专利名称：重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，尤其涉及一种抗老年痴呆 药物重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺。
技术背景重酒石酸卡巴拉汀是诺华公司开发的第二代选择性作用于中枢的、可逆 的、长效非竞争性乙酰胆碱酯酶(AchE)和丁酰胆碱酯酶(BchE)抑制剂。 其不仅可用于治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆，而且对晚期重症AD患者疗效 更显著，是目前国际普遍认可，评价最髙的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。 但是重酒石酸卡巴拉汀的生产成本髙导致市场价格昂贵，因而需要研究其合成 路线，寻找更好的合成方法，降低成本并使其更适合国内生产。发明内容本发明的目的是提供一种重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，其操作简便，成本较低，收率较髙，污染较小，适于工业化生产。本发明的技术方案是 一种具有如式(I)所示结构的重酒石酸卡巴拉汀((S)隱N-ethyl- N隱methyl- 3-[l-(dimethylamino)ethyl] penyl carbamatehydrogen-(2R，3R)-tartra) ^生产工艺，4括&下步骤(1) 以间甲氧基苯乙酮为起始原料，在5o-i5or:温度条件下，引入手 性助剂，在合适的溶剂中通过不对称合成的方法，反应得到手性的胺类化合物；本步骤中所述合适的溶剂为以下物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、 乙醇、苯、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯；(2) 将步骤(1)中得到的手性的胺类化合物，在温度为0-50C、压力 为0-50atm的条件下，于合适的溶剂中还原得到手性的胺；本步骤中所述合 适的溶剂是以下物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯；(3) 将步骤(2)中得到的手性的胺在50-100"温度条件下，于合适的溶剂中，在碱和酸的作用下得到手性氨；本步骤中所述合适的溶剂是以下物 质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃；(4) 将步骤(3)中得到的手性氨在-20-20C温度条件下，在合适的溶剂中通过甲基化反应得到保护的手性氨；本步骤中所述合适的溶剂是以下物 质中的至少一种甲酸、乙酸、甲醉、乙醇；(5) 将步骤(4)中得到的保护的手性氨，在-78-20C温度条件下，在合适的溶剂中通过去甲基化反应得到手性的酚；本步骤中所述合适的溶剂是 以下物质中的至少一种二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃；(6) 将步骤(5)中得到的手性的酚在0-70C温度条件下，于合适的溶 剂中在碱的作用下得到手性的卡巴拉汀；本步骤中所述合适的溶剂是以下物 质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋晡；(7)将步骤(6)得到的手性的卡巴拉汀在0-50X:温度条件下，于合适的 溶剂中与酒石酸反应得到重酒石酸卡巴拉汀；本步骤中所述合适的溶剂是以下 物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃。本发明进一步的技术方案是一种重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，包括以下步骤 (1)以间甲氧基苯乙酮为起始原料，在50-150"温度条件下__其中 最佳温度范围为80-120C,引入手性助剂，在合适的溶剂中通过不对称合成 的方法，反应得到手性的胺类化合物；本步骤中所述合适的溶剂为以下物质 中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯；所述的手性助剂是以下物质中的至少一种手性氨基酸、手性氨基醇、 手性的二醇、手性的酰胺、手性的羧酸。所述间甲氧基苯乙酮具有如式(II)所示的结构(2) 将步骤(1)中得到的手性的胺类化合物，在温度为0-50lC、压力 为0-50atm的条件下——其中最佳压力范围为20-50atm，于合适的溶剂中还 原得到手性的胺；本步骤中所述合适的溶剂是以下物质中的至少一种乙酸 乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯。(3) 将步骤(2)中得到的手性的胺在50-100C温度条件下，于合适的 溶剂中，在碱和酸的作用下得到手性氨；本步骤中所述合适的溶剂是以下物 质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃；所述的碱可以是无机碱，也可以是有机碱，或两者以一定比例结合，如氢氧化钠、 碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺等；所述的酸是以下物质中的至少一种盐酸、 三氯化磷。所述的手性氨具有式(III)所示的结构形式<formula>formula see original document page 6</formula>(III)。(4) 将步骤(3)中得到的手性氨在-20-20匸温度条件下，在合适的溶剂中通过甲基化反应得到保护的手性氨；本步骤中所述合适的溶剂是以下物 质中的至少一种甲酸、乙酸、甲醇、乙醇；所述的甲基化反应所选用的甲基化试剂可以为甲醛/甲酸、碘甲烷或硫酸二甲酯。(5) 将步骤(4)中得到的保护的手性氨，在-78-20C温度条件下一一 较佳为o-iox:，在合适的溶剂中通过去甲基化反应得到手性的酚；本步骤中 所述合适的溶剂是以下物质中的至少一种二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙 醇、四氢呋喃；所述的去甲基化反应所选用的去甲基化试剂可以为氢溴酸或 三溴化硼。(6) 将步骤(5)中得到的手性的酚在0-70C温度条件下，于合适的溶 剂中在碱的作用下得到手性的卡巴拉汀；本步骤中所述合适的溶剂是以下物 质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃；所述的碱是以下物质中的至少一种氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、 氢化钙。(7)将步骤(6)得到的手性的卡巴拉汀在0-50X:温度条件下，于合适的溶剂中与酒石酸反应得到重酒石酸卡巴拉汀；本步骤中所述合适的溶剂是以下 物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃。本发明所述重酒石酸卡巴拉汀的合成路线如下 <formula>formula see original document page 6</formula>其中(A)对应步骤(1) ~ (3),得到手性氨，(B) ~ (E)分别对应步 骤(4) ~ (7)，最后得到重酒石酸卡巴拉汀。本发明优点是1. 本发明合成了单一构型的卡巴拉汀前体，避免了后面由于拆分带来的 巨大损失，降低了生产总成本，提髙了产品的利用率。2. 本发明工艺原料易得，操作简便，成本较低，收率较高，污染较小， 适于工业化生产。
具体实施方式
实施例1、 (S)-l-(3-甲氧基苯基)乙胺(化合物l)的制备向反应器中投入间甲氧基苯乙酮15g(0.1mol，纯度98%),乙酸乙酯200mL 和手性助剂0.12mol加热回流，HPLC监测间甲氧基苯乙酮已反应完全。反 应处理得到的化合物放入反应釜中催化加氢。将加氢产物放入反应器中，加 THF300mL使其溶解，温度控制0-10"。加入三乙胺50.6g(0.5mol，试剂级)， 接着滴加三氯氧磷61.3g(0.4mol，试剂级)，然后升温回流5h。浓縮回收THF， 加二氯甲烷萃取得到化合物1，收率80.6%,纯度98%。2、 (S)-l-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙胺(化合物2)的制备 在100mL三颈烧瓶中，加人化合物l(1.77g， 11.68mmo1),甲酸(20mL,466.7mmo1)， 37%的甲醛溶液(20mL, 274.05mmo1)，搅拌加热回流反应过夜 后，旋转蒸发回收甲酸，残留物中加入60 mL水，加入NaHCO调节pH值 至8.4以上，用乙酸乙酯萃取，无水Na2S04干燥，旋转蒸发浓縮，重结晶得淡黄色固体化合物2(l.lg， 52%)。3、 3-((S)-l-(二甲基氨基)乙基)苯酚(化合物3)的制备在100 mL三颈烧瓶中加入化合物2(17.9g， O.lmol)和47%的HBr(40.5g， 0.5mol)反应得到化合物3 (12.4g， 75%)。4、 (S) -^乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰卜^甲基氨基甲酸苯酯(化合物4)的制备在50 mL烧瓶中加人化合物3(1.65 g， 0.01 mol)， 60%的NaH(0.42g， 0.0105 mol)， THF 15 mL，充分混和后，加人甲乙氨基甲酰氯(1.28 g， 0.0105 mol)，室温下搅拌2h，回收THF后，加乙醚提取，0.1 mol / L NaOH溶液 洗涤、水洗，蒸去乙醚，真空干燥后，得黄色液体化合物4(2.34 g， 93.6%)。5、 重酒石酸卡巴拉汀(化合物5)的制备将化合物4(0.89 g， 3.56 mmol)和L-(+)-酒石酸(0.54g， 3.60 mmol)加热 溶于20ml乙醇中。搅拌至澄清后，加入250ml乙酸乙酯，沉淀析出。混合物 冷却至5TC ,抽滤，用少量乙酸乙酯清洗。干燥，得产物重酒石酸卡巴拉汀 (化合物5) 0.95g(产率s 67% ， mp: 124 126"C)。上述实施例用于更加具体的说明本发明，但是本发明并不仅限于此例。本 发明操作简便，成本较低，收率较髙，污染较小，适于工业化生产。
