专利名称：(z)－3－[4－(1，1－二甲辛基)－2－苯酚基]环己醇及其合成方法
技术领域：
本发明涉及(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇及其合成方法。它属于有机化学技术领域，也属于药物化学技术领域。
背景技术：
镇痛类药物一直是国内外医药工业关注的焦点，过去很多国家使用大麻作为镇痛药物，其活性成份用于治疗癌症化疗引起的恶心、呕吐，做AIDS病人食欲刺激。也用于治疗青光眼、癫痫、多种硬化、难产等的疼痛，但其具有很强的毒副作用和药物依赖性，故1973年被联合国禁毒署列为管制麻醉品之一。从天然到合成，寻找高效而无成瘾性的替代药物一直受到重视。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种新化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇及其合成方法，该化合物可作为镇痛药物的原料。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇，其分子结构式为 本发明还提供了上述化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇的制备方法在-30～-50℃下以NaBH4还原3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮制得3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己醇；3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己醇在35～55℃以Pd/C为催化剂用H2还原脱苄基，即得到(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇。
上述3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮与NaBH4的投料摩尔比优选为1∶2～4。
上述3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮与NaBH4的反应在甲醇与四氢呋喃(THF)混合溶剂中进行；甲醇与THF的体积比为3～10∶1。
其化学反应式为 本发明的优点本发明通过对大麻主要成分之一四氢大麻酚进行化学修饰和结构改造，消除了原化合物中的吡喃环，而且对苯环支链1位进行双取代，形成具有生理活性的基团，使其保留了特有的镇痛作用而消除了依赖性，可用于制备高效而无成瘾性的替代大麻等麻醉性药剂的镇痛药物。
本发明合成方法简单，产率高，产物收率可达54％以上；且操作方便，对环境无污染；反应流程合理，产品质量好，含量≥98％，符合药剂标准，生产成本低，可用于工业化生产。
具体实施例方式
实施例11-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的制备依次加入95％的无水乙醇100ml、无水碳酸钾32g、碘化钠1.2g、2-(3-苯酚基)-2-甲基丙腈32.2g、苄氯32g，搅拌。水浴加热至75～90℃，并在此温度下搅拌2h；溶液颜色由黄色逐渐变浅，最后变成无色，并有少量白色固体析出。趁热将混合物倒入100ml水中，析出大量固体；倾出上层液体，分出有机相，水相用200ml二氯甲烷萃取二次，合并有机相，蒸出溶剂、过量的苄氯，得到黄色粘状物；将之与原来析出的固体一起用1mol.L-1NaOH水溶液洗涤一次，再用甲醇重结晶，晾干。得到浅色固体2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈，称重40.2g，产率为80％。
在15℃、干燥氩气保护下，25.1g化合物2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙腈/140mlTHF溶液中，滴加20％二异丁基氢化铝/己烷溶液115ml，控制滴加速度，使反应温度不高于20℃，并在此温度下搅拌3h.将反应混合物缓慢倒入80ml冷硫酸(浓硫酸/冰水＝1∶4，体积比)溶液中水解，控制倒入速度，使化合物温度不高于20℃，并在此温度下搅拌3h.分离有机相，水相用100ml乙醚萃取2次，合并有机相，分别用80ml水和80ml NaCl饱和溶液洗涤一次；用MgSO4干燥过夜后，蒸出溶剂乙醚，得到黄色油状液体2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛24.4g，产率96％。
15℃下，在55ml Me2SO溶剂中，加入60％ NaH 2.0g，搅拌20min后，加入20g[C6H13PAr3]Br，并在10-25℃搅拌20min；缓慢加入7.9g 2-(3-苄氧基)苯基-2-甲基丙醛，控制滴加速度，使溶液温度不高于25℃，并在此温度下搅拌4h。将反应混合物倒入200ml冰水中终止反应，用300ml混合溶剂(乙醚/己烷＝1∶1，体积比)萃取三次，合并有机相，再用400ml水洗涤二次，用MgSO4干燥过夜后，蒸出溶剂，以环己烷/二氯甲烷＝1∶4为淋洗剂进行柱分离，得到黄色油状液体1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯7.5g；产率75％。
实施例23-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮的制备在高压釜反应器中依次加入250ml无水乙醇、13克1-苄氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯、5g 10％ Pd/C，10g NaHCO3，搅拌，3.0Mpa H2压力下反应3h后，补加2g 10％ Pd/C，继续反应24h。过滤除去Pd/C，蒸出溶剂，以环己烷/二氯甲烷＝1∶1(体积比)为淋洗剂进行柱分离，得到浅黄色油状液体3-(1，1-二甲辛基)苯酚7.1g，产率75％。
