专利名称：卡巴拉汀及其中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及抗老年痴呆药物酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine tartrate)及其中间 体制备方法及所述中间体。
背景技术：
酒石酸卡巴拉汀，化学名为⑶-N-乙基-N-甲基氨基甲酸-3-[(l-二甲氨基)乙 基]苯酯酒石酸盐，是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，用于治疗轻、中度老年痴呆症，已 在国内外临床上使用多年。酒石酸卡巴拉汀结构如式(I)所示
<formula>formula see original document page 4</formula>现有的酒石酸卡巴拉汀的合成工艺有两类第一类是先合成卡巴拉汀消旋体，然 后手性拆分得到目标物；第二类是不对称合成，即将中间体先进行手性拆分，然后经不对称 合成得到目标物。第一类合成方法一般都要经由重要中间体3-(1-( 二甲基氨基)乙基) 苯酚来合成得到外消旋体卡巴拉汀。中间体3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚的合成主要 有三种方法A、以间甲氧基苯乙酮为原料，先合成得1-(3_甲氧基苯基)-N，N- 二甲基乙基 胺，再经过脱甲基而得；B、以3-羟基苯乙酮为原料，经过与羟胺成肟反应后，将肟还原成伯 胺，再经过N-甲基化反应而得；C、中国专利CN1962624A公布了以3-羟基苯乙酮为原料， 在催化剂催化下，与N，N-二甲基甲酰胺进行Leuckart反应，得到目标物。A方法需要用 氢溴酸或浓硫酸进行脱甲基反应，而氢溴酸或浓硫酸腐蚀性很强，不利于工业化生产；B方 法经过三步反应合成得到叔胺，操作复杂，合成周期长，成本高，且选择性差，生成的副产物 较多，以致总收率低，约为18%。C方法相对较优，但仍有产物不易纯化，收率偏低的缺点。 更重要的是，现有的合成中间体3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚的方法皆有如下的缺陷 3-(1_(二甲基氨基)乙基)苯酚为两性化合物，在酸性或碱性溶液中均有一定的溶解度，而 现有的合成方法所得到的3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚产物需在酸性条件下游离出来， 游离时需将溶液调至酸碱的等当点，在生产上调节等当点是非常困难的，故操作不易进行， 生产效率不高。第二类方法即不对称合成方法均需要使用较为昂贵的催化剂，这些催化剂 也易使终产品重金属含量超标。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种卡巴拉汀新的合成方法。该方法涉及卡巴拉 汀新的中间体，包括研发该新中间体制备重要中间体3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚，以 便革除制备3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚过程中诸多不利于工业化生产的缺陷，例如要用的腐蚀性很强的氢溴酸或浓硫酸，操作复杂，合成周期长，成本高，选择性差，生成的副产 物较多，总收率低，以及要用较昂贵金属催化剂，使终产品重金属含量超标等等。为解决上述问题，提供下述技术方案。式II表示的[1-(3_苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺
<formula>formula see original document page 5</formula>式II表示的[1- (3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺的制备方法，包括将3-苄 氧基苯乙酮与二甲胺盐在低级醇中，经还原胺化得到[1- (3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲 基胺(II)化合物。式II较好的制备方法，包括如下步骤3_苄氧基苯乙酮与二甲胺盐酸盐在低级醇 中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20°C以上反应至少15小时。式II优选的制备方法，其中低级醇选自C1-C4直链或支链烷醇中一种或它们的 混合物；所述低温即不高于5°C，所述的碱选自碱金属的烷氧化物；所述还原剂为未取代的 硼烷金属盐或者氰基或烷酰基取代的硼烷金属盐；反应温度为20°C _80°C，反应时间15-30 小时。更为优选的工艺条件是其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或它们的混合 物；所述低温_5°C _5°C，碱金属的烷氧化物选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述还原剂选 自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠中一种 或二种；反应温度为25°C -35°C，反应时间20-25小时。