新型吡唑衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新型化合物及利用该化合物的Tau蛋白质（以下，也称为Tau蛋白） 凝聚抑制剂、分泌酶抑制剂、β淀粉样蛋白质（以下，也称为Αβ)凝聚抑制剂、以及用 于预防或治疗痴呆症、阿尔茨海默病等疾病的的新型吡唑衍生物和含有该衍生物的药物组 合物。
【背景技术】
[0002] 老年痴呆随着近年来高龄化社会的快速到来而在医学上、社会上成为严重的问 题，渴望有效的抗认知症药。关于阿尔茨海默病，虽然进行了非常多的研宄，但尚未阐明其 病因。作为阿尔茨海默病治疗药，正在使用乙酰胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（注册商标7 y 七7。卜）、加兰他敏（U S二一;P )、卡巴拉汀（彳夕七口 y / y只只夕7于）、NMDA受体拮 抗药美金刚盐酸盐（乂 Y y -）等，虽然作为对症疗法均有用，但不是根本治疗药。
[0003] 作为阿尔茨海默病的原因，认为在于Αβ的凝聚和Tau蛋白的凝聚等。因此，可以 考虑将抑制这些蛋白质的凝聚的物质作为阿尔茨海默病的根本治疗药。
[0004] Yang等人报道了姜黄素具有Αβ凝聚抑制作用、凝聚Αβ分解作用等（非专利文 献1)。另外，本发明人已弄清了 ：姜黄素、其衍生物具有抑制参与Αβ的生成的分泌酶的作 用（专利文献1、专利文献2)。此外，Narlawar等人合成了将姜黄素的1，3-二羰基部分取 代为吡唑环的衍生物，并报道了这些化合物具有Tau蛋白凝聚抑制作用（非专利文献2)。 [0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献I :W02008/066151号公报
[0008] 专利文献2 :W02009/145219号公报
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献 I :Fusheng Yang et al.，J. Biol. Chem. 2005, Feb 18 ; 280(7)5892-5901
[0011] 非专利文献 2 :Rajeshwar Narlawar et al.，Chem Med Chem 2008, 3, 165-172
【发明内容】
[0012] 发明所要解决的问题
[0013] 如上述文献所述，姜黄素的衍生物可以作为阿尔茨海默病的根本治疗药的有力的 候补。在这样的技术背景下，本发明的目的在于提供阿尔茨海默病的新型治疗方法。
[0014] 用于解决问题的方法
[0015] 本发明人成功地创制了基于与公知的化合物不同的技术构思的新型化合物，并发 现了该化合物具有优良的药理活性，进一步反复进行了研宄，从而完成了本发明。
[0016] 即，本发明人为了解决上述问题而反复进行了深入研宄，结果，成功地合成了将姜 黄素的1，3-二羰基部分取代为吡唑环并将两端的4-羟基-3-甲氧基苯基中的至少一个取 代为其他取代基的衍生物，并发现了该新型化合物具有强的Tau蛋白凝聚抑制作用。另外 发现，该衍生物的脑内转移性高，该衍生物具有β分泌酶抑制作用、Αβ凝聚抑制作用。
[0017] 在此，将姜黄素的1，3-二羰基部分取代为吡唑环的姜黄素衍生物记载于非专利 文献2等中。另外，将姜黄素的两端的4-羟基-3-甲氧基苯基中的至少一个取代为其他取 代基的衍生物记载于专利文献1和2等中。但是，具有吡唑环并且将两端的4-羟基-3-甲 氧基苯基中的至少一个取代为其他取代基的本发明的衍生物是与公知文献中公开的化合 物不类似的具有本发明所特有的化学结构的新型化合物。
[0018] 另外，姜黄素的衍生物具有Tau蛋白凝聚抑制作用记载于非专利文献2中。但是， 该文献中，在吡唑环的1位氮上导入有各种基团，各衍生物的Tau蛋白凝聚抑制作用由于该 导入的基团而显著发生变化。另一方面，未对两端的苯环进行修饰，合成的衍生物均与姜黄 素同样具有4-羟基-3-甲氧基苯基。由此，阅读非专利文献2的本领域技术人员会认为吡 唑环的导入基团对Tau蛋白凝聚抑制作用发挥重要的作用，相反，两端的4-羟基-3-甲氧 基苯基与Tau蛋白凝聚抑制作用没有关系，从而不会考虑要将该4-羟基-3-甲氧基苯基取 代为其他取代基。
[0019] 即，本发明涉及以下的发明。
[0020] [1]下述通式（I)表示的化合物或其盐，
[0021]
[0022] [式中，
[0023] R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取代基的 CV6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或 二-Cp6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的C η烷基硫基、可以具有一个以上的取代 基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰基、可以具有一个以上的取代基 的CV6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C2_ 6烯基、可以具有一个以上的取代基的 C2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C2_ 6烯基氨基、可以具有一个以上的 取代基的C2_6烯基硫基、或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基，
[0024] R2表示由下述通式（II)表示的基团，
[0025]
[0026] (式中，
[0027] m和η各自表不整数0或I，A表不-〇-、-NH-、-S-、-SO-或-SO2-，Y表不Ck亚烧 基、C2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环基、可以具有 一个以上的取代基的Cp6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-CV 6烷基氨基、可 以具有一个以上的取代基的单-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲 酰基），
