专利名称:用作心血管剂的3-烷氧基-2-氨基丙胺类化合物的制作方法
根据美国专利，4，555，514号、美国再颁专利30，577号、专利合作条约公报83/02274号、澳大利亚专利85/37537号、法国专利特许证2，558，159号及欧洲专利申请138，684号、146，155号和146，159号等文献所叙述，已知有多种醚类是有效的心血管药物。
现提供下列通式(Ⅰ)的丙胺类化合物作为抗高血压和抗绞痛剂，其使用方法与bepridil相似。
在式(Ⅰ)中，R1～R3是烷基或连接成环烷基，A是吡咯烷、哌啶或吗啉，Y是如下文所述，n为0至3而B是芳环或有取代基或无取代基的饱和环。
更详细地来说，本发明包括下列通式(Ⅰ)的丙胺类化合物及其医药上可接受的酸加成盐
式中R1、R2和R3是低级烷基或R1是低级烷基而R2与R3连接形成约3至7个碳原子的环烷基或者R1、R2和R3连接形成约7至12个碳原子的多环烷基;m是0或1;
A代表形成一个吡咯烷、哌啶或吗啉环所需的各种原子;
Y可任意选自囟素、烷基、烷氧基、三氟甲基、羟基或当n是2时，也可以在相邻的两个碳原子上形成亚甲二氧基;
n是0、1、2或3;
B代表形成一个芳族杂环、饱和碳环或芳族碳环所需的各种原子，其中所述的芳族碳环可以是未取代的，也可以被囟素、烷基、烷氧基、三氟甲基、羟基、-烷基氨基、二烷基氨基或亚甲二氧基中任意1个或2个基团所取代。
当R1、R2和R3是约1至6个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基时，各个R1、R2和R3各自可任意地进行选择，其中特别优选的是甲基。因此，本发明的一种特殊的烷氧甲基是当R1、R2和R3全是甲基时的烷氧甲基。R1～R3的第二种排列情况是，R1是上述烷基而R2和R3则连成一个约为3至10个碳原子的饱和烃环部分，例如，环戊基或环己基环。R1～R3的第三种排列情况是，这三者全都是一个饱和烃环部分中的一部分，例如，1-金刚烷基、1-二环〔2.2.2〕辛烷或1-二环〔2.2.2〕庚烷。
m是(特别是)1。
A尤其是代表形成一个吡咯烷环所需的各种原子。
Y是囟素，例如氟、氯、溴或碘;约1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基或叔丁基;约1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或仲丁氧基;CF3;OH;或当n是2时，并且在相邻的两碳原子上时，Y也可以是亚甲二氧基。
n是0～3，尤其是2时，例如2和6位，不过所有这样的位置异构体都可能存在，例如2，3;3，5等。具体的Y取代基包括，2，6-二氯代、3-甲氧基、2-氯代、2，6-二甲基、3-三氟甲基、2，6-二溴代和2-氯代-6-甲基。
B包括5或6圆芳族杂环，例如，那些含有一个N、S或O作为杂原子的芳族杂环，如2-或3-吡咯基、2-或3-噻吩基或者2-或3-呋喃基或者2-、3-或4-吡啶基。对于B来说，还可以是3至10个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环戊基和环己基环。最后一类B环基是芳族碳环，例如未取代的苯基或被下列基团中任意1个或2个基团所取代的苯基囟素，例如氟、氯、溴或碘;约1至6个碳原子的烷基，例如甲基或乙基;约1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基;CF3;OH;约1至6个碳原子的一烷基氨基，例如甲氨基或仲丁氨基;约2至12个碳原子的二烷基氨基，例如二甲氨基或N-仲丁基-N-甲氨基;或在相邻接的碳原子上被亚甲二氧基取代的苯基。B环基团的具体例子是苯基、4-二甲氨基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-吡啶基和环己基。
通式(Ⅰ)所示的本发明化合物的具体例子是N-(2，6-二氯苯基)-β-〔〔(1-甲基环己基)甲氧基〕-甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(3-甲氧基苯基)-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2-氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-N-〔〔4-(二甲氨基)苯基〕甲基〕-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-N-〔〔3，4-二甲氧基苯基)甲基〕-β-〔〔2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(4-吡啶基甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二甲基苯基)-β-〔(2，2，-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-吡咯烷乙胺;
β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-苯基-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺;
N-(2，6-二氯苯基)-N-苯甲基-α〔〔(三环〔3.3.1.1.(3，7)〕癸-1-基)甲氧基〕甲基〕-1-吡咯烷乙胺;
N-(环己基甲基)-N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺;或N-(2，6-二氯苯基)-β-〔〔1，1-二甲基乙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺。
可以使用的通式(Ⅰ)的化合物的有代表性的盐包括那些与诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、过氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸或与糖精制成的盐。可将通式(Ⅰ)的游离碱与酸进行反应并回收所生成的盐来制备此类盐。
通式(Ⅰ)所示的本发明化合物和本发明的其他化合物可能以各种异构体形式存在，其原因是，例如由于有不对称碳原子的存在。具体的例子是与吡咯烷中的氮直接连接的不对称碳原子。所以，应该认为本发明包括了所有这样的各个异构体及其外消旋物。具体的异构体是以通式(Ⅰ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅵa)中(＊)号下的碳原子为对称基准的R和S异构体。根据本技术领域：
的方法，可以制备出这样的各个异构体，例如用光学活性原料或试剂来进行合成或将外消旋中间体或最终产品进行分离，例如根据Ernest L.Eliel所著的“碳化合物的立体化学”(“Stereochemistry of Carbon Compounds”，1962年纽约McGraw-Hill公司出版)一书中所述的方法。此外，以水化物为形式的和以其他溶剂为形式的本发明的化合物也属于本发明的范围。本文所用的“烷基”是指直链或支链烷基。
为了制备具有通式(Ⅰ)的本发明的化合物，可应用下列反应图解所概述的反应程序，其中R是用来表示通式(Ⅰ)中的-(CH2)m-C(R1R2R3)部分，而其余符号的定义与通式(Ⅰ)化合物中的相同，例如A环B环和Y等。
反应图解
从市场上，根据本技术领域：
中已知的制备方法或通过还原作用，例如用甲硼烷或其他还原剂，由通式(R1R2R3C)COOH所示的相应的酸来进行合成，均可获得通式的ROH的醇。表氯醇和A环杂环化合物，均能从市场上买到或根据文献中已知的方法来制备。