II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺用作酒石酸卡巴拉汀的合成 中的中间体。3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)的制备方法，包括如下步骤以低级醇为溶 齐U，在金属催化剂存在下，[1-(3_苄氧基-苯基)_乙基]_ 二甲胺(II)经常压氢化脱去苄 基，即得到(V)；优选工艺条件为低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中一种或者它们 混合物；金属催化剂选自钯炭(Pd/C)或雷尼镍(Raney Ni)。酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐经还原胺化得 到[1- (3-苄氧基-苯基)_乙基]_ 二甲基胺；将[1- (3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基 胺经常压氢化脱去苄基，得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚；将3-(1-( 二甲基氨基)乙 基)苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯经缩合反应，得(士)-N-乙基-3-[(l-二甲胺基) 乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)，经D- (+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分 后与L-(+)-酒石酸成盐，得酒石酸卡巴拉汀(I)。酒石酸卡巴拉汀的制备方法中，优选以C1-C4直链或支链烷基低级醇为溶剂，在 金属催化剂存在下，[1-(3_苄氧基-苯基)_乙基]-二甲胺(II)经常压氢化脱去苄基， 即得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)；将3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V) 与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯在强碱作用下于室温下进行缩合反应，得到(士)-N-乙 基-3-[(l-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯；(士)-N-乙基-3-[(l-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)经D-(+)_对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后 得⑶-N-乙基-3- [ (1- 二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯；⑶-N-乙基-3- [ (1- 二 甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯与L-(+)_酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀(I)。更优选的酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁 醇中一种或者它们混合物；金属催化剂选自钯炭(Pd/C)或雷尼镍(Raney Ni)；强碱选自氢 化钠和/或氨基钠。本发明中式(II)表示的[1-(3_苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺，是先用市购 原料(III)与苄基氯进行常规缩合反应，得到已知化合物(IV)，将(IV)经还原胺化，得到新 的中间体II，式II化合物脱去苄基，得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)，再将V经 一系列常规缩合、拆分、成盐反应，最终得到酒石酸卡巴拉汀。式II的制备方法如流程一所示
<formula>formula see original document page 6</formula>流程一上述方法中，式II的制备包括1)3_羟基苯乙酮(III)与苄基氯在非质子溶剂 中，碱性条件下，于30°C以上反应至少20小时得到3-苄氧基苯乙酮(IV)；所述的非质子溶 选自二氯乙烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯，丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺，优选甲苯、二甲基甲 酰胺、二氯乙烷，所述的碱选自碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷氧化物、氢化物或 氨基物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、氢化钠或氨 基钠。优选碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾；2)式IV化合物与二甲胺盐酸盐在低级醇中，低温下 加入碱，然后加入还原剂，于20°C以上反应至少15小时.