作为酪蛋白激酶1 d/e抑制剂的吡唑取代的咪唑并哌嗪的制作方法
【专利说明】作为酪蛋白激酶1D/E抑制剂的吡唑取代的咪唑并脈嗪 发明领域
[0001] 本发明涉及用作蛋白激酶抑制剂的新的取代的吡唑。本发明还涉及使用该化合物 来治疗增殖及其它类型疾病的方法、含有该化合物的药物组合物。
[0002] 发明背景 本发明涉及抑制蛋白激酶的取代的吡唑化合物、含有蛋白激酶抑制化合物的组合物以 及使用蛋白激酶的抑制剂来治疗疾病的方法，所述疾病的特点在于：蛋白激酶的超表达或 上调。蛋白激酶通过影响磷酰基从核苷三磷酸转移至参与信号途径的蛋白受体，介导胞内 信号转导。有许多激酶和途径，通过它们，胞外及其它刺激源引起细胞内部出现的各种细胞 应答。胞外刺激源可以影响与细胞生长、转移、分化、激素分泌、转录因子的活化、肌肉收缩、 葡萄糖代谢、控制蛋白质合成和细胞周期的调控有关的一或多种细胞应答。
[0003] 许多疾病与蛋白激酶介导的状况所引发的异常的细胞应答有关。这些疾病包括： 自身免疫疾病、炎性疾病、神经病和神经变性疾病、癌、心血管疾病、变态反应和哮喘、阿尔 茨海默氏病或激素相关的疾病。相应地，为了发现有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂，人们 已经在医药化学中进行了相当程度的努力。
[0004] 丝氨酸/苏氨酸激酶是一种蛋白激酶，其是未来的小分子抑制剂中最有前途的药 物靶向之一。抑制丝氨酸/苏氨酸激酶，可能与癌症、糖尿病和各种炎性病症的治疗具有相 关性。作为Bcr/Abl蛋白激酶抑制剂的GLEEVEC?的成功研发，已经为蛋白激酶是潜在癌症 治疗的有效药物靶向提供了进一步的证据。
[0005] 酪蛋白激酶I(CKl)属于丝氨酸-苏氨酸激酶家族。在哺乳动物中，这种酶存在七 种同功酶（isozymic)形式：a、|3、y 1、y 2、y 3、5和e。通过磷酸化各种底物蛋白， 这些同功型能够使蛋白的功能激活、失活、稳定或不稳定，调节各种类型的不同有机体的功 能。例如，肿瘤抑制因子P53和癌基因mdm2,它们两个都是控制异常细胞生长的重要蛋白， 是酪蛋白激酶1的底物。
[0006] 哺乳动物酪蛋白激酶IS和酪蛋白激酶I e是各种细胞生长和存活过程的关键调 节剂，包括fct信号、DNA修复和昼夜节律。它们具有与其它同功型相似的激酶域。然而， 其N端和C端域与其它同功型中的那些不同。C端域具有多个自磷酸化位点，并且认为它们 与自溶酶活性的调控有关。酪蛋白激酶IS或酪蛋白激酶Ie将 ？53磷酸化，引起p53和 mdm2之间相互作用方面的后续变化。还已知的是，酪蛋白激酶Ie或酪蛋白激酶IS与形 成纺缍体（在细胞分裂期间，作为中心体）相关的调节蛋白有关，而且酪蛋白激酶I S或酪 蛋白激酶I e与TRAIL(肿瘤坏死因子相关的细胞程序死亡诱发因素）和Fas介导的细胞 程序死亡有关。进一步报道说，非选择性的酪蛋白激酶1抑制化合物IC261抑制酪蛋白激 酶I e或酪蛋白激酶I S，可以使体外和体内胰腺肿瘤细胞生长减少（Brockschmidt等人， 57(6) :799-806 (2008))。由此，抑制酪蛋白激酶I S或酪蛋白激酶I e的功能的药物， 将在研发和疾病（尤其是癌症）中，广泛地产生重要的表型和治疗效果。
[0007] 本发明涉及新的取代的吡唑类，发现它们可有效地抑制酪蛋白激酶I S或酪蛋白 激酶I e。提供这些新的化合物，用作药物，这种药物具有合乎需要的稳定性、生物利用率、 疗效指数和毒性值，这些对它们的可药用性来说是很重要的。
[0008] 本发明概述 本发明涉及式（I)-(III)的取代的吡唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、药用 盐、溶剂化物或前体药物，它们抑制蛋白激酶，尤其是蛋白激酶CK1，用于治疗癌症。
[0009]本发明还提供了制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂 化物或前体药物的方法和中间体。
[0010]本发明还提供了药物组合物，其包含可药用载体和至少一种本发明的化合物或其 立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前体药物。
[0011]本发明还提供了抑制蛋白激酶CKl的活性的方法，所述方法包括：给予需要这种 治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用 盐、溶剂化物或前体药物。
[0012]本发明还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括：给予需要这种治疗的宿主治疗 有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前 体药物。
[0013]本发明还提供了在治疗中使用的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可 药用盐、溶剂化物或前体药物。
[0014]本发明还提供了本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物 或前体药物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗人类患者的癌症，尤其是能接受通过 抑制CKl酶来治疗的癌症。
[0015]本发明的这些及其它特征将随着本公开内容的继续以扩展形式列出。
[0016] 本发明的详细说明