将1.0摩尔的原料醇ROH和1.0摩尔的表氯醇进行搅，并加入0.001摩尔的四氯化钛(Ⅳ)价、氯化锌(Ⅱ价)、三氟化硼或氯化锡(Ⅳ价)一类的路易斯酸，即可制备通式(Ⅱ)的氨基醇。在几秒钟内反应温度升至约160℃，将反应混合物进行搅拌直至反应温度约为40℃，然后加入1.0摩尔的A环杂环化合物。将反应混合物进行搅拌并在蒸汽浴中加热1小时，令其降至室温并在不断搅拌下加入含有1摩尔氢氧化物的25%氢氧化钠或氢氧化钾溶液。将反应混合物在蒸气浴上加热30分钟，然后冷却至室温，在冷水和醚之间进行分配，将醚层进行干燥，除去溶剂并在减压条件下蒸馏剩余物，即可制得氨基醇(Ⅱ)。
然后将中间物(Ⅱ)与氯化剂，例如PCl5、PCl3或SOCl2进行反应，即可制得通式(Ⅲ)的含氯化合物。在典型的步骤中，将109.4克(0.525摩尔)五氯化磷与60毫升无水甲苯在惰性气氛中进行搅拌并在冰浴中冷却，在此同时将0.5摩尔氨基醇(Ⅱ)的盐酸化物在150毫升无水甲苯中的溶液，以保持反应温度低于10℃的速度滴入。当滴加完成后，移去冰浴并继续在室度下搅拌2小时。将所得溶液以保持反应温度低于25℃的速度逐滴加入到不断搅拌的并同时在冰浴中冷却的4.5摩尔氢氧化钾的冷水溶液中。滴加完成后，继续搅拌30分钟，然后将反应混合物在甲苯和水之间进行分配。有时，在甲苯和水层之间会形成一层不混溶的油状层。在此情况下，可将油状层与甲苯层合并。用水洗涤甲苯层或甲苯一油层，干燥并在真空中和低于50℃下浓缩至干。将粗产品贮于充满氩气的冰箱中以备使用。
然后可将通式(Ⅲ)的含氯化合物直接与通式(Ⅳ)的仲苯胺进行反应以生成通式(Ⅰ)的化合物或可将其首先与通式Yn-苯基-NH2的伯苯胺进行反应以生成通式(Ⅴ)的化合物。如果应用通式(Ⅴ)的化合物，则可将其直接与BC-CH2-LG1化合物进行反应以生成通式(Ⅰ)的产物，上式中LG1是象氯或溴一类的离去基团。另一种方法是，可将通式(Ⅴ)的化合物与通式BC-C(＝O)-LG2的化合物进行反应，以生成一种通式(Ⅵ)的酰胺中间产物，上式中LG2是象混合酐或氯一类的离去基团。可用已知的还原方法，例如甲硼烷还原法来还原酰胺Ⅵ，以生成通式(Ⅰ)的产物。由含氯化合物(Ⅲ)制备化合物(Ⅰ)或(Ⅴ)的反应，包括通过失去Cl-后形成的过渡状态部分和将N-A环移迁到原来携带氯的碳原子上的过程。
更详细地说，通式(Ⅲ)的化合物与仲苯胺(Ⅳ)的反应，可通过将1.1当量的(Ⅲ)化合物和1.0当量的仲苯胺(Ⅳ)在无水甲苯中的溶液，在约100℃下，逐滴加入到在氩或氮气氛中和不断搅拌下的1个当量(或多一点)的氢化钠和约0.01至0.1当量的氢化钾在无水甲苯中的混合物中。将反应混合物搅拌、加热回流约4至80小时，冷却至室温并在水与甲苯和/或醚之间进行分配。用色谱、蒸馏和/或结晶的方法提纯有机部分。在另一种可供选用的方法中，将1.0当量(或多一点)的甲基锂与醚组成的溶液，逐滴加入到在氩或干燥氮气氛中和不断搅拌下的1.0当量的仲苯胺(Ⅳ)与无水四氢呋喃组成的溶液中。将反应混合物搅拌1小时或长一点时间，再逐滴加入1.0当量的(Ⅲ)化合物的无水四氢呋喃溶液，然后将反应混合物加热回流3至16小时。将反应混合物冷却至室温，用醚稀释、用水萃取并通过色谱、蒸馏或结晶的方法提纯有机部分。
在此可供选用的方法中，其他可以使用的烷基锂化合物有在己烷中的正丁基锂和在环己烷中的仲丁基锂。
在合成化合物(Ⅰ)的第二种常用方法中，是将中间产物(Ⅲ)与伯苯胺Yn-苯基-NH2进行反应以制备(Ⅰ)。例如，在氩或干燥氮气氛中，在不断搅拌的1.1当量的氢化钠与无水甲苯组成的混合物中加入1.0当量量的伯苯胺与无水甲苯组成的溶液。将反应混合物搅拌并回流加热1小时或长一点时间，冷却，再将1.0当量的(Ⅲ)在甲苯中的溶液逐滴加入到不断搅拌的反应混合物中，然后再将反应混合物搅拌并回流加热4或多于4小时。将反应混合物冷却至室温并用水和稀盐酸萃取。合并酸层，加碱使其成为碱性并用醚进行萃取，然后用色谱、蒸馏和/或结晶的方法提纯有机层，即可制得式(Ⅴ)的仲苯胺。
然后可将中间产物(Ⅴ)与通式BC-CH2-LG1的环状化合物进行反应以制备(Ⅰ)。在一种常用的步骤中，将1.1或大于1.1当量的甲基锂在乙醚中的溶液，在-5℃下，逐滴加入到在氩或干燥氮气氛中和不断搅拌下的1.0当量的仲苯胺(Ⅴ)与无水四氢呋喃组成的溶液中。移去冷却浴，加入约1.1当量的BC-CH2-LG1，例如苯甲基溴，并将反应混合物在室温下搅拌约18小时。反应混合物用乙醚稀释，用水和稀盐酸萃取，用色说、蒸馏和/或结晶的方法提纯有机部分，即可制得(Ⅰ)。
在合成化合物(Ⅰ)的第三种方法中，用熟练的有机合成技术人员熟知的方法，将通式(Ⅴ)的化合物的一种阴离子中间体与通式BC-C(＝O)-LG2的化合物在一种溶剂，例如四氢呋喃中进行反应。反应产物是通式(Ⅵ)的羰基化合物。然后可用已知的还原方法，例如甲硼烷还原的方法将通式(Ⅵ)的羰基化合物还原。
通式(Ⅰ)的化合物治疗高血压的药效，可按下述方法，应用自发性高血压老鼠(SHR)的试验进行测定。
自发性高血压老鼠试验在本试验中，直接通过主动脉插管对成年自发性高血压老鼠(Charles Rivers)的动脉压进行监测。用吸入麻醉剂(乙醚)对自发性高血压老鼠进行麻醉。将左边颈动脉挑出来并插上插管。将插管的尖插入主动脉，而插管则放在颈后面与肩胛平齐的部位。将老鼠分别放在各个笼内，令其从麻醉中苏醒过来并可在笼中自由活动。将动脉插管与连接在记录仪上的血压传感器连接起来。将试验化合物按选自0.1至100毫克/千克体重的剂量，对至少三只老鼠进行腹膜内(i.p.)给药或口服(P.O.)给药。对动脉压和心搏率进行监测至少24小时。如果平均动脉压(MAP)降大于15毫米汞柱，即认为试验化合物具有抗高血压剂的药效。用各只老鼠作为其本身的试验对照。
通式(Ⅰ)的化合物除了可用于治疗高血压外，由于它们具有扩张冠状动脉的性能，所以还可用于治疗心绞痛的症状。应用“兰根道尔夫氏离体心脏”制剂可测出这些化合物的药效。在爱丁堡大学药理学系工作人员编的第二版“离体制剂的药理学实验”(“Pharmacological Experiments on Isolated Preparations”)第112～119页(1970年纽约丘吉尔利文斯顿出版)中叙述了此种试验方法。试验化合物以30.0、10.0、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03和0.01体积微摩尔(10-6摩尔)浓度投药。
在下列表1中列出了在上述试验中测定通式(Ⅰ)的化合物所获得的结果，通过这些数据可说明本发明的化合物的效用。
表1实例中的 兰根道尔夫 自发性高血压老鼠化合物 EC30(10-6M) 剂量投药方式平均动脉压降1e 0.0046 30 口服 -602d 0.029 30 口服 -293b 0.027 30 口服 -60.027 10 腹腹内 -524c 0.0016 30 口服 -140.0016 10 腹膜内 -235 0.001 30 口服 -156 0.0073 30 口服 -337 0.028 30 口服 -378b 0.0028 30 口服 -219b 0.020 30 口服 -2810 0.005 30 口服 -130.005 10 腹膜内 -2811c 0.010 30 口服 -4112 0.003 30 口服 -2513 0.0043 30 口服 -200.0043 10 腹膜内 -74按照下述的方法，应用心肌氧供求(狗)的试验，还测定了通式(Ⅰ)的化合物治疗绞痛的药效。