[0028] R1和R2可以与苯环成为一体而形成环，Ar表示可以具有一个以上的取代基的碳环 基或杂环基]。
[0029] [2]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，m为1，A为-0-。
[0030] [3]如上述[2]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲氧基、吗啉基乙 氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代）哌 嗪基）乙氧基或2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙氧基。
[0031] [4]如上述[3]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基乙氧基。
[0032] [5]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为吗啉基甲基、（4_(取代） 哌嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗 啉基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌 啶基乙基、2-吡咯烷基乙基或2-吗啉基乙磺酰基。
[0033] [6]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，R2为4_(取代）哌嗪基、4_(取 代）-1，4-二氮杂环庚基，其中，不包含Ar为可以具有取代基的碳环的情况。
[0034] [7]如上述[1]~[6]中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有 一个以上的取代基的、具有苯骨架的双环型基团。
[0035] [8]如上述[7]所述的化合物或其盐，其特征在于，上述具有苯骨架的双环型基 团为1，3-苯并二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二氧杂环己烷-5-基、1，4-苯并二氧杂环己 烧 _6-基、1，4-苯并二氧杂环己^條_2-基、陸琳基或Π 引噪基。
[0036] [9]如上述[1]~[5]中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有 一个以上的取代基的苯基、可以具有一个以上的取代基的吡咯基、可以具有一个以上的取 代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑基、可以具有一个以上的取代基的咪唑 基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。
[0037] [10]如上述[6]所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar为可以具有一个以上的取 代基的吡咯基、可以具有一个以上的取代基的吡啶基、可以具有一个以上的取代基的吡唑 基、可以具有一个以上的取代基的咪唑基或可以具有一个以上的取代基的呋喃基。
[0038] [11]如上述[1]所述的化合物或其盐，其特征在于，Ar由下述通式（III)表示，
[0039]
[0040](式中，R1'表示氢原子、素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个以上的取 代基的Cp6烷基、可以具有一个以上的取代基的C H烷氧基、可以具有一个以上的取代基的 单-或二-CV6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一个以上的 取代基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的c η酰基、可以具有一个以上的取 代基的Cp6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一个以上的取代基 的c2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c 2_6烯基氨基、可以具有一个以上 的取代基的c2_6烯基硫基、或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基，
[0041] R2'表示由下述通式（IV)表示的基团，
[0042]
[0043] (式中，m' 和 η' 各自表示整数 0 或 1，A' 表示-0-、-NH-、-S-、-SO-或-S02-，Y' 表不Cp6亚烷基、C 2_6亚條基或C 2_6亚炔基，R 3表不可以具有一个以上的取代基的含氣杂环 基、可以具有一个以上的取代基的Cl_ 6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C H 烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取 代基的氨甲酰基），
[0044] R1'和R2'可以与苯环成为一体而形成环）。
[0045] [12] -种Tau蛋白凝聚抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述 的化合物或其盐作为有效成分。
[0046] [13] -种β-分泌酶抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的 化合物或其盐作为有效成分。
[0047] [14] -种Αβ凝聚抑制剂，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的化 合物或其盐作为有效成分。
[0048] [15] -种药物组合物，其特征在于，含有上述[1]~[11]中任一项所述的化合物 或其盐作为有效成分。