所述的低级醇选自甲醇、乙醇、异 丙醇中一种或它们的混合物；所述的碱选自碱金属的烷氧化物，如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇 钠；所述的低温为5°C以下；所述还原剂为取代或未取代的硼烷金属盐，如硼氢化钠、硼氢 化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠，优选氰基硼氢化钠、三乙 酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠。反应温度为20°C以上，优选20°C -80°C。本发明中酒石酸卡巴拉汀(I)的制备方法如流程二所示<formula>formula see original document page 7</formula>流程二酒石酸卡巴拉汀的制备包括如下步骤1)以低级醇为溶剂，在金属催化剂存在 下，[1-(3-苄氧基-苯基)_乙基]-二甲胺经常压氢化脱去苄基，即得到3-(1_( 二甲 基氨基)乙基)苯酚；低级醇选自C1-C4直链或支链烷醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁 醇；金属催化剂选自钯炭(Pd/c)或雷尼镍(raney Ni)，优选Pd/C ;2) 3-(1-( 二甲基氨 基)乙基)苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯在强碱作用下于室温下进行缩合反应，得 到(士)-N-乙基-3-[(l-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)， 强碱选自氢化钠、氨基钠；3)卡巴拉汀外消旋物经D-(+)_对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后得 (S) -N-乙基-3-[ (1- 二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(S-型卡巴拉汀碱基)，与 L-(+)-酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀。流程二方法可参考文献Stepankova Hana et, alff02004037771, 2003-10-23 ；Albert Enz US005602176，1995-06-06。本发明提供一种卡巴拉汀新的合成方法，该方法涉及制备卡巴拉汀及其重要中间 体；包括用新中间体制备卡巴拉汀合成中的重要中间体3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚， 从而革除现有制备3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚过程中诸多不利于工业化生产的缺陷， 例如要用的腐蚀性很强的氢溴酸或浓硫酸，操作复杂，合成周期长，成本高，选择性差，生成 的副产物较多，总收率低，以及要用较昂贵金属催化剂，使终产品重金属含量超标等等不利 于工业化生产的缺陷。本发明方法解决了现有酒石酸卡巴拉汀制备技术中中间体3-(1_( 二甲基氨基) 乙基)苯酚不易分离纯化而造成的操作不易进行，生产效率不高的问题。本发明方法中各单元操作均为常压常温反应，操作简便安全。本发明方法所用原 料、试剂、催化剂均为市售的常规试剂，成本低，原料易得。本发明方法中各中间体易于分离 纯化、工艺操作简便，大规模工业化生产。本发明合成方法经济性好，反应选择性高，反应副 产物少，生产效率提高。通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明。
具体实施例方式本发明全部原料及试剂均为市售。主要原料及试剂3_羟基苯乙酮，徐瑞赛科技 实业有限公司；N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯，上海灿禾化工有限公司；氰基硼氢钠，营口三 新化工有限公司；三乙氧基硼氢化钠，上海海曲化工有限公司；D_(+)_对甲基二苯甲酰酒石酸，浙江东阳灵星生化有限公司；L-(+)酒石酸，常茂生物化学工程股份有限公司。实施例1 [1-(3_苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺(II)的制备(1)3-苄氧基苯乙酮(IV)的制备于250ml反应瓶中加入3_羟基苯乙酮(20g，0. 15mol)，二甲基甲酰胺80ml，开启搅拌，溶解后，再加入碳酸钾(0. 22mol)，油浴升温至70°C左右，开始滴加苄基氯(19. 4g， 0. 15mol)，滴加过程中控温在70-80°C，滴完后继续于80°C左右保温反应30小时左右，薄 层层析法反应完全后(展开剂丙酮环己烷=1 1 (ν/ν)，紫外显色)，开始减除溶剂， 残留液中加入IOOml水和50ml乙酸乙酯，充分搅拌分出有机层，水层再用50ml乙酸乙酯 提取一次，合并有机层，用50ml水X 3次洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得目的 产物 3-节氧基苯乙酮(30g)，收率 93 %。1H-WRa MS 与文献[3] (Brady，Simon Daniel W02006674162005-12-19) 一致。