），10~30sec者为合格动物。将合格小鼠随机分组，每组10只，分别静脉注射给予生 理盐水、用生理盐水配制的奈福泮和不同配比的组合物溶液。计时，给药后15、30、45、60min 测定不同时间点的痛阈值，痛阈值超过60sec者按60sec计。结果见表7。