心肌氧供求量试验本试验应用体重在8.4至12.3公斤之间的雌雄二种杂种狗。这些狗是Haycock农场(宾夕法尼亚州，奎克敦)培养的。用戊巴比妥钠将它们麻醉并用哈佛氏正压呼吸器(607型，马萨诸塞州，多佛)换气，使它们的血液pH值和气体张力保持在生理范围内。将装有肝素的聚乙烯导管植入右股动脉(PE-260)和右前房(PE-180)，以测量其有关压力。在右股静脉上插上装有肝素的聚乙烯导管(PE-200)供输注药物使用。然后由左边第5条肋间隙进行胸廓开刀手术。将左卷曲冠状动脉与周围的筋膜分开，然后在其周围放一个电磁流量传感器(内径＝2.0毫米，加利佛尼亚州，奥克斯纳什Gould Statham公司)，以测量冠状动脉血流量。将一只Delmed静脉内导管(18.5g×8英寸，马萨诸塞州，坎顿)通过用一根18ga的针刺破的伤口插入冠状窦，供冠状静脉流出血取样使用。从股动脉导管取动脉氧样品。用Lex-02-Con-TL(马萨诸塞州沃尔瑟姆Lexing-ton仪器公司)测量全部血液中的氧的总含量。用动脉窦与冠状血液流量的乘积来估算心肌耗氧量。此种技术已广泛应用于研究钙通道阻滞物对各种动物模型的心肌氧供求量的影响。这些技术的参考文献包括，Jolly，S.R.与Gross，G.J.所著的FR7534(一种新的钙拮抗药)对心肌氧需求量的影响(Euro.J.Pharm.54289～293，1979);Oho，H.Ohara，N.与Hashimoto.K所著的“与异搏定和硝酸甘油相比，一种抗绞痛药Perh-exiline对麻醉开胸狗只的心肌耗氧量的影响(Jap.Cir.J.46559～567，1982);和Vater，W与Schlossman，K所著的心痛定在动物实验中双心脏血液动力学和耗氧量的影响，在Jatene和Lichtlen第三次国际硝苯吡啶讨论会上发表的题为局部缺血心脏疾病的新疗法(Exerpta Medica，阿姆斯特丹，牛津P.33.1975)。用一种粒状pH/血液气体分析器(168型马萨诸塞州，梅德菲尔德)测定动脉血液pH值和气体张力。将动脉导管和前房导管分别与Statham公司的应变仪压力表(P23D型，加利佛尼亚州，奥克斯纳德Gould公司)连接来测量动脉压和前房压。用Gould-Statham电磁血液流量计(SP2202型，加利佛尼亚州，奥克斯纳德)测量冠状血液流量。通过在动物身体皮下插入不锈钢针电极来连续监测心电图的第二导程。用带有心电图脉冲前置放大器(7P6C型)和多种波动描记器直流驱动放大器(7DAG型)的Grass示波器(7D型，马萨诸塞州，昆西)来记录心电图。用Grass示波器记录其他显示的变量，即，动脉压，右前房压和冠状血液流量。用平均压力差(动脉压一右前房压)与左卷曲血液流量的商值来计算冠状血管阻力。根据一分钟内的平均心电图来推算心搏率。
对试验用的每一种化合物选择二种剂量，诱导动物产生大约10%至20%动脉压降的血管减压药反应。目的是使这些化合物对后负荷降低的差异影响规一化，以便使得由这些药剂所引起的任何变化都不能归因于交感肾上腺素能系统的反射活化的差别。依次输注每一种化合物的二种剂量，并以10分钟来分段(即每一种剂量的输注时间为5分钟)。在控制情况下，抽取动脉窦血液和冠状窦血液的样品，即在每一种剂量输注结束时和在输注结束后15分钟取样。在输注试验用化合物期间，监测动脉压和前房压、冠状血液流量和计算的血管阻力以及心搏率。计算并报告平均值和平均值的标准误差(SEM)。将药物诱导的变化与加药前的对照值进行比较并通过学生的t-试验来进行分析作为配对比较。应用学生的t-试验进行组与组之间的分析作为非配对比较。当P值小于0.05时，则认为变化是显著的。
当静脉注射量为0.25和0.50毫克/公斤时，实例1e的产品可降低动脉压8%和15%而当增加冠状血液流量80%和221%(P＜0.05)时，则显著地增加心肌的氧供求量比。
为了制备本发明的药物组合物，可根据常规的药物配料技术，将本发明的一种或几种化合物或其盐作为活性成份与一种药物载体均匀混合，此种载体可有各种不同的形态，至于具体应用何种形态的载体，则取决于投药方式(例如口服或肠胃外给药)所需的药物制剂的形式。在制备口服剂量形态的组合物时，可应用一般常见的任何药物介质。因此，对于液体口服制剂来说，例如，悬浮体、 剂和溶液，适用的载体和添加剂包括，水、二元醇、油类、醇类、香味剂、防腐剂、着色剂等等;对于固体口服制剂来说，例如粉剂、胶囊和片剂，适用的载体和添加剂包括，淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、粉碎剂等等。由于片剂和胶囊易于投药，具有口服剂量单位形式的最大优点，所以在此种情况下，显然使用固体的药物载体。在需要时，可用标准技术将片剂包上糖衣或肠衣。对于肠胃外用药来说，载体通常包括无菌水，不过也可包括;例如增加溶解度或起防腐作用的其他成分。还可制成可注射的悬浮体，在此种情况下，可采用适当的液体载体、悬浮剂等。本发明的药物组合物，每剂量单位，例如片剂、胶囊、粉剂、注射液、一茶匙等将含有约50至约1000毫克的活性成分，而较好的是约100至约500毫克。
一些新的中间产物也在本发明的范围内，例如上述式(Ⅵ)的化合物，以及下式(Ⅵa)更详细表示的中间物，
尤其是式中B代表苯环或取代苯环的中间物。用药物上有效量的式(1)的一种化合物与药物上可接受的稀释剂或载体的混合物来治疗高血压或心绞痛的方法，也属于本发明的范围。
在下列实例和本说明书全文中，均采用下列简写符号mg(毫克);g(克);Kg(公斤);ml(毫升);m(摩尔);mmole(毫摩尔);M(摩尔浓度);N(当量浓度);psi(磅/英寸2);mp(熔点);bp(沸点);meq(毫当量);eq(当量);E(反式);Z(顺式);BH3(甲硼烷);B2H6(乙硼烷);Et2O(二乙醚);EtOAc(乙酸乙酯);MeOH(甲醇);EtOH(乙酸);LAH(氢化锂铝);THF(四氢呋喃);DMF(二甲酰胺);MTBE(甲基叔丁基醚);IPA(异丙醇);hr(小时);Min(分钟);RT(室温);P.O.(口服);i.p.(腹膜内的);和C，H.N.O.等(元素化学符号)。除非另有说明，所有温度均用℃(摄氏)而所有提到醚的均指二乙醚。
实例1a.1-甲基-1-环己基甲醇在一只3升三颈圆底烧瓶上安装一支温度计、磁搅拌器、氩气进出口接管和一个装有992ml 1.0M BH3·THF的1升滴液漏斗。将1-甲基环己烷甲酸(119.2g;0.84m)加入到反应容器中并溶于100ml THF中。将反应混合物在冰浴中冷却至5℃，然后在25分钟内和保持温度在5～15℃下逐滴加入BH3·THF。滴加完毕后，移去冰浴。约5分钟右，反应即放热并剧烈产生泡沫。减慢滴加速度和持续冷却有助于避免此种放热现象。在室温和氮气氛中将反应混合物搅拌2小时，然后小心加入150ml甲醇。当泡沫停止发生时，在低温和真空中将反应混合物浓缩并用100ml 5%乙酸处理剩余物。搅拌30分钟后，将反应混合物倒入一只1升的分液漏斗中，用水稀释(淤浆即溶解)并用醚萃取三次。用饱和碳酸氢钠将合并的醚萃取液洗涤三次，用盐水洗二次，用无水硫酸镁干燥，用硅藻土过滤并在真空中(低温)浓缩，即可制得79.09g的透明的水白色油状物。将此油状物用Kugelrohr装置在75～130℃(25mmHg柱)下蒸馏。在90℃下可将大部分油状物蒸出，可得72.11g的1-甲基-1-环己基甲醇。
b.α-〔((1-甲基环己基)甲氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙醇在一只2升三颈圆底烧瓶上安装一套机械搅拌器、冷凝器、温度计、二个颈接管、干燥管和一个氮气入口管。将1-甲基-1-环己基甲醇(71.2g;0.555m)(实例1a的化合物)加入到反应器中，然后再加入100ml二甲苯和43.3ml(0.555m)表氯醇。将反应混合物加热至50℃并同时在氮气氛中进行搅拌。加入1.45g(0.0056m)SnCl4。反应突然放热并升至140℃，然后缓缓冷却至50℃。将反应混合物在水浴中保持50℃1.5小时，然后在冰浴中冷却至5℃。加入冷的20%氢氧化钠(由40g的50%NaOH配制)，然后再加入47.4g(0.666m)的吡咯烷。移去冰浴，将反应混合物加热回流1小时，冷却至室温，用约1升的水稀释并用醚萃取二次。将合并的醚萃取液用水、盐水洗涤，用无水碳酸钾干燥，用代卡利特(dicalite)过滤然后在真空中浓缩，即可制得43.39g的亮黄色粘稠油状物粗产品。将此粗油状物蒸馏二次，即可获得得77.6g(55%)的本题目化合物，b.p.139～154℃(0.025mm汞柱)。