1H-WrooomHzJDCI3) δ :2. 59 (3Η, s), 5. 11 (2Η, s)和 7· 13-7. 52 (9Η，m)MS :m/z 227. 1 (MH+)。(2)[1-(3-苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺(II)的制备于500ml反应瓶中加入甲醇(270ml)和二甲胺盐酸盐(67g，0. 82mol)，再加入 3-苄氧基苯乙酮(31g，0. 14mol)，降温至0°C左右开始滴加甲醇钠溶液(96g，0. 55mol)，滴 加过程中控温< 5°C，滴完后加入氰基硼氢化钠(8. 2g,0. 13mol)，使其缓慢升温至室温，并 于25-30°C继续搅拌24小时，过滤，少量甲醇洗涤滤饼，滤液蒸除溶剂后加入200ml 5. 5% 的氢氧化钠溶液，调12，用60ml甲苯提取，水层再用30ml甲苯提取一次，合并提取液， 用40ml水洗涤一次，分净水，加入无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂后得产物[1-(3_苄氧 基-苯基)-乙基]-二甲基胺(24. 5g)，收率70 %。HNMR(400HZ，CDCl3)，δ Hl. 343-1. 360 (d, J = 6. 8Hz)，δ Η2· 192 (s，6H，2CH3)， δΗ3. 200-3. 217 (q, J = 6. 8Hz，1H，CH)，δ Η5· 049 (s，2H，CH2)，δ H6. 842-6. 867 (dd，J = 7. 8Hz, ArH)，δ Η6· 883-6. 902 (d，J = 7. 8Hz, ArH)，δ Η7· 199-7. 442 (m, 6ArH)；MS :m/z 256. 1 (MH+)。实施例2 [l-(3-苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺(II)的制备(1)3-苄氧基苯乙酮(IV)的制备于250ml反应瓶中加入3_羟基苯乙酮(20g，0. 15mol)，二氯乙烷70ml，开启搅 拌，溶解后，再加入碳酸钾(0.22mol)，油浴升温至50°C左右，开始滴加苄基氯(19. 4g， 0. 15mol)，滴加过程中控温在50-60°C，滴完后继续于60°C左右保温反应24小时左右，薄层 层析法反应完全后(展开剂丙酮环己烷=1 1 (ν/ν)，紫外显色)，开始减除溶剂，残留 液中加入IOOml水和50ml乙酸乙酯，充分搅拌分出有机层，水层再用50ml乙酸乙酯提取 一次，合并有机层，用50ml水X 3次洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得目的产物 3-苄氧基苯乙酮(31. 6g)，收率95%。1H-WrooomHzJDCI3) δ :2. 59 (3Η, s), 5. 11 (2Η, s)and7. 13-7. 52 (9H, m)MS :m/z 227. 1 (MH+)。(2)[l-(3_苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺(II)的制备于500ml反应瓶中加入乙醇(250ml)和二甲胺盐酸盐(67g，0. 82mol)，再加入 3-苄氧基苯乙酮(31g，0. 14mol)，降温至0°C左右开始滴加乙醇钠溶液(105g，0. 55mol),滴加过程中控温5°C以下，滴完后加入三乙酰氧基硼氢化钠(25g，0. 12mol)，使其缓慢升温至30°C，并于30-35°C继续搅拌20小时，过滤，少量乙醇洗涤滤饼，滤液蒸除溶剂后加入 200ml 5. 5%的氢氧化钠溶液，调pH彡12，用60ml甲苯提取，水层再用30ml甲苯提取一次， 合并提取液，用40ml水洗涤一次，分净水，加入无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂后得产物 [1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(25g)，收率71 %。HNMR(400HZ，CDCl3)，δ Hl. 343-1. 360 (d, J = 6. 8Hz)，δ Η2· 192 (s，6H，2CH3)， δΗ3. 200-3. 217 (q, J = 6. 8Hz，1H，CH)，δ Η5· 049 (s，2H，CH2)，δ H6. 842-6. 867 (dd，J = 7. 8Hz, ArH)，δ Η6· 883-6. 902 (d，J = 7. 8Hz, ArH)，δ Η7· 199-7. 442 (m, 6ArH)；MS :m/z 256. 1 (MH+)。实施例3 [l-(3-苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺(II)的制备(1)3-苄氧基苯乙酮(IV)的制备于250ml反应瓶中加入3_羟基苯乙酮(20g，0. 15mol),甲苯80ml，开启搅拌， 溶解后，再加入碳酸钠(36.3,0. 22mol)，油浴升温至80°C左右，开始滴加苄基氯(19. 4g， 0. 