一种重酒石酸卡巴拉汀的合成方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及抗老年痴呆药物一种重酒石酸卡巴拉汀制备方法，特别涉及一种高纯 度重酒石酸卡巴拉汀制备方法。
【背景技术】
[0002] 重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的第二代选择作用中枢的、可逆的、长效非竞 争性乙酰胆碱酯酶(AchEI)和丁酰胆碱酯酶(BchE)抑制剂，其不仅可用于治疗中、轻度老年 痴呆症，而且对晚期重症AD患者疗效更显著，是目前国际普遍认可，评价最高的阿尔茨海默 型痴呆症状改善类药物。但是重酒石酸卡巴拉汀合成成本较高导致市场价格昂贵，因而需 不断研究其合成路线的改进，以降低成本。
【发明内容】
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[0003]本发明在申请者结合文献，进行了大量实验的基础上，改进并优化出了一条操作 简便，适合我国国情的工业化生产路线，成本较低，收率较高，污染小。
[0004]本发明的技术方案是：一种具有如式（I)所示结构的重酒石酸卡巴拉汀（（5)4_ ethyl-N-methyl-3-[l-(dimethylamino)ethyl]penylcarbamatehydrogen-(3R,3R)_ tartra)的生产工艺，包括以下步骤：
[0005]
1234567 (1)卡巴拉汀的合成：以3-(1-(二甲基氨基）乙基)苯酚或其盐与Π(甲乙氨基甲酰 氯)为原料在碱性催化剂或无催化剂作用下成酯缩合成卡巴拉汀（（S)-N-乙基-3-[(1-二甲 氨）乙酰]-Ν-甲基氨基甲酸苯醋），经过回收溶剂，萃取、洗涤、干燥、蒸馏得黄色油状物(卡 巴拉汀）。所述3-(1-(二甲基氨基）乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为1:1.05-1:1.2。 2 (2)重酒石酸卡巴拉汀的合成:将1所得产物于合适溶剂中与L-(+ )酒石酸反应、结 晶、分离、干燥得重酒石酸卡巴拉汀成品。本步骤所适合溶剂为正丙醇、异丙醇、正丁醇、异 丁醇、丙酮等一种或几种混合溶剂。本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果： 3 (1)本发明为常压反应，设备投资少，操作简便安全。 4 (2)本发明成本低，原料简单、易得，所用的溶剂都为市售的常规试剂。 5 (3)本发明对环境友好、污染少，三废处理负担明显减小，达到了清洁生产的要求， 有利于大规模工业化生产。 6 (4)本发明反应工艺难度低，操作简便，产物与未反应的原料分离容易，用简单的 萃取分离就可分开。 7 (5)本发明经济性好，反应选择性高，反应副产物少，回收产率好，两步收率为 87%。本发明操作简便安全，反应终了未反应的原料易分离回收和循环利用。
【具体实施方式】
[0013]下面结合实施例对本发明做进一步详细的介绍，但本发明的实施方式不限于此。
[0014] 实施例1
[0015] ⑴在三口烧瓶中加入3-(1-(二甲基氨基）乙基）苯酚（19為，0.12111〇1)与25〇1111吡 啶，加入甲乙氨基甲酰氯（15.9g，0.13mo1)，减压回流3h，真空度控制0.06MPa-0.08MPa，温 度60°C_75°C，回收吡啶后，加100ml异丙醚提取，0.Imol/LNaOH溶液洗涤、水洗，无水硫酸镁 干燥，减压蒸去异并醚，真空干燥后，得黄色液体卡巴拉汀游离碱29.2g，收率97.5%。
[0016] (2)将1所得产物溶于180ml1.2-丙二醇，加入L-( + )酒石酸（188,0.12111〇1)，加热 90°C搅拌，待反应液澄明后，于搅拌下自然降温至室温，析出产品，抽滤，干燥后得重酒石酸 卡巴拉汀成品42.5g，收率91 %。
[0017] 实施例2