c.1-〔2-氯代-3-(1-甲基环己基)甲氧基丙基〕吡咯烷在一只三颈圆底烧瓶上安装一套机械搅拌器、滴液漏斗、温度计和氩气进出管。将pcl5(33g;0.159m)和18ml无水甲苯加入到反应器中。将38.5g(0.151m)α-〔((1-甲基环己基)甲氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙醇(实例1b的化合物)与45ml甲苯一起加入到滴液漏斗中。将氯化氢气体通入滴液漏斗至溶液为酸性为止。将pcl5悬浮液冷却至10℃，在温度保持在10～15℃下，逐滴加入氨基醇盐酸溶液。滴加完毕后，移去冰浴并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将一只装有116ml 45%氢氧化钾和210g冰的2升烧杯在冰浴中冷却。将反应混合物(透明黄色溶液)倒入到一只分液漏斗中并以使反应温度保持在25～35℃的速度将其分批加入到上述烧杯中。加完后继续搅拌0.5小时。将反应混合物转移至一只2升的分液漏斗中并用水和醚稀释。用醚萃取水层二次，将合并的醚萃取液用水洗涤二次，用盐水洗涤一次，用无水碳酸钾干燥并在真空中浓缩，即可制得29.12g本题目的化合物。
d.N-苯甲基-2，6-二氯苯胺在一只100ml三颈圆底烧瓶上安装一套磁搅拌器、水冷回流冷凝器、加热罩和氩气进出口接管。将氢化钠(3.25g;0.0677m，50%)加入到反应器中，用醚萃取二次，加入62ml THF形成悬浮液。加入2，6-二氯苯胺(10.0g;0.0617m)，再将反应混合物加热回流2小时。冷却至室温并在15分钟内逐滴加入苯甲基溴(10.6g;0.0617m)。将反应混合物加热回流1小时，冷却至室温并用2-丙醇骤冷。在真空中蒸出THF并将剩余物在醚和水之间进行分配。用无水K2CO3干燥醚层并在真空中蒸发，即可制得15.5g的本题目化合物。
e.N-(2，6-二氯苯基)-β-〔〔(1-甲基环己基)-甲氧基〕甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氢氯化物(1∶1)在一只100ml三颈圆底烧瓶上安装一套磁搅拌器、氩气进出管、温度计，滴液漏斗和硅油浴。用火将仪器烘干并在安装过程中用氩气吹扫反应系统。将氢化钠(2.39g，0.0498m，50%油分散体)加入到反应器中，用无水醚萃取二次，加入20ml的二甘醇二甲醚形成悬浮液，然后再加入约20mg的氢化钾。将反应容器浸入硅油浴中并加热至110～115℃并用Thermowatch使其保持在此温度下。将N-苯甲基-2，6-二氯苯胺(10.45g;0.0415m)(实例1d的产物)和1-〔2-氯代-3-(1-甲基环己基)甲氧基丙基〕吡咯烷(13.64g;0.0498m)(实例1c的产物)一起加入到滴液漏斗中并用22ml的二甘醇二甲醚稀释，然后在约15分钟内逐滴加入到反应器中进行提纯。反应混合物即形成橙棕色悬浮液。滴加完毕后，使反应在110～115℃下进行2小时。将反应混合物冷却至室温并逐滴加入约10ml的水以除去剩余的氢化物。当泡沫停止发生时，用旋转式汽化器除去二甘醇二甲醚。将暗棕色剩余物溶于醚并用水萃取三次，用盐水萃取一次，用无水碳酸钾干燥并在真空中浓缩，即可产生29.01g的红棕色稠油状粗产品。将此粗油状物装入waters Prep 500型液相色谱仪的两根硅胶柱中提纯。溶剂系统92份己烷/8份丙酮，级份总体积为500ml。流速0.25升/分。合并所有含产物的级份并在真空中浓缩，即可产生8.89g的黄色稠油状物，然后将其溶于125ml的乙酸乙酯中并用HCl气酸化。将所得的结晶过滤、用醚洗涤并风干，即可产生8.11g的棕褐色晶状固体。将此棕褐色晶状固体在二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶，即可制得6.59g灰白色的标题目化合物，m.p.172～181℃。
元素分析，计算值C，63.94;H，7.47;N，5.32。
实测值C，64.06;H，7.50;N，5.33。
实例2a.N-苯甲基-间-甲氧基苯胺在一只1升三颈圆底烧瓶上安装一套机械搅拌器、氩气进出管、蒸气浴和滴液漏斗。在氩气氛中加入氢化钠NaH(21.4g，50%油分散体，0.447m)，用无水乙醚萃取二次，然后悬浮在300ml的THF中。加入KH(100mg)，将悬浮液加热回流并分批加入间甲氧基苯胺(50g，0.406m)使氢气缓缓放出。将反应混合物再回流2小时(变为紫色)，然后冷却至约5℃并在30分钟内逐滴加入溶在200ml THF中的69.4g(0.406m)的苯甲基溴。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用25ml水骤冷并在真空中浓缩，即可产生红色油状物。将此油状物溶于乙醚，用水洗涤二次，用盐水洗涤一次，用无水K2CO3干燥并在真空中浓缩，即可产生86.73g的红色油状物。将此红色油状物用一只1×20cm Vigreaux柱蒸馏。收集176～180℃(0.3mm汞柱)的馏分即得41.24g近于纯净的本题目化合物。
b.α-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙醇在不断搅拌下的92.53g(1.0m)表氯醇和88.15g(1.0m)新戊醇的混合物中加入0.26g(0.001m)四氯化锡。反应温度即升至约60℃，然后放热并在几秒钟内升至约130℃。搅拌反应混合物至温度降至约40℃，然后加入71.12g(1.0m)吡咯烷。搅拌反应混合物并加热至约95℃1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入80g50%氢氧化钠溶液与80g冰的混合物。搅拌反应混合物并加热至90℃0.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物在400ml冰水和400ml醚间分配。将有机层干燥并在真空中浓缩，即可产生181g油状物。将此油状物蒸馏(89～115℃，0.05mm汞柱)，即可获得136g的油状物，此油状物在放置下可形成结晶，经气相色谱分析其纯度为99.1%。
c.1-〔2-氯代-3-(2，2-二甲基丙氧基)丙基〕吡咯烷将无水氯化氢气体通入用冰冷却的107.7g(0.5m)α〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙醇(实例2b的产物)和100ml无水甲苯所组成的溶液中，直至吸收了20.05g(0.55m)为止。将此溶液以保持反应温度在10～15℃之间的速度加入到不断搅拌的并用冰冷却的109.4g(0.525m)五氯化磷和60ml无水甲苯(在氩气氛中)组成的悬浮液中。滴加完毕后，移去冰浴并将反应混合物搅拌1.5小时。将此反应混合物以保持反应温度在25～35℃之间的速度加入到不断搅拌的并用冰冷却的385ml(4.5m)45%氢氧化钾与700ml冰组成的溶液中。将反应混合物搅拌0.5小时然后用甲苯萃取。在水和甲苯层之间形成不混溶的油状物。将此油状物在二氯甲烷和水中分配。将二氯甲烷层和上述甲苯层合并，干燥并浓缩至干，即可产生84.3g的油状物。将此油状物蒸馏(65～86℃，0.35mm汞柱)，即可制得76.63g油状产物。
d.β-〔2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(3-甲氧基苯基)-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)在一只200ml三颈圆底烧瓶上安装一个125ml滴液漏斗、温度计、氩气进出管、磁搅拌器并配一只硅油浴。用火将仪器烘干并在安装过程中用氩气吹扫。将氢化钠(3.38克，60%油分散体)加入到反应器中，用乙醚萃取二次，然后悬浮于64ml的二甘醇二甲醚中，并用约30mg的KH处理。将反应容器浸入115℃硅油浴中并加热至约105℃。将N-苯甲基-间-甲氧基苯胺(13.7g，0.064m)和实例2c的产物17.7g(0.064m)与20ml二甘醇二甲醚一起加入到滴液漏斗中，然后在约25分钟内在氩气氛中和不断搅拌逐滴加入到反应器中。反应缓缓放热并升至120℃。在115℃下继续加热1.75小时。再加入一部分KH。再在110℃下反应1小时。加入1.69g60%氢化钠(0.65eq)，再使反应进行1小时。然后再加入实例2c的产物10g(0.57eq)，使反应在110℃下再进行2.5小时，然后冷却至室温并放置过夜。然后在110℃下再加入1.69g氢化钠、一撮KH和10g实例2c的产物，再使反应进行2小时。将反应容器从油浴中移出，冷却至室温，并小心地用水(约50ml)骤冷并在氩气氛中和室温下放置。将反应混合物用旋转式汽化器浓缩，然后在500ml分液漏斗中将剩余物在乙醚和水之间进行反配。用乙醚将水层萃取二次，用水将合并的乙醚萃取液洗涤二次，再用盐水洗涤一次，用无水K2CO3干燥，用代卡利特过滤，在真空中浓缩，即可产生40g红色油状的粗游离碱。将红色油状物用Kugelrohr仪器蒸馏，收集210～240℃(1.1mm汞柱)的馏分，并用两根硅胶柱在Waters Prep 500型液相色谱仪上提纯;溶剂系统为92份己烷/8份丙酮;流速0.25升/分(共约300ml级分)。将溶剂分成10至16份来洗脱产物。