15mol)，滴加过程中控温在80-90°C，滴完后继续于90°C左右保温反应20小时左右，薄层 层析法反应完全后(展开剂丙酮环己烷=1 1 (ν/ν)，紫外显色)，开始减除溶剂，残留 液中加入IOOml水和50ml乙酸乙酯，充分搅拌分出有机层，水层再用50ml乙酸乙酯提取 一次，合并有机层，用50ml水X3次洗涤后，加入无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得目的产物 3-苄氧基苯乙酮(32. 3g)，收率97. 8%1H-WrooomHzJDCI3) δ 2. 59 (3Η, s), 5. 11 (2Η, s)and7. 13-7. 52 (9H, m)MS :m/z 227. 1 (MH+)。(2)[l-(3_苄氧基-苯基)_乙基]-二甲基胺(II)的制备于500ml反应瓶中加入异丙醇(250ml)和二甲胺盐酸盐(67g，0. 82mol)，再加入 3-苄氧基苯乙酮(31g，0. 14mol)，降温至-5°C左右开始滴加异丙醇钠(55g，0. 67mol)，滴 加过程中控温0°C以下，滴完后加入丙二酰氧基硼氢化钠(22g，0. 12mol)，使其缓慢升温 至室温，并于25-30°C继续搅拌20小时，过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液蒸除溶剂后加入 200ml5. 5%的氢氧化钠溶液，调pH彡12，用60ml甲苯提取，水层再用30ml甲苯提取一次， 合并提取液，用40ml水洗涤一次，分净水，加入无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂后得产物 [1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(26. Sg)，收率76 %。HNMR(400HZ，CDCl3)，δ Hl. 343-1. 360 (d, J = 6. 8Hz)，δ Η2· 192 (s，6H，2CH3)， δΗ3. 200-3. 217 (q, J = 6. 8Hz，1H，CH)，δ Η5· 049 (s，2H，CH2)，δ H6. 842-6. 867 (dd, J = 7. 8Hz, ArH)，δ Η6· 883-6. 902 (d，J = 7. 8Hz, ArH)，δ Η7· 199-7. 442 (m, 6ArH)；MS :m/z 256. 1 (MH+)。实施例4酒石酸卡巴拉汀的制备1) 3- (1- ( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)的制备于500ml反应瓶中依次投入[1_(3_苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II) (26. 5g，1. 04mol)、甲醇(200ml)，开启电磁搅拌，待固体全溶后加入Pd/C (3. 6g)，然后用氢 气置换3次空气后，通氢于室温下反应，用TLC跟踪反应，待反应完全后，过滤，(Pd/C另行 回收)，滤液蒸除溶剂后加入40ml异丙醚，搅拌分散均勻后降温至-10°C左右，过滤，得到 3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚(13.9g，收率81% )。熔点:89-90°C。
1Hnmr(^oHZJDCI3) δΗ1· 38 (d, j = 6. 72Ηζ，3Η)，2· 22(s,6H, -n(CH3)2) ,3. 26 (q, j =6. 68Hz, 1Η)，6· 26 (br, 1Η, HO-Ar), 6. 73 (d, J = 8. 064Hz, 1Η)，6· 77 (d, J = 7. 60Hz, 1Η)， 6. 81(s，lH)，7. 14(t, J = 7. 78Hz, 1Η)；MS, m/z, 166. 5 (MH+) 2) (士)-N_乙基-3-[(l-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(VI)(卡巴拉汀 外消旋物)的制备于250ml反应瓶中依次加入3_ (1_ ( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V) (13. 9g， 0.084mol)、甲苯(170ml)，开启机械搅拌，并用冰水降温。然后分次加入氢化钠(2. 4g，
0.lmol)，控温在25°C以下，加完后，继续搅拌1小时，然后滴加N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯 (12. 4g，0. lmol)，室温下滴完后搅拌反应6小时，然后往其中慢慢加入IOOml水，分去水层， 甲苯层用水洗涤3次(40ml/次)，分去水层后蒸除溶剂，得卡巴拉汀外消旋物(19. 8g，收率 94% )。1HNMR(400HZ, CDCl3) δ Hl. 23 (m, 3H) , 1. 35 (d, J = 6. 69Hz, 3H) , 2. 20 (S, 6H, -N(CH3)2)，3· 01 (s，s，3H)，3· 24 (q, J = 6. 62Ηζ，3Η)，3· 43 (m，2Η)，7· 00 (d, J = 7. 83Ηζ, ArH) ,7. 07 (s, ArH), 7. 11 (d, J = 7. 67Hz, ArH), 7. 28 (t, J = 7. 83Hz, ArH)；MS，m/z273(M+Na+)。