[0018] (1)在三口烧瓶中加入3-(1-(二甲基氨基）乙基）苯酚（19.88,0.12111 〇1)与丙酮 130ml，加入4.5g无水碳酸钠活化一定时间，加入甲乙氨基甲酰氯（15.9g，0.13mol)，反应8 小时，回收丙酮后，加二氯甲烷ll〇ml和水150ml，用盐酸调pH至3,萃取，弃去有机相，水层加 入150ml二氯甲烷，加入浓氨水调pH至10，分出水层，100mi水洗有机相，分出二氯甲烷层减 压蒸干溶剂，得黄色液体卡巴拉汀游离碱29.3g，收率97.6%。
[0019] ⑵将1所得产物溶于200ml异丙醇，加入L-⑴酒石酸（18g，0.12mol)，加热回流， 待反应液澄明后，于搅拌自然降至室温，分离干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品41.3g， 88.2%〇
[0020] 实施例3
[0021] (1)在三口烧瓶中加入3-(1-(二甲基氨基）乙基)苯酚钾（19.8g，0.12mol)与四氢 呋喃130ml，加入甲乙氨基甲酰溴（15.9g，0.13mo1)，50°C反应1小时，回收溶剂后，加乙酸乙 酯110ml和水150ml，用盐酸调pH至3,萃取，弃去有机相，水层加入150ml乙酸乙酯，加入浓氨 水调pH至10,分出水层，100ml水洗有机相，分出乙酸乙酯层减压蒸干溶剂，得黄色液体卡巴 拉汀游离碱28.9g，收率96.3 %。
[0022] (2)将1所得产物溶于200ml异丙醇，加入L-( + )酒石酸（18g，0.12mol)，加热回流， 待反应液澄明后，于搅拌自然降至室温，分离干燥后得重酒石酸卡巴拉汀成品40.6g， 87.8%〇
[0023]上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的 限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化， 均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种重酒石酸的制备方法，其步骤如下：⑴将3-(1-(二甲基氨基）乙基)苯酚或其盐（Π )加入适宜溶剂，在不加催化剂或加入碱 性催化剂条件下，加入m甲乙氨基甲酰化物，于适宜温度下反应适当时间，进行后处理，制 得黄色油状物卡巴拉汀（I)。 ⑵将步骤（1)所得产物与适宜溶剂中与L-(+)-酒石酸反应，得重酒石酸卡巴拉汀(IV)。2. 根据权利要求1所述的卡巴拉汀制备方法，所加入基团为H、K、Na，m的R基团为 Cl、Br、I，CN或SCN，所使用催化剂为NaH，KH、NaOH、KOH，碳酸盐，碳酸氢盐。3. 根据权利要求1所述步骤（1)所使用溶剂为丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃，吡啶，二甲基 吡啶，二甲基氨基吡啶，甲酰胺类等中的一种或几种。步骤(2)结晶时使用溶剂为甲醇、乙 醇、乙酸乙酯、正丙醇、正丁醇、异丙醇、丙酮，乙二醇，1，2丙二醇，1，3_丙二醇等溶剂的一种 或几种。4. 根据权利要求1所述的步骤（1)反应条件为常温至120°C，n与m的摩尔比为1:1.05_ 1:1 · 2;步骤(2)反应温度为50-110°C。5. 根据权利要求1所述的当心基团为Η时，使用吡啶，二甲基氨基吡啶，甲酰胺类时可不 用催化剂，使用丙酮、二氯甲烷，四氢呋喃时必须用碱性催化剂；当RAK，Na时可不用催化 剂或使用碱性催化剂。
【专利摘要】一种重酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其步骤如下：⑴将Ⅱ化合物与Ⅲ在无催化剂或有催化剂的适宜溶剂中缩合为Ⅰ,Ⅰ在适宜溶剂中与L-(+)酒石酸成盐得酒石酸卡巴拉汀。其中，R1为H、K、Na，R为Cl、Br、I，CN或SCN。本发明方法具有工艺路线短，反应温和，所用试剂易于回收，收率高等优点，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C271/44, C07C269/06, C07C269/00
【公开号】CN105439906
【申请号】CN201510895148
【发明人】芦传有, 赵冬艳, 范宁, 周辉, 金连玉, 张晓霞, 俄丽丹
【申请人】哈药集团三精制药有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月8日