将10至16份含产物的级分合并，并在真空中浓缩，即可制得8.78g淡黄色稠油状的本题目化合物的游离碱。
将8.00g游离碱溶于甲醇中。加入1当量的富马酸(2.26g)并加热使其溶解。真空蒸馏除去甲醇，将剩余物溶于沸腾的乙酸乙酯并用代卡利特过滤。将乙酸乙酯浓缩至约50ml后用己烷稀释至150ml。加入晶种并令其在室温下结晶过夜。将结晶过滤，用己烷洗涤并抽吸干燥，即可产生10.39g的米色晶状粗富马酸盐固体。将此粗富马酸盐溶于乙酸乙酯，用代卡利特过滤，浓缩至约30ml并在冰浴中冷却至5℃。加入乙醚(无水)至达到浊点并加入晶种。在冰浴中放置4小时令其重结晶。将结晶过滤，用冷的50份乙醚/50份乙酸乙酯洗涤，抽吸干燥，然后在真空中干燥过夜，即可制得7.72g的淡米色晶状固体，m.p.81～85℃。
元素分析，计算值C，68.42;H，8.04;N，5.32实测值C，68.32;H，8.08;N，5.27
实例3a.N-苯甲基-2-氯苯胺在一只1升三颈圆底烧瓶上安装一套机械搅拌器、水冷却冷凝管、滴液漏斗、蒸汽浴、氩气进出管。加入氢化钠18.82g(0.0392m，50%油分散体)并用无水乙醚萃取二次，然后将其悬浮于约150ml的THF中。将此混合物在不断搅拌下加热回流，先加入KH(20mg)然后在10分钟内分数次加入2-氯苯胺(50g，0.392m)和75ml THF组成的溶液，使氢气缓缓放出。再回流1.5小时后，将反应混合物冷却至室温。如上所述，再安装一套三颈烧瓶。将苯甲基溴(67.1g，0.392m)加入到此反应器中并在氩气氛中将其冷却至约5℃。在氩气氛中用管子将第一只烧瓶中的反应混合物转移到滴液漏斗中-必须用约200ml THF将溶液稀释，因为结晶开始形成。将滴液漏斗中的反应混合物在45分钟内逐滴加入在5℃下的苯甲基溴中，然后搅拌1.5小时。用20ml水小心地将反应混合物稀释，在用旋转式汽化器将THF除去后，用乙醚将反应混合物转移至一只1升分液漏斗中。用乙醚对水层再进行萃取，用盐水将合并的乙醚萃取液洗涤二次，用无水K2CO3干燥并在真空中浓缩，即可产生94.35g深红棕色油状物，此油状物在放置情况下有部分结晶析出。将此油状物用Kugelrohr仪器(110℃～135℃，0.05mmHg柱)蒸馏，即可制得40.72g黄橙色油状物，此油状物在放置下可形成结晶，m.p.35～40℃。
b.N-(2-氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氢氯化物(1∶1)在一只200ml三颈圆底烧瓶上安装一只滴液漏斗、温度计、氩气进出管、磁搅拌器和硅油浴。将仪器用火烘干，安装完毕后用氩气将仪器彻底吹扫。加入3.38g氢化钠(0.070m，50%油分散体)，用无水乙醚萃取二次，然后将其悬浮于64ml二甘醇二甲醚中。加入约100mgKH，然后在氩气氛中用硅油浴将悬浮液加热至110℃。将14.6g(0.064m)N-苯甲基-2-氯苯胺(实例3a产物)和15.0g(0.064m)实例2c的产物在20ml二甘醇二甲醚中的溶液，在不断搅拌下和在氩气氛中，在约20分钟内逐滴加入。在110℃下维持1.5小时后，将反应混合物冷却至室温，然后转移到一只1升分液漏斗中，用水稀释并用乙醚萃取。用乙醚对水层再进行萃取。用水将合并的乙醚萃取液洗涤一次，用盐水洗涤二次，用无水KCO干燥并在真空中浓缩，即可产生28.24g红棕色油状粗游离碱。将粗游离碱溶于200ml乙酸乙酯中，用HCl气酸化(pH约为6)并在室温下放置过夜令其析出结晶。将结晶过滤并抽吸干燥，即可产生15.74g棕色粘稠状固体粗盐酸盐。将此粗盐酸盐部分溶于350ml沸腾的乙酸乙酯中，并用代卡利特过滤以除去不溶解的黑色焦油，浓缩至约150ml并在室温下放置过夜令其析出结晶。过滤结晶，用50份乙酸乙酯/50份乙醚洗涤，然后用乙醚洗并抽吸干燥，即可产生11.41g褐色固体，将此褐色固体溶于350ml沸腾的乙酯乙酯中，用Norit SB脱色，用代卡利特过滤并浓缩至约100ml。在室温下放置3小时令其重结晶。过滤结晶，抽吸干燥，即可制得9.32g灰白色晶状固体，在真空中干燥后即可获得9.27g的本题目化合物，m.p.160～161℃。
元素分析，计算值C，66.51;H，8.04;N，6.21实测值C，66.58;H，8.05;N，6.20实例4a.4-(N，N-二甲基氨基)苯甲酰氯按N.Harada等人在J.Am.Chem.Soc.97期5351页(1975年)中所述的方法制备本题目化合物。
b.N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)-甲基〕-1-吡咯烷乙胺在一只1升三颈圆底烧瓶上安装一套机械搅拌器、125ml滴液漏斗、蒸气浴、温度计、氩气进出口接管。在氩气氛中将氢化钠(10.72g，0.268m)(60%油分散体)加入到反应器中并用乙醚(无水)萃取二次。在不断搅拌下和在氩气氛中，加入二甘醇二甲醚(27ml)，再加入约100mgKH并将此淤浆加热至60℃。在20分钟内逐滴加入2，6-二氯苯胺(41.32g，0.255m)和50ml二甘醇二甲醚组成的溶液。滴加完毕后，将反应混合物在60℃下搅拌40分钟，然后加热至90℃并在剧烈搅拌下在15分钟内逐滴加入实例2c的产物(70.0g，0.255m)。将反应混合物搅拌3小时，然后再加入5.8g(0.14eq)2，6-二氯苯胺和1.5g(0.14eq)氢化钠。令反应再进行2小时。在氩气氛中将反应混合物冷却至室温并令其放置过夜。将100ml水缓缓加入到反应混合物中，然后在真空中除去二甘醇二甲醚。将剩余物转移到一只1升分液漏斗中并在二氯甲烷和水之间进行分配。用二氯甲烷将水层再萃取二次以上，用盐水将合并的二氯甲烷萃取液洗涤二次，用无水K2CO3干燥，用代卡利特过滤并在真空中浓缩，即产生107.87g棕色油状物。用Kugelrohr蒸馏装置在129～155℃下(0.1mm汞柱)将此棕色油状物蒸馏，即可产生96.56g蒸出液。将48.3g蒸出液装入有二只硅胶柱的Waters Prep 500型液相色谱仪中。洗脱条件是流速＝270ml/分;溶剂系统95份己烷/5份丙酮;级分总体积500ml。将产物洗脱3至5次。将其余的48.3g蒸出液用同样的方法进行液相色谱分离。合并所有级份，即可获得75.35g透明、无色油状的本题目化合物。
c.N-(2，6-二氯代苯基)-N-〔〔4-(二甲基氨基)苯基〕-甲基〕-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺氢氯化物水合物(7∶7∶1)在一只500ml三颈圆底烧瓶上安装一只水冷却冷凝器，氮气入口管、干燥管出口管、机械搅拌器，蒸气浴和滴液漏斗。将氢化钠(1.23g，0.031m，60%油分散体)在氮气氛中加入到反应器中，并用无水乙醚萃取二次。加入THF(28ml)然后再加入少量KH(25%油分散体)。将此悬浮液在氮气氛中加热回流，然后在15分钟内逐滴加入实例4b的产物(10.0g，0.0278m)在约10ml THF中的溶液。回流1小时后，将反应混合物冷却至室温。将实例4a的固体产物(5.11g，0.0278摩尔)在5分钟内分几次加入，在氮气氛中室温下将反应混合物搅拌过夜。用水将反应混合物骤冷并用旋转式汽化器浓缩，随后即形成结晶。将固体剩余物在二氯甲烷和水之间进行分配。用二氯甲烷再萃取水层二次以上，将合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤二次，用无水K2CO3干燥，再用代卡利特过滤并在真空中浓缩，即可产生13.51g褐色固体，将此褐色固体溶于约75ml甲醇中并在冰浴中重结晶。过滤结晶，用冷甲醇洗涤，抽吸干燥并在室温下和在真空中干燥一夜，即可制得5.90g米色晶状固体，即最终产物的酰胺形式，m.p.143～146℃。