3)酒石酸卡巴拉汀的制备在IOOml反应瓶中加入40ml的甲醇/水(2 1，ν/ν)，卡巴拉汀外消旋物(VI) (4g, 0. 016mol)，D- (+)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)[D- (+) -DTTA] (6. 2g，0. 016mol)， 加热回流使其溶解，冷却后析出白色晶体；将此白色晶体重复结晶3次，得固体盐(1. 92g， mp 166-168°C )，+79.2° (c = 1，ethanol)。将此固体盐溶于 6ml 二氯甲烷中，加入 lmol/ L的氢氧化钠溶液5ml，充分萃取后，分出有机层，用水(3mlX2)洗涤并用无水硫酸镁干燥 后，蒸除溶剂，得无色液体即(S)-卡巴拉汀碱基(VII，0. 68g)，将此无色液体和L- (+)-酒石 酸(0.45g，3mmol)加热溶于20ml乙醇中，加入IOOml乙酸乙酯中，沉淀析出。冷却至5°C， 抽滤，所得固体干燥后得产物酒石酸卡巴拉汀(1)0. 72g，产率67%，mpl25-126°C, [a]D =+5. 5° (c = 5，乙醇)。(文献[l，2]，mp 123-126°C，[a ]D =+4. 7—+5· 5° (c = 5，乙 醇))实施例5酒石酸卡巴拉汀的制备1)3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚的制备于500ml反应瓶中依次投入[1_(3_苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(26. 5g，
1.04mol)、无水乙醇(280ml)，开启电磁搅拌，待固体全溶后加入Pd/C(3. 6g)，然后用氢气 置换3次空气后，通氢于室温下反应，用TLC跟踪反应，待反应完全后，过滤，(Pd/C另行回 收)，滤液蒸除溶剂后中加入40ml异丙醚，搅拌分散均勻后降温至-10°C左右，过滤，得到 3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚(14.2g，收率82.7% )。熔点88_89°C。1Hnmr(^oHZJDCI3) δΗ1· 38 (d, j = 6. 72Ηζ，3η)，2· 22(s,6H, -n(CH3)2) ,3. 26 (q, j =6. 68Hz, 1H)，6. 26 (br, 1H, HO-Ar), 6. 73 (d, J = 8. 064Hz, 1H)，6. 77 (d, J = 7. 60Hz, 1H)， 6. 81(s，lH)，7. 14(t, J = 7. 78Hz, 1H)；MS，m/z，166. 5 (MH+)。2) (士)-N_乙基-3-[(l-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消旋物)的制备于250ml反应瓶中依次加入3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚(13. 9g，0. 084mol)、 甲苯(170ml)，开启机械搅拌，并用冰水降温。然后分次加入氨基钠(3.9g，0. lmol)，有放 热现象，控温在25°C以下，加完后，继续搅拌1小时，然后滴加N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯 (12. 4g，0. lmol)，控温在25°C以下，滴完后继续于室温搅拌反应6小时，然后往其中慢慢加 入IOOml水，分去水层，甲苯层用水洗涤3次(40ml/次)，分去水层后，减压蒸除溶剂，得卡 巴拉汀外消旋物(19. 2g，收率90% )。1HNMR(400HZ, CDCl3) δ Hl. 23 (m, 3H) , 1. 35 (d, J = 6. 69Hz, 3H) , 2. 20 (S, 6H, -N(CH3)2)，3· 01 (s，s，3H)，3· 24 (q, J = 6. 62Ηζ，3Η)，3· 43 (m，2Η)，7· 00 (d, J = 7. 83Ηζ, ArH) ,7. 07 (s, ArH), 7. 11 (d, J = 7. 67Hz, ArH), 7. 28 (t, J = 7. 83Hz, ArH)；MS，m/z273(M+Na+)。3)酒石酸卡巴拉汀(I)的制备
在IOOml反应瓶中加入40ml的甲醇/水(2 1，ν/ν)，卡巴拉汀外消旋物(4g，
0.016mol), D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)[D-(+)-DTTA] (6. 2g，0. 016mol)，加 热回流使其溶解，冷却后析出白色晶体；将此白色晶体重复结晶3次，得固体盐(1.96g， mpl66-168°C )，+79° (c = 1，ethanol)。将此固体盐溶于6ml 二氯甲烷中，加入lmol/L的 氢氧化钠溶液5ml，充分萃取后，分出有机层，用水(3mlX2)洗涤并用无水硫酸镁干燥后， 蒸除溶剂，得无色液体即(S)-卡巴拉汀碱基(VII，0.70g，)，将此无色液体和L-(+)_酒石 酸(0. 56g，3.80mmol)加热溶于20ml乙醇中。搅拌至澄清后，加入IOOml乙酸乙酯中，沉淀 析出。冷却至5°C，抽滤，干燥得产物酒石酸卡巴拉汀(1)0. 74g，产率69%，mpl24-126°C， [a]D = +5.4° (c = 5，乙醇)。(文献[1，2]，mp 123_126°C，[ a ]D =+4. 7—+5· 5° (c =5，乙醇))实施例6酒石酸卡巴拉汀(I)的制备1) 3- (1- ( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)的制备于500ml反应瓶中依次投入[1_(3_苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(26. 5g，