[0049] [16]如上述[15]所述的药物组合物，其特征在于，用于Tau蛋白、β -分泌酶或 Aβ参与的疾病的预防或治疗。
[0050] [17]上述[1]所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗Tau蛋白、β -分泌酶 或Αβ参与的疾病的制剂中的应用。
[0051] [18]上述[1]~[11]中任一项所述的化合物或其盐在Tau蛋白、β-分泌酶或 Aβ参与的疾病的预防或治疗中的应用。
[0052] [19] -种Tau蛋白、β -分泌酶或A β参与的疾病的预防或治疗方法，其包括对患 者给用上述[1]所述的化合物的步骤。
[0053] [20]如上述[15]所述的药物组合物，其特征在于，用于阿尔茨海默病的预防或治 疗。
[0054] [21]上述[1]所述的化合物或其盐在制造用于预防或治疗阿尔茨海默病的制剂 中的应用。
[0055] [22]上述[1]~[11]中任一项所述的化合物或其盐在阿尔茨海默病的预防或治 疗中的应用。
[0056] [23] -种阿尔茨海默病的预防或治疗方法，其包括对患者给用上述[1]所述的化 合物的步骤。
[0057] [24] -种经口或非经口制剂，其特征在于，配合有上述[1]~[11]中任一项所述 的化合物或其盐和一种以上的药理学上容许的载体。
[0058] 发明效果
[0059] 本发明的化合物具有显著优良的Tau蛋白凝聚抑制作用、β分泌酶抑制作用和/ 或Αβ凝聚抑制作用等，因此作为阿尔茨海默病等的治疗药有用。另外，能够提供脑内转移 性高、效率高的治疗药。
【具体实施方式】
[0060] 以下，对本发明进行详细说明。
[0061] 本发明中，"卤素原子"表示氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。"(V6烷基"表示直 链或支链状的碳原子数1~6个的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基等。"卤代CV 6烷基"表示由可以相同或不同 的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基，例示例如三氟甲基、二 氟甲基、全氟乙基、六氟异丙基、全氟异丙基、氯甲基、溴甲基、1-溴乙基、2, 3-二溴丙基等。
[0062] "(V6烷氧基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的烷氧基，例示例如甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新 戊基氧基、正己基氧基等。"卤代Cp 6烷氧基"表示由可以相同或不同的一个的卤素原子取 代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷氧基，例示例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟 乙氧基、全氟异丙氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、1-溴乙氧基、2, 3-二溴丙氧基等。
[0063] "(V6酰基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的酰基，例示例如甲酰基、乙酰 基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、特戊酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、已酰基等。"卤代CV 6 酰基"表示由可以相同或不同的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个 的酰基，例示例如氯甲酰基、溴甲酰基、二氯乙酰基、二溴乙酰基和三氟乙酰基等。
[0064] "(V6烷基磺酰基"表示直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基磺酰基，例示例 如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、 叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、正己基磺酰基等。"卤代Cp 6烷基磺酰基"表 示由可以相同或不同的一个的卤素原子取代的直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基磺 酰基，例示例如三氟甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、全氟乙基磺酰基、全氟异丙基磺酰基、氯 甲基磺酰基、溴甲基磺酰基、1-溴乙基磺酰基、2, 3-二溴丙基磺酰基等。
[0065] "单-或二-CV6烷基氨基"表示由上述C η烷基进行了单取代或二取代的氨基，例 示例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、二 甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二丙基氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等。"(^ 6 烷基硫基"表不直链或支链状的碳原子数1~6个的烷基硫基，例不例如甲基硫基、乙基硫 基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫 基、正己基硫基等。" (V6酰基氨基"表示由上述c η酰基取代的氨基，例示例如乙酰基氨基、 丙酰基氨基等。
[0066] "C2_6烯基"表示直链或支链状的碳原子数2~6个的烯基，例示例如乙烯基、丙烯 基、丁烯基等。"C 2_6烯基氧基"表示直链或支链状的碳原子数2~6个的烯基氧基，例示例 如丙條基氧基、丁條基氧基、戊條基氧基等。"单 -或^ _C2_6條基氣基"表不由上述C 2_6條 基进行了单取代或二取代的烯基氨基，例示例如乙烯基氨基、丙烯基氨基、丁烯基氨基、二 乙條基氣基等。
