4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物及其药物用图
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学领域，涉及4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物及其药物用途，具体 涉及4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物及其在制备鞘磷脂合酶抑制剂中的用途以及在制备预 防或治疗由鞘磷脂水平异常增加所引起疾病的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 据报道，随着经济社会的发展和人口的老龄化，我国心脑血管病发病率与死亡率 近年显著增加至除肿瘤外总死因的第2位，已经成为危害人类健康的主要疾病之一。研究 显示，动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS)是许多心脑血管疾病的主要病理基础之一， 因此，抗动脉粥样硬化药物的研究成为当前药物研发领域的热点。研究还显示，动脉粥样 硬化表现为大、中动脉内膜出现含胆固醇、类脂肪等的黄色物质，从而导致血栓形成、供血 障碍等；虽然其分子病理尚未完全阐明，但业内公认在已知的诸多因素中血脂异常是动脉 粥样硬化形成的最重要的诱导因素，并且粥瘤和动脉硬化的形成与脂质成分的异常表达 密切相关。通常，血脂异常是指脂肪代谢或转运异常导致血浆中脂质高于正常，血液粘稠 度增高，其主要表现为低密度脂蛋白（low-densitylipoprotein,LDL)和极低密度脂蛋 白（verylow-densitylipoprotein,VLDL)水平升高以及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL)水平下降，因此，降低LDL和（或）升高HDL可以起到调节血脂的作用， 并且调血脂药亦成为临床上用于抗动脉粥样硬化的主要药物。
[0003] 临床上常用的调血脂药主要有他汀类、贝特类、胆酸结合树脂类、烟酸等。其 中，他汀类药物通过抑制胆固醇生物合成过程中的关键酶-3 -羟基-3 -甲基戊二酰辅 酶A还原酶（HMGCo-A还原酶），降低血浆中LDL胆固醇的水平，能减少冠心病的发病率 (Linsel-NitschkeP,TallAR.Nat.Rev.Drug.Discov, 2005, 4, 193-206)。然而，有研究表 明使用普伐他汀（pravastatin)或阿托伐他汀（atorvastatin)强化治疗冠心患者后，LDL 胆固醇水平虽有不同程度降低，但仍然存在心血管病的高发病率（CannonCP，Braunwald E，etal.NEnglJMed, 2004, 350:1495-1504),因此，通过单独降低LDL胆固醇水平带来 的治疗效果存在一定的限度；还有研究显示他汀类药物存在着横纹肌溶解等严重的不良反 应。
[0004] 随着研究的深入，有研究提出了多种抗动脉粥样硬化的潜在药物靶标如：鞘磷脂 合酶抑制剂、PPAR激动剂、胆固醇酯转移蛋白（CETP)抑制剂、输注载脂蛋白、肝脏X受体激 活剂和磷脂转移蛋白（PLTP)抑制剂等；尤其是鞘磷脂（Sphingomyelin，SM)及其代谢酶在 引起脂蛋白改变的同时介导一系列细胞过程，表明其在动脉粥样硬化发生发展进程中扮演 着重要的角色。
[0005] 研究表明，鞘磷脂能通过多种途径诱发动脉粥样硬化：⑴抑制甘油三 酯（TG)的脂解（ParkTS，PanekRL，etal.Atherosclerosis. 2006, 189 (2) :264-7 2.) ; (2)延缓致AS的脂蛋白残粒的清除（SchlittA,HojjatiMR,etal.JLipid Res. 2005, 46(2) :196-200.) ; (3)影响HDL介导的胆固醇逆向转运，造成胆固醇清除障碍 (Sano0,KobayashiA,etal.JLipidRes.2007, 48(11):2377-84；MarmillotP,Patel S,etal.Metabolism.2007, 56 (2) : 251-9.);(4)神经酰胺及SM合成或分解的相关产物是 细胞增殖、激活、凋亡的调节因子，影响着动脉粥样硬化斑块的生长与稳定（Park，T.-S.; Panek,R.L.;etal·Circulation.2004, 110, 3465-3471.); (5)富含SM的LDL具有很强 的凝聚和黏附，导致巨噬细胞更易于在动脉壁滞留聚集而形成泡沫细胞从而促进AS(Fan Y,ShiS,etal.ArteriosclerThrombVaseBiol,2010, 30:2114-20.)〇
[0006] 流行病学调查显示，人类SM水平与动脉粥样硬化（AS)存在独立的相关性， 血浆SM浓度是动脉粥样硬化的独立危险因子，在评价动脉粥样硬化发展过程中具 有指标性的意义（Jiang,X.-C. ;Paultre，F.;etal·Arterioscler.Thromb.Vase. Biol. 2000, 20, 2614-2618；ZhiqiangLi；MariaJ.Basterr；etal.Biochimicaet BiophysicaActa. 2005, 1735, 130 - 134.);动物实验研究已经显示对SM从头生物合成的 抑制确实能有效降低ap〇E-K0小鼠的血浆胆固醇及甘油三脂水平，升高HDL-胆固醇含量， 从而阻止AS病变的发展（Park,T.-S. ;Panek，R.L.;etal·Circulation. 2004, 110, 3465-3471.);因此，业内认为降低血浆中鞘磷脂水平或抑制SM的合成可达到减缓或阻止动脉粥 样硬化发生发展的目的。