1.04mol)、异丙醇(220ml)，开启电磁搅拌，待固体全溶后加入Pd/C(3. 6g)，然后用氢气置 换3次空气后，通氢于室温下反应，用TLC跟踪反应，待反应完全后，过滤(Pd/C另行回收)， 滤液蒸除溶剂后加入40ml异丙醚，搅拌分散均勻后降温至-10°C左右，过滤，得到3-(1-(二 甲基氨基)乙基)苯酚(13.5g，收率79% )。熔点89-90°C。1Hnmr(^oHZJDCI3) δΗ1· 38 (d, j = 6. 72Ηζ，3η)，2· 22(s,6H, -n(CH3)2) ,3. 26 (q, j =6. 68Hz, 1H)，6. 26 (br, 1H, HO-Ar), 6. 73 (d, J = 8. 064Hz, 1H)，6. 77 (d, J = 7. 60Hz, 1H)， 6. 81(s，lH)，7. 14(t, J = 7. 78Hz, 1H)；MS, m/z, 166. 5 (MH+) 2) (士)-N_乙基-3-[(l-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯(卡巴拉汀外消 旋物)的制备于250ml反应瓶中依次加入3-(1_( 二甲基氨基)乙基)苯酚(13. 9g，0. 084mol)、 甲苯(170ml)，开启机械搅拌，并用冰水降温。然后分次加入氢化钠(2.4g，0. lmol)，有放 热现象，控温在25°C以下，加完后，继续搅拌1小时，然后滴加N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯 (12. 4g，0. lmol)，控温在25°C以下，滴完后继续于室温搅拌反应6小时，然后往其中慢慢加入IOOml水，分去水层，甲苯层用水洗涤3次(40ml/次)，分去水层后蒸除溶剂，得卡巴拉汀 外消旋物(20. 2g，收率95.8% )。1HNMR(400HZ, CDCl3) δ Hl. 23 (m, 3H) , 1. 35 (d, J = 6. 69Hz, 3H) , 2. 20 (S, 6H, -N(CH3)2)，3· 01 (s，s，3H)，3· 24 (q, J = 6. 62Ηζ，3Η)，3· 43 (m，2Η)，7· 00 (d, J = 7. 83Ηζ, ArH), 7. 07 (s, ArH), 7. 11 (d, J = 7. 67Hz, ArH), 7. 28 (t, J = 7. 83Hz, ArH)MS ，m/z273 (M+Na+)。3)酒石酸卡巴拉汀(I)的制备在IOOml反应瓶中加入40ml的甲醇/水(2 1，ν/ν)，卡巴拉汀外消旋物(4g， 0. 016mol), D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸(无水物)[D-(+)-DTTA] (6. 2g，0. 016mol)，加 热回流使其溶解，冷却后析出白色晶体；将此白色晶体重复结晶3次，得固体盐(1.95g， mp 166-168°C )，+79.3° (c = 1，ethanol)。将此固体盐溶于 6ml 二氯甲烷中，加入 Imol/ L的氢氧化钠溶液5ml，充分萃取后，分出有机层，用水(3mlX2)洗涤并用无水硫酸镁干燥 后，蒸除溶剂，得无色液体即(S)-卡巴拉汀碱基作11，0.678，)，将此无色液体和1^-(+)-酒 石酸(0. 45g，3. Ommol)加热溶于20ml乙醇中。搅拌至澄清后，加入IOOml乙酸乙酯中，沉淀 析出。冷却至5°C，抽滤，干燥得产物酒石酸卡巴拉汀(I) 0. 71g，产率66%，mpl23-125°C， [a]D = +4.8° (c = 5，乙醇)·(文献[l，2]，mp 123-126°C，[a ]D =+4. 7—+5· 5° (c = 5，乙醇))文献[1]Stepankova Hana et, al W02004037771,2003-10-23[2]Albert Enz US005602176，1995-06-06[3]Brady, Simon Daniel W0200667416 2005-12-19
权利要求
式II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺F2009100256341C0000011.tif
2.权利要求1的式II表示的[1-(3_苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺的制备方法，包 括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐在低级醇中，经还原胺化得到[1- (3-苄氧基-苯基)-乙 基]-二甲基胺(II)化合物。