[0067] "C2_6條基硫基"表不直链或支链状的碳原子数2~6个的條基硫基，例不例如乙條 基硫基、1 _丙條基硫基、异丙條基硫基、1_ 丁條基硫基、2- 丁條基硫基、2_甲基條丙基硫基 等。"含氮杂环基"表示包含1个以上的氮原子并且可以包含1个以上的氧原子和/或硫原 子的饱和或不饱和的杂环基，例示例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吗啉基、4-(取代）哌嗪基 (例如，4-甲基哌嗪基等）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌啶基、吡咯烷基或噻唑基、 氮杂环庚烷-1-基、4-(取代）-1，4-二氮杂环庚基（例如，4-甲基-1，4-二氮杂环庚基） 等。
[0068] 本发明涉及下述通式（I)表示的化合物或其盐。
[0069]
[0070] 上述通式⑴中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、硝基、氨基、氰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp 6烷基、可以具有一个以上的取代基的C η烷氧基、可以具有一个以上的 取代基的单-或二-CV6烷基氨基、可以具有一个以上的取代基的CV 6烷基硫基、可以具有一 个以上的取代基的Cp6烷基磺酰基、可以具有一个以上的取代基的C η酰基、可以具有一个 以上的取代基的Cp6酰基氨基、可以具有一个以上的取代基的C 2_6烯基、可以具有一个以上 的取代基的c2_6烯基氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-c 2_6烯基氨基、或可以具 有一个以上的取代基的c2_6烯基硫基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基等。
[0071] 关于R1，作为上述取代基，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，可以列举卤 素原子、羟基、硝基、氨基、吗啉基、吡啶基等。作为R 1，可以优选列举羟基、可以具有一个以 上的取代基的(V6烷基、可以具有一个以上的取代基的c H烷氧基等，可以更优选列举羟 基、甲氧基、乙氧基、吗琳基甲氧基、吗琳基乙氧基、吡陡基甲氧基、吡陡基乙氧基等。另外， R1在苯环上的取代位置只要不妨碍本发明的效果则没有特别限定，在经由乙烯基与吡唑环 键合的部分为1位时，优选为2位或3位，更优选为2位。
[0072] 上述通式（I)中，R2表示下述通式（II)表示的基团。
[0073]
[0074] 上述通式（II)中，m和η各自表示整数0或UA表示-〇-、-NH-、-S-、-S〇-或-SO 2-等， 优选表示-0-或-SO2-等。Y表示Cp6亚烷基、C 2_6亚烯基或C 2_6亚炔基等，优选表示亚甲基 或亚乙基等。R3表示可以具有一个以上的取代基的含氮杂环基、可以具有一个以上的取代基 的Cp 6烷氧基、可以具有一个以上的取代基的单-或二-C η烷基氨基、可以具有一个以上的 取代基的单-或二_C2_6烯基氨基或可以具有一个以上的取代基的氨甲酰基。
[0075] 关于上述通式（II)中的R3,上述取代基只要不妨碍本发明的效果则没有特别限 定，在R 3为含氮杂环基时，可以优选列举卤素原子、羟基、硝基、氨基、C η烷基、卤代C η烷 基、Cp6烷氧基、卤代C η烷氧基、C η酰基、卤代C η酰基、C η烷基磺酰基和卤代C η烷基 磺酰基等。在R3为C η烷氧基时，作为上述取代基，可以优选列举甲氧基、乙氧基、2-甲氧 基乙氧基等。在R3为单-或二-C K烷基氨基或单-或二-烯基氨基时，作为上述取代基， 可以优选列举CV6烷氧基、卤代C K烷氧基、C K烷基横醜基和卤代C 1H3烷基横醜基等。在 R3为氨甲酰基时，作为上述取代基，可以优选列举C η烷基或C η烷氧基等。
[0076] 作为上述R3表示的基团，具体而言，可以优选列举例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、 吗啉基、4-(取代）哌嗪基（例如，4-甲基哌嗪基等）、4_(取代）_1，4-二氮杂环庚基（例 如，4-甲基-1，4-二氮杂环庚基）、1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基、哌啶基、吡咯烷基或 噻唑基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基氨基、N，N-双（2-甲氧基 乙基）氨基、N-2-甲氧基乙基-N-甲基氨基、N，N-双（2-甲基磺酰基乙基）氨基和N-甲 基-N-(2-甲基磺酰基乙基）氨基和二甲基氨甲酰基等。
[0077] 作为上述R2表示的基团，具体而言，可以特别优选列举例如吗啉基乙氧基、吗啉基 甲氧基、吡啶基甲氧基、吡啶基乙氧基、2-吡咯烷基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2- (4-(取代） 哌嗪基）乙氧基、2-(1，1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基）乙氧基、吗啉基甲基、（4-(取代）哌 嗪基）甲基、（1，1_二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）甲基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、2-吗啉 基乙基、2-(4-(取代）哌嗪基）乙基、2-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基）乙基、2-哌啶 基乙基、2-吡咯烷基乙基、2-吗啉基乙磺酰基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、 甲氧基乙基、二甲基氨基、二