将5.86(0.0116m)的上述酰胺溶于25ml THF中并加热回流，在不断搅拌下和在氮气氛中，于15分钟内逐滴加入3.0eq(35ml)的1M BH3·THF并令其放置过夜。逐滴加入35ml甲醇使反应混合物骤冷，然后再用旋转式汽化器浓缩。将剩余物溶于150ml甲醇中并回流6小时。在真空中除去甲醇并将剩余物在二氯甲烷和水之间进行分配。用二氯甲烷将水层萃取二次并用盐水将合并的二氯甲烷萃取液洗涤二次，用K2CO3干燥，用代卡利特过滤并在真空中浓缩，即可产生5.44g橙色油状的最终产物的游离碱。将此游离碱溶于20ml IPA中，小心地用含醚HCl将其酸化至pH＝7，用乙醚稀释至100ml并加入晶种。在-5℃下放置过夜令其析出结晶。过滤结晶，用醚洗涤并抽吸干燥，即可获3.69g晶体，然后将此晶体用IPA/乙醚进行重结晶，即可制得2.29克本题目化合物，即一种白色晶状固体，m.p.154～155℃。
元素分析此化合物的HCl·1/7H2O水合物计算值C，61.01;H，7.64;N，7.90;HO，0.48实测值C，61.13;H，7.57;N，7.63;HO，0.45
实例5N-(2，6-二氯代苯基)-N-〔3，4-二甲氧基苯基)甲基〕-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺氢氯化物(1∶1)在一只500ml三颈圆底烧瓶上安装一只水冷却冷凝器，氮气入口管，干燥管出口管，机械搅拌器，蒸气浴和滴液漏斗。在氮气氛中，将1.23g(0.031m)氢化钠(60%油分散体)加入到反应器中并用无水乙醚萃取二次。加入THF(28ml)，然后再加入约20mgKH(25%油分散体)。将此悬浮液在氮气氛中加热回流。在20分钟内逐滴加入实例4b的产物(10.0g，0.0278m)在10ml THF中的溶液，将反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。在约10分钟内，将3，4-二甲氧基苯甲酰氯(6.21g，0.031m)在约10ml THF中的溶液逐滴加到在氮气氛中和在室温下的不断搅拌的淤浆中。将反应混合物加热回流18小时。在20分钟内将BH3·THF(83ml的1M溶液)逐滴加入到正在回流的反应混合物中。将反应混合物回流4小时并冷却至室温，逐滴加入甲醇(25ml)使其骤冷。在真空中除去溶剂，将剩余物在水和二氯甲烷之间进行分配。用二氯甲烷将水层再萃取二次以上，将合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤二次，用无水K2CO3干燥，用代卡利特过滤并在真空中浓缩，即可产生14.08g淡黄色油状物，将此淡黄色油状物一部分溶于热乙醚，用代卡利特过滤并用含醚HCl酸化(总体积约为200ml)。此HCl盐开始时是油状的随后即行固化。过滤和抽吸所生成的盐，即可产生11.78克粗氢氯化物盐。将此粗氢氯化物盐溶于乙酸乙酯，用代卡利特过滤，浓缩至25ml，用乙醚稀释至100ml，加入晶种并在室温下放置过夜令其析出结晶。过滤结晶，用乙醚洗涤并抽吸干燥，即可产生白色晶状固体，将此白色晶状固体在室温和2.5mmHg柱压力下干燥过夜，即可制得10.10g本题目化合物，m.p.153-153.5℃。
元素分析计算值(按盐酸盐)C，59.40;H，7.20;N，5.13实测值C，59.29;H，7.24;N，5.07
实例6N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氢氯化物(1∶1)在冷却到-45至-52℃的10g(0.028m)N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺与6ml无水THF组成的溶液中在45分钟内，加入24.3ml(0.035m)的1.43M甲基锂二乙醚溶液。将此溶液在-42℃至-12℃下搅拌2.5小时，然后在几分钟内加入6.67克(0.039m)苯甲基溴。将反应混合物搅拌过夜，用200ml醚稀释，然后加入冰和水。先用水洗涤醚层然后用3份50ml的3N HCl洗三次。将三次萃取的中间层(油和结晶)合并并在冰浴中冷却，直至结晶完毕。过滤后，将产物用少量醚洗涤，即可产生8.3g奶油色固体。将此固体的7.8g样品溶于约350ml水中，经活性碳脱色处理后重结晶析出，即可产生7.1g结晶，m.p.170～171℃。最后再用水进行重结晶，即可获得5.3g白色片状晶体，m.p.171～172℃。
元素分析C25H34N2OCl2·HCl计算值C，61.79;H，7.26;N，5.77实测值C，61.84;H，7.31;N，5.74实例7N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(4-吡啶基甲基)-1-吡咯烷乙胺二氢氯化物将6g(0.017m)N-(2，6-二氯代苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺(实例4b的化合物)、4.2g(0.042m)三乙胺、3.28g(0.018m)4-甲代吡啶基氯在100ml无水甲苯中的悬浮液在缓缓回流下搅拌2.5小时，然后在25℃下搅拌18小时。先加入醚(50ml)、然后加入冰和水，随后再加入3N氢氧化钠。分离水层并用乙酸乙酯萃取二次。先用水然后用盐水洗涤合并的有机溶液，用硫酸钠和活性碳干燥并蒸发，即可产生7.4g暗色油状物。将此样品与另一次实验所获得的5.3g相同样品合并并溶于25ml二氯甲烷中，然后将此溶液倒入装有360ml硅胶的快速色谱柱(2″×7.25″)中，并用1∶4的丙酮/己烷洗脱。从200ml的第二次洗脱液可获得6g纯的油状N-(2，6-二氯代苯基)-N-〔3-(2-甲基丙氧基)-2-(吡咯烷基)-丙基〕-4-吡啶羰基酰胺。将4g(0.0086m)上述4-吡啶羰基酰胺样品溶于20ml THF中，然后将此溶液在冰浴中冷却并在15分钟内加入26ml 1M(0.026m)BH3·THF在THF中的溶液。在25℃下将反应混合物搅拌3小时，然后回流1小时。将反应混合物冷却至10℃后再加入10ml 1M BH3·THF。将反应混合物再回流搅拌6小时时然后冷却。加冰后，再加入2ml甲醇和3ml 3N HCl并将溶液搅拌30分钟。先加入50%氢氧化钠然后再加入3N氢氧化钠使溶液变为碱性后，用二氯甲烷将溶液萃取三次;再用乙酸乙酯将此水溶液萃取三次，合并全部有机萃取液用硫酸钠干燥，将溶剂蒸发，即可获得3.35g油状物。在温热的3.35g油状物的异丙醇-含醚HCl溶液中加入乙醚。冷却后，可获得3.1g晶状盐酸盐。先用乙腈-醚进行重结晶，然后再用乙腈进行重结晶，即可制得白色片状(1.3g)的本题目化合物，m.p.227℃(变软)，熔融230～233℃(分解)。
元素分析C24H33N3Cl2O·2HCl计算值C，55.08;H，6.74;N，8.03实测值C，55.31;H，6.85;N，8.09实例8a.N-(2，6-二甲基苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)-甲基〕-1-吡咯烷乙胺将3.96g(0.165m)氢化钠和18.18g(0.15m)2，6-二甲基苯胺在200ml无水甲苯中的混合物搅拌并加热回流(氩气氛)1小时。趁热在0.5小时内逐滴加入35.07g(0.15m)1-〔2-氯代-3-(2，2-二甲基丙氧基)丙基〕吡咯烷(实例2c的产物)在25ml甲苯中的溶液。将反应混合物搅拌并加热回流20小时，冷却至室温，用200ml乙醚稀释，用7份水和5份3N盐酸萃取。将酸层合并，冷却，加入50%氢氧化钠使酸层变为碱性并用乙醚萃取。将乙醚萃取液干燥并在真空中浓缩，即可获得38.18g油状物。将此油状物蒸馏(149～155℃，0.15mmHg柱)，即可获得18.00g油状物，用Waters Prep 500型液相色谱仪进一步提纯该油状物，以丙酮/己烷(1∶8)作洗脱液，即可制得15.33g油状物。(GC＝24%α-异构体，75%β-异构体)。