3.权利要求2的式II的制备方法，包括如下步骤3_苄氧基苯乙酮与二甲胺盐酸盐在 低级醇中，低温下加入碱，然后加入还原剂，于20°C以上反应至少15小时。
4.权利要求3的式II的制备方法，其中低级醇选自C1-C4直链或支链烷醇中一种或它 们的混合物；所述低温即不高于5°C，所述的碱选自碱金属的烷氧化物；所述还原剂为未取 代的硼烷金属盐或者氰基或烷酰基取代的硼烷金属盐；反应温度为20°C -80°C，反应时间 15-30小时。
5.权利要求4的式II的制备方法，其中低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中一种或它们的 混合物；所述低温_5°C _5°C，碱金属的烷氧化物选自甲醇钠、乙醇钠或异丙醇钠；所述还原 剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、丙二酰氧基硼氢化钠中 一种或二种；反应温度为25°C -35°C，反应时间20-25小时。
6.权利要求1的II表示的[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺用作酒石酸卡巴 拉汀的合成中的中间体。
7.3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚的制备方法，包括如下步骤以低级醇为溶剂，在金 属催化剂钯炭或雷尼镍存在下，[1-(3_苄氧基-苯基)_乙基]-二甲胺(II)经常压氢化 脱去苄基，即得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚。
8.酒石酸卡巴拉汀的制备方法，包括将3-苄氧基苯乙酮与二甲胺盐经还原胺化得到 [1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺；将[1- (3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺经 常压氢化脱去苄基，得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚；将3-(1-( 二甲基氨基)乙基) 苯酚与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯经缩合反应，得卡巴拉汀外消旋物，经D-(+)_对甲基二 苯甲酰酒石酸拆分后与L-(+)_酒石酸成盐，得酒石酸卡巴拉汀(I)。
9.权利要求8的制备方法，包括如下步骤以C1-C4直链或支链烷基低级醇为溶剂，在金属催化剂存在下，[1-(3_苄氧基-苯 基)-乙基]-二甲胺(II)经常压氢化脱去苄基，即得到3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚 (V)；将3-(1-( 二甲基氨基)乙基)苯酚(V)与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯在强碱作用下 于室温下进行缩合反应，得到(士)_N-乙基-3-[(l-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯 酯(卡巴拉汀外消旋物)；卡巴拉汀外消旋物经D- (+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后得(S) -N-乙基-3- [ (1- 二 甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯；(S)-N-乙基-3-[(l-二甲胺基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯与L_(+)_酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀(I)。
10.权利要求9所述的酒石酸卡巴拉汀的制备方法，其中低级醇选自选自甲醇、乙醇、 异丙醇、正丁醇中一种或者它们混合物；金属催化剂选自钯炭或雷尼镍；强碱选自氢化钠 和/或氨基钠。
全文摘要
一种酒石酸卡巴拉汀及其中间体的制备方法，3-苄氧基苯乙酮与二甲经还原胺化得到[1-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-二甲基胺(II)化合物，经常压氢化胺脱去苄基，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(V)，其再与N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯经缩合反应，卡巴拉汀外消旋物，经D-(+)-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分后与L-(+)-酒石酸成盐后得酒石酸卡巴拉汀(I)。该方法原料价廉易得，合成路线短，反应步骤少，反应条件温和，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产。
文档编号C07C213/02GK101823970SQ20091002563
公开日2010年9月8日 申请日期2009年3月3日 优先权日2009年3月3日
发明者周英珍, 张桂森, 朱永超, 杨相平, 陈亮, 马彦琴 申请人:江苏恩华药业股份有限公司