权利要求
1.一种重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，其特征在于包括以下步骤(1)以间甲氧基苯乙酮为起始原料，在50-150℃温度条件下，引入手性助剂，在合适的溶剂中通过不对称合成的方法，反应得到手性的胺类化合物；本步骤中所述合适的溶剂为以下物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯；(2)将步骤(1)中得到的手性的胺类化合物，在温度为0-50℃、压力为0-50atm的条件下，于合适的溶剂中还原得到手性的胺；本步骤中所述合适的溶剂是以下物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯；(3)将步骤(2)中得到的手性的胺在50-100℃温度条件下，于合适的溶剂中，在碱和酸的作用下得到手性氨；本步骤中所述合适的溶剂是以下物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃；(4)将步骤(3)中得到的手性氨在-20-20℃温度条件下，在合适的溶剂中通过甲基化反应得到保护的手性氨；本步骤中所述合适的溶剂是以下物质中的至少一种甲酸、乙酸、甲醇、乙醇；(5)将步骤(4)中得到的保护的手性氨，在-78-20℃温度条件下，在合适的溶剂中通过去甲基化反应得到手性的酚；本步骤中所述合适的溶剂是以下物质中的至少一种二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃；(6)将步骤(5)中得到的手性的酚在0-70℃温度条件下，于合适的溶剂中在碱的作用下得到手性的卡巴拉汀；本步骤中所述合适的溶剂是以下物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、苯、甲苯、四氢呋喃；(7)将步骤(6)得到的手性的卡巴拉汀在0-50℃温度条件下，于合适的溶剂中与酒石酸反应得到重酒石酸卡巴拉汀；本步骤中所述合适的溶剂是以下物质中的至少一种乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃。
2. 根据权利要求l所述的重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，其特征在于 步骤(1)中所述的手性助剂是以下物质中的至少一种手性氨基酸、手性 氨基醇、手性的二醇、手性的酰胺、手性的羧酸。
3. 根据权利要求1所述的重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，其特征在于 步骤(3)中所述的碱是以下物质中的至少一种氢氧化钠、碳酸钠、碳酸 氢钠、三乙胺；步骤(3)中所述的酸是以下物质中的至少一种盐酸、三氯化磷。
4. 根据权利要求l所述的重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，其特征在于 步骤(4)中所述的甲基化反应所选用的甲基化试剂可以为甲醛/甲酸、碘甲 烷或硫酸二甲酯。
5. 根据权利要求l所述的重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，其特征在于 步骤(5)中所述的去甲基化反应所选用的去甲基化试剂可以为氢溴酸或三 溴化硼。
6. 根据权利要求l所述的重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，其特征在于 步骤(6)中所述的碱是以下物质中的至少一种氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钙。
全文摘要
本发明公开了一种重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺，以间甲氧基苯乙酮为起始原料，引入手性助剂，通过不对称合成的方法还原胺化得到手性胺，然后脱甲基、酰化制得卡巴拉汀，最后卡巴拉汀与酒石酸反应得到重酒石酸卡巴拉汀。本发明操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产。
文档编号C07C269/00GK101239934SQ20081001990
公开日2008年8月13日 申请日期2008年3月10日 优先权日2008年3月10日
发明者张燕飞, 沈宗璇, 肖本良, 霜 陆 申请人:苏州凯达生物医药技术有限公司