b.N-(2，6-二甲基苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)-甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氢氧化物在不断搅拌的14.31g(0.045m)N-(2，6-二甲基苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺(实矧8a的产物)在100ml无水四氢呋喃(氩气氛)中的溶液中逐滴加入40ml的1.5M甲基锂(0.06m)乙醚溶液。将此反应混合物搅拌0.5小时。然后冷却并在约20℃下逐滴加入7.69g(0.045m)苯甲基溴。将此反应混合物在室温下搅拌1.5小时。然后用100ml乙醚稀释并用水萃取。将有机层用4份3N盐酸萃取。过滤除去层间所形成的固体，即可获得5.30g褐色固体。将此固体溶于甲苯/氯仿中，将此溶液煮沸除去氯仿，冷却后即结晶析出本题目产物。用四氢呋喃将此固体进行重结晶即可获得3.78g固体。将此固体与用同样方法制备的1.23g相同固体合并，用四氢呋喃/乙醚进行结晶，即可制得4.52g浅褐色固体，m.p.198～199℃。
元素分析C27H41ClN2O计算值C，72.86;H，9.28;Cl，7.97;N，6.29实测值C，72.94;H，9.33;Cl，8.03;N，6.28，6.26
实例9a.β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-吡咯烷乙胺在一只500ml三颈烧瓶(氩气氛)中装入3.17g50%氢化钠/矿物油(0.06m)。将所形成的固体用乙醚洗涤以除去矿物油，加入100ml无水甲苯使其形成悬浮液，然后将此悬浮液进行搅拌并同时加入9.67g(0.06m)3-(三氟甲基)苯胺。将反应混合物搅拌并加热回流1小时。将温度降至约90℃，并在继续搅拌下加入14.03g(0.06m)1-〔2-氯代-3-(2，2-二甲基丙氧基)丙基〕吡咯烷(实例2c的产物)在20ml无水甲苯中的溶液。将反应混合物加热回流4小时，冷却至室温，用200ml乙醚稀释并用4份水和6份3N盐酸萃取。用3N氢氧化钠溶液洗涤有机层，干燥和在真空中浓缩，即可获得19.12g油状物，将此油状物用快速色谱以丙酮/己烷(1∶9)为洗脱液提纯，即可制得13.16g油状物(GC＝89.5%)。
b.β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-(苯甲基)-N-〔3-(三氟甲基)苯基〕-1-吡咯烷乙胺氢氯化物将12.90g(0.036m)β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-〔三氟甲基)苯基〕-1-吡咯烷乙胺(实例9a的化合物)在100ml无水THF中的溶液进行搅拌并在冰/乙醇浴中冷却(氩气氛中)并同时逐滴加入32ml1.25M甲基锂乙醚(0.04m)溶液。移去冷却浴并继续搅拌0.5小时。在此不断搅拌的反应混合物中加入6.50g(0.038m)苯甲基溴。将反应混合物在室温下搅拌18小时，甲100ml乙醚稀释并用3份水萃取。用4份3N盐酸萃取有机层，干燥并在真空中浓缩，即可获得18.56g油状物。将些油状物溶于乙醚，用3N氢氧化钠溶液萃取，干燥并在真空中浓缩，用3N氢氧化钠溶液萃取，干燥并在真空中浓缩，即可获得14.74g油状物。将此油状物用快速色谱法在硅胶柱上提纯，用丙酮/己烷(1∶14)作洗脱液，即可获得5.76g油状物。在甲苯/乙醚中将此油状物转化为氢氯化物盐并加入己烷进行重结晶，即可制得5.79g本题目化合物的白色固体，m.p.163.5～165℃。
元素分析C26H36ClF3N2O计算值C，64.38，H，7.48;Cl，7.31;N，5.78实验值C，64.45;H，7.52;Cl，7.35;N，5.78实例10β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-N-苯基-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺(E)-2-丁烯二酸盐(1∶1)将9.16g(0.05m)苯甲基苯胺、1.44g(0.06m)氢化钠和一小杓氢化钾/矿物油在100ml无水甲苯中的混合物(氩气氛中)搅拌、加热至95℃，并同时逐滴加入12.86g(0.055m)实例2c的产物。将反应混合物搅拌和加热至100℃60小时。将此反应混合物冷却至室温并在乙醚和水之间进行分配。干燥有机层并浓缩至干，即可获得20.80g油状混合物。将11.89g反应产物混合物在50ml无水甲苯中的溶液，用2.55(0.0255m)丁二酸酐处理。将反应混合物加热回流7小时，用75ml乙醚稀释并用3份75ml的25%氢氧化钾进行萃取。将可溶于有机溶剂的部分干燥并在真空中浓缩，即可获得13.20g油状物。将此油状物用Kugelrohr蒸馏装置(160～190℃，0.15mmHg柱)提纯，即可获得12.64g油状物。将此油再用快速色谱硅胶柱和2∶5的丙酮/己烷洗脱液提纯，即可获得6.43g油状物(GC＝0.08%α-异构体和98.9%β-异构体)。在异丙醇中将此油状物转化为富马酸盐并加入己烷进行重结晶，即可制得7.16g本题目化合物白色固体，m.p.116～119.5℃。
元素分析C29H40N2O5计算值C，70.13;H，8.12;N，5.64实测值C，70.20;H，8.16;N，5.64
实例11a.α-〔〔(三环〔3.3.1.1.(3，7)〕-1-癸基)甲氧基〕甲基〕-1-吡咯烷乙醇在不断搅拌的33.25g(0.2m)1-金刚烷甲醇和18.15g(0.2m)表氯醇在30ml二甲苯中的溶液(加热至55℃)中一次加入0.65g(0.0025m)四氯化锡。反应即放出热量使温度升至约140℃，再继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至5℃，加入15.29g50%氢氧化钠在30克冰中的溶液。加入吡咯烷(14.22g，0.2m)，将反应混合物搅拌和在蒸气浴中加热1.5小时，然后冷却至室温并用150ml乙醚稀释。用水和3N盐酸将所得到的溶液进行萃取。合并酸层，碱化并用氯仿萃取。将有机萃取液干燥和在真空中浓缩，即可制得51.83g油状的本题目化合物。
b.1-(2-氯代-3-〔〔(三环〔3.3.1.1.(3，7)〕-1-癸基)甲基～丙基)吡咯烷将51.83g(0.175m)实例11a的粗氨基醇在100ml甲苯中的溶液用HCl气处理，直至吸收了6.4g(0.175m)HCl为止。将此溶液在20分钟内逐滴加入到5～15℃的37.48g(0.18m)五氯化磷和100ml甲苯的混合物中。移去冷却浴并继续搅拌1.5小时。在不断搅拌和冷却下，将所得溶液以保持反应温度在10～15℃之间的速度逐滴加入到134.6ml45%氢氧化钾和270g冰中。用100ml乙醚和100ml甲苯稀释反应混合物，搅拌0.5小时并将水层与有机层分离。用乙醚/甲苯(1∶1)洗涤水层。合并有机层，用饱和碳酸钾洗涤，干燥并在真空中浓缩，即可制得48.04g油状的本题目化合物。