冰浴下，在11.7克3-(1，1-二甲辛基)苯酚/20ml CH2Cl2溶液中滴加8g Br2/8mlCH2Cl2溶液，控制滴加速度，确保温度低于10℃，并搅拌10min。蒸出溶剂，得到浅黄色油状液体2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚15.6g，产率100％。
室温下，在15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1g 60％ NaH，搅拌均匀后，加入5.1g 2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚/15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入2.5g苄氯/8ml N，N-二甲基甲酰胺溶液；然后加热至45～65℃，反应45min。加入200ml冰水中止反应，用100ml乙醚萃取5次，合并有机相并用50ml水洗涤二次，用50ml饱和NaCl溶液洗涤一次。MgSO4干燥后，蒸出溶剂，得到一浅黄绿色油状液体2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯，称重6.5g，产率100％。
实施例32-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的制备氩气保护下，在烧瓶中加入3g镁屑和0.1g碘，先将15克2-苄氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯/40ml THF溶液的四分之一加入，待碘的颜色褪去后，再滴加余下部分，并在55～75℃下反应20min。将溶液冷却至-20～-30℃，加入2.5g无水CuI和1g无水LiCl，搅拌20min。缓慢加入4g 2-环己烯-1-酮/10ml THF溶液，控制滴加速度，使溶液温度不超过-20℃，并在此温度下搅拌下30min。加入600ml冷的稀HCl溶液终止反应，并迅速除去过量的镁屑，母液用300ml乙醚萃取3次，合并有机相并用200ml水洗涤二次，用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次。MgSO4干燥后，蒸出溶剂，以二氯甲烷为淋洗剂进行柱分离得到浅黄绿色油状液体3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮13.3g，收率85％。
实施例4(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇的制备氩气保护下，在150ml甲醇溶剂中加入1g NaBH4，冷却至-30～-50℃；将5克3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮I溶于40ml四氢呋喃，并加入到NaBH4的甲醇溶液中，搅拌1小时；加入13ml饱和NaCl水溶液终止反应，控制NaCl水溶液的加入速度，使溶液温度不高于-30℃，再加入250ml H2O稀释；用450ml乙醚萃取三次，合并有机相并用200ml水洗涤二次，用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次。MgSO4干燥后，蒸出溶剂，以乙醚∶环己烷＝1∶4(体积比)的混合溶剂为淋洗剂进行柱分离，得到白色固体3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己醇II，称重3.0g，产率60％。产物熔点75-77℃。
在高压釜反应器中依次加入250ml无水乙醇、2g中间产物II、5g 10％ Pd/C，搅拌，3.0Mpa H2压力下反应1h。过滤除去Pd/C，蒸出溶剂，以乙醇为淋洗剂进行柱分离，得到白色固体(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇1.42g，产率90％。产物熔点125-127℃。
本发明还可以按上述方法，将原料I与NaBH4的用料摩尔比控制在1∶2～4范围内，产物总收率高达54％以上，含量符合药剂标准。
权利要求
1.(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇，其分子结构式为
2.权利要求1所述(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇的合成方法，其特征是在-30～-50℃下以NaBH4还原3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮制得3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己醇；3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己醇在35～55℃以Pd/C为催化剂用H2还原脱苄基，即得到(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]环己醇。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮与NaBH4的投料摩尔比为1∶2～4。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征是3-[2-苄氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]环己酮与NaBH4的反应在甲醇与四氢呋喃混合溶剂中进行；甲醇与四氢呋喃的体积比为3～10∶1。
全文摘要
本发明涉及(Z)－3－[4－(1，1－二甲辛基)－2－苯酚基]环己醇的合成方法。以3－[2－苄氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]环己酮为原料，用NaBH
文档编号C07C29/00GK1562925SQ20041001285
公开日2005年1月12日 申请日期2004年3月17日 优先权日2004年3月17日
发明者张治民, 朱文喜, 张淑娴, 杜小兰 申请人:武汉大学