[0007] 此外，研究人员发现鞘磷脂合酶（Sphingomyelinsynthase,SMS)可调节神经酰 胺（ceramide)与卵磷脂（PC)合成SM，是鞘磷脂从头合成途径最后一步的关键酶。进一步 的研究发现，SMS直接调控SM水平，SMS的过度表达是动脉粥样硬化病变组织中的普遍现 象，也是动脉粥样硬化病变发生的关键指标之一（Xian-chengJiang;FurcyPaultre;et al.Arterioscler.Thromb.VaseBiol. 2000, 20, 2614-2618；ZhiqiangLi；TirunehK.et al·BiochimicaetBiophysicaActa,2007，1771，1186 - 1194·)。动物实验显示SMS2 和 apoE双基因敲除小鼠模型的主动脉弓动脉粥样硬化斑块显著减小，头臂动脉中SM等脂 质水平显著降低，同时对小鼠的正常生理未见影响$311￥，311丨3,6七31.41^61'；[08(3161·· Thromb.VaseBiol, 2010, 30:2114-20.)，表明SMS催化合成SM的反应处于鞘磷脂生物合成 循环的最后环节，抑制其活性引起潜在的毒副反应较小；因此，综上研究结果，业内展望，通 过抑制鞘磷脂合酶降低鞘磷脂水平可望为治疗动脉粥样硬化的新方法，鞘磷脂合酶作为抗 动脉粥样硬化的新靶标具有潜在优越性，鞘磷脂合酶抑制剂将有望成为新型的抗动脉粥样 硬化的治疗药物。
[0008] 除此之外，有研究发现SMS2缺乏可以防止高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗， 同时在SMS2基因敲除小鼠的肝脏中，很难观察到大的成熟的脂肪斑块，表明SMS2参与肝 脏脂肪斑块的形成且可诱导肥胖和II型糖尿病的发生（SusumuMitsutake，KotaZama，et al·JournalofBiologicalChemistry. 2011，286(32)，28544-28555)。SMS2 缺乏导致 的血浆中SM的降低可以改善动物组织和整个身体中胰岛素的敏感性（LiZ,ZhangH,et al.Mol.Cell.Biol. 2011，31 (20) :4205-4218)。因此，鞘磷脂合酶小分子抑制剂将可以预防 和治疗肥胖、脂肪肝和II型糖尿病等代谢综合症。
[0009] 目前有文献报道的鞘磷脂合酶抑制剂之一是D609(AiminMeng;ChiaraLuberto; etal·ExperimentalCellResearch, 2004, 292, 385 - 392·)，该化合物对鞘憐脂合酶的 抑制作用较弱（IC5。= 375μΜ)，且其化学结构上含有原磺酸酯而使得结构高度不稳定 (Bai,A.etal·J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 309, 1051-1059)，半衰期短；此外，有研究采 用同源模建的方法首次构建出hSMSl(人类SMS1型）的三维蛋白结构模型（ZhangYa;Lin Fu;etal.Chin.J.Chem. 2011，29, 2421-2429)，确定了鞘磷脂合酶上底物结合的活性位 点，并用生物学实验进行了验证（CalvinYeang;ShwetaVarshney;etal.Biochimicaet BiophysicaActa, 2008, 1781，610 - 617.);采用该三维蛋白结构模型和经过验证的酶与底 物结合的活性位点，发现了鞘磷脂合酶小分子抑制剂化合物D2(XiaodongDeng,FuLin,et al.EuropeanJournalofMedicinalChemistry, 2014, 73, 1-7)，其体外对SMS2 的抑制活 性虽较D609有所提高，但仍存在如下缺陷：对SMS2的抑制活性有待提高，其含有潜在毒性 风险较大的氰基基团，并且水溶性和稳定性等理化性质不佳。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷和不足，提供4-氨酰基苯氧乙酰胺类化 合物及其药物用途，具体涉及4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物及其在制备鞘磷脂合酶抑制 剂中的用途以及在制备制备用于预防或治疗由鞘磷脂水平异常增加所引起疾病的药物中 的用途，所书述疾病包括动脉粥样硬化、脂肪肝、肥胖和II型糖尿病等。
[0011] 本发明的第一个目的是提供4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物或其药学上可接受的 盐；所述的4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物是具有如式（I)所示结构的游离碱或盐，
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[0013] 式中G为苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、4-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、 4-甲氧基苯基、4-甲基苯基；Z为砜基（_S02_)或者羰基（-C= 0-) ;R为o-F，m-F，p-F，p-Cl，p-Br，〇-0Me，m-〇Me，p-〇Me，〇-N02,o-CN或者 〇-0CF3 中的任意一个或两个取代基；η 为0或者1 ;m为0或者1或者2。
[0014] 可以进一步地描述为式I-1~式I-19的化合物：
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[0018] 本发明化合物含有碱性基团可与酸成盐，采用普通手段可以形成衍生物的盐；包 括有机酸盐如乙酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸 盐、酒石酸盐、乳酸盐、樟脑磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟醋酸盐、三氟 甲磺酸盐等；无机酸盐如氢齒酸（氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸）盐、硫酸盐、磷酸盐、硝 酸盐等。或与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。优选的盐为盐 酸盐、溴氢酸盐。
[0019] 本发明4-氨酰基苯氧乙酰胺类化合物的溶剂合物