c.N-(2，6-二氯苯基)-N-(苯甲基)-α-〔〔(三环-〔3.3.1.1.(3，7)〕-癸基-1)甲氧基〕甲基〕-1-吡咯烷乙胺氢氯化物(1∶1)将1.26g(0.042m)80%氢化钠/油和一小杓35%氢化钾/油在80ml无水二甘醇二甲醚中的混合物搅拌和加热至115～120℃并同时在40分钟内逐滴加入10.09g(0.04m)N-苯甲基-2，6-二氯代苯胺(实例1d的化合物)和12.48g(0.04m)实例11b的氯胺在80ml的无水二甘醇二甲醚中的溶液。在125℃下继续搅拌1.5小时。小心地加入甲醇(5ml)并将反应混合物在真空中浓缩，即可获得一暗色油状物。将此油状物在乙醚和水之间进行分配。用3N盐酸萃取有机层(在酸层和有机层之间即形成一种不混溶的油状物)。将此油状物与水层合并并用氯仿萃取。用3N氢氧化钠和饱和碳酸钾洗涤氯仿萃取液，干燥和在真空中浓缩，即可获得12.38g暗色油状物。用Waters Prep 500型液相色谱仪和丙酮/己烷(1∶14)洗脱液提纯此油状物，即可获得5.30g油状物。将此油转化为氢氯化物盐并用甲基叔丁基醚/乙醚进行重结晶，即可制得3.75g本题目化合物固体，m.p.164.5～166℃。
元素分析C31H40Cl2N2O·HCl计算值C，66.01;H，7.33;Cl，18.86;N，4.97实测值C，65.95;H，7.34;Cl.18.87;N，4.95实例12N-(环己基甲基)-N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(2，2-二甲基丙氧基)甲基〕-1-吡咯烷乙胺(E)-2-丁烯二酸盐水合物(20∶25∶2)在一只500ml三颈圆底烧瓶上安装一只水冷却冷凝器、氮气入口管、干燥管入口管、机械搅拌器、蒸气浴和滴液漏斗。在氮气氛中，将氢化钠(60%油分散体)(1.23g，0.031m)加入到此反应器中并用无水乙醚萃取二次。先加入THF(28ml)然后再加入约20mgKH。在氮气氛中将此悬浮液加热回流。在20分钟内逐滴加入实例4b的产物(10.0g，0.0278m)在10ml THF中的溶液。反应混合物开如时为绿黄色，经1小时回流后即变为棕色淤浆。冷却至室温。在15分钟内逐滴加入环己(烷)酰氯(4.55g，0.031m)在10ml THF中的溶液，然后在氮气氛中将反应混合物加热回流并同时进行搅拌过夜。在真空中除去THF，在氮气氛中和在不断搅拌和加热(蒸气浴)的情况下逐滴加入83ml 1M BH3·THF。将反应混合物再回流4小时。在真空中除去THF后将剩余物在蒸气浴中加热并小心地逐滴加入300ml甲醇。将反应混合物再回流4小时，在真空中浓缩，在水和二氯甲烷之间进行分配。用盐水将二氯甲烷层洗涤三次，用无水K2CO3干燥并在真空中浓缩，即可获得11.94g本题目化合物的游离碱，即一种透明的橙色油状物。将此油状物溶于甲醇并用1.0eq富马酸(2.92g)处理即可获得富马酸盐。将此混合物在蒸气浴中加热直至形成溶液。在真空中除去甲醇，而剩余物则用己烷研制5次，即可获得一种粘稠的玻璃体，将此玻璃体溶于20mlTHF并用乙醚稀释至125ml，在室温下令其结晶3小时，然后在冰箱中放置过夜。过滤结晶并抽吸干燥，即可获得6.10g灰白色晶状固体，再将其在60℃(2mmHg柱)下干燥2小时即可制得6.06g本题目化合物，m.p.110～112℃。
元素分析1.25富马酸盐1/10H2O计算值C，59.82;H，7.56;N，4.65;H2O，0.30实测值C，59.89;H，7.66;N，4.44;H2O，0.32实例13a.1-〔3-(1，1-二甲基乙氧基)-2-羟基丙基〕吡咯烷将100.0g(1.35m)叔丁醇和51.4g(1.35m)表氯醇在240ml二甲苯中的混合物搅拌并加热至50℃。将四氯化锡(3.5g，1.6ml，0.013m)一次加入，反应混合物立即放热使温度升至约100℃。将反应混合物在约50℃下搅拌1.5小时，然后冷却至5℃并同时加入97g 50%氢氧化钠溶液和195g冰的混合物，随后再加入115.1g(1.62m)吡咯烷。将此反应混合物搅拌并加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温，用1升水稀释并用乙醚萃取。将可溶于乙醚的萃取液干燥并在真空中浓缩，即可获得92.4g油状物，在97.5～99℃/0.075mmHg柱条件下将此油状物进行蒸馏，即可制得63.85g本题目化合物。
b.1-〔2-氯代3-(1，1-二甲基乙氧基)丙基〕吡咯烷在不断搅拌的、冷却的34.7g(0.167m)五氯化磷和20ml无水甲苯的悬浮液(氩气氛中)，以保持反应温度为10～25℃的速度加入31.93g(0.159m)1-〔3-(1，1-二甲基乙氧基)-2-羟丙基〕吡咯烷(实例13a的产物)和过量的氯化氢(气体)在46ml无水甲苯和50ml无水四氢呋喃中的溶液。滴加完毕后，移去冷却浴并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在不断搅拌下，将反应混合物以保持反应温度为25～35℃的速度加入到一冷却的122ml45%氢氧化钾和230g冰的溶液中。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配。将醚萃取液干燥并在真空中浓缩，即制得31.69g油状本题目化合物。
c.N-(2，6-二氯苯基)-β-〔(1，1-二甲基乙氧基)-甲基〕-N-(苯甲基)-1-吡咯烷乙胺氢氯化物(1∶1)在一只200ml三颈圆底烧瓶(氩气氛)中装入50ml无水二甘醇二甲醚和3.41g(0.07m)50%氢化钠/矿物油(用无水乙醚洗过，无游离油)。将反应混合物搅拌和加热至110℃，并同时在30分钟内逐滴加入15.7g(0.071m)1-〔2-氯代-3(1，1-二甲基乙氧基)丙基〕吡咯烷(实例13b的产物)和14.98g(0.059m)N-苯甲基-2，6-二氯代苯胺在20ml无水二甘醇二甲醚中的溶液。将反应混合物在100℃下再加热30分钟，然后冷却至室温。小心地加入5ml水使过量的氢化钠分解，然后用旋转式汽化器在真空中除去溶剂。将剩余物在乙醚和水之间进行分配。将溶于醚的萃取物(25.0g油)用两根硅胶柱在Waters Prep 500型液相色谱仪上进行纯化，以己烷/乙酸乙酯4∶1)溶剂系统为洗脱液，即可获得15.18g油状游离碱。在乙酸乙酯中将此游离碱转化为盐酸盐并用二氯甲烷/乙酸乙酯进行重结晶，即可制得10.15g白色固体，m.p.175～176℃。
元素分析C24H32ClN2O/HCl计算值C，61.09;H，7.05;N，5.94实测值C，61.05;H，7.05;N.5.89
权利要求
1.制备下列通式(Ⅰ)所示的丙胺类化合物的方法
式中R1、R2和R3是低级烷基或R1是低级烷基而R2和R3连起来形成约为3至7个碳原子的环烷基或者R1、R2和R3连起来形成约为7顷12个碳原子的多环烷基；m是0或1；A代表形成吡咯烷、哌啶或吗啉环所需的各种原子；Y可任意选自囟素、烷基、环氧基、三氟甲基、羟基，或者当n是2时，也可以在相邻接的两个碳原子上形成亚甲二氧基；n是0、1、2或3；和B代表形成芳族杂环、饱和碳环或芳族碳环所需的各种原子，其中所说的芳族碳环可以是未取代的，也可以被囟素、烷基、烷氧基、三氟甲基、羟基、一烷基氨基、二烷基氨基或亚甲二氧基中任意1个或2个基团所取代；此法包括下列步骤a.将下列通式(Ⅲ)的氯代化合物与下列通式(Ⅳ)的仲苯胺进行反应
式中R是通式(Ⅰ)中的-(CH2)m-C(R1R2R3)部分，
或b.将下列通式(Ⅴ)的苯胺与通式BC-CH2-LG1的化合物进行反应
式中LG1是离去基团；或c.将下列通式(Ⅵ)的酰胺还原
专利摘要
通式(I)的丙胺类化合物及其异构体，尤其是那些与用星号*标明的手性碳原子有关的对映体和外消旋体。这种丙胺类化合物可用于治疗人类高血压和绞痛。A是吡咯烷、吡啶或吗啉而B是一种芳族杂环、芳族碳环或饱和碳环。
文档编号C07D213/36GK87100686SQ87100686
公开日1987年10月14日 申请日期1987年2月12日
发明者菲利普·保罗·格劳斯, 理查德·约瑟夫·莫尔贝彻 申请人:麦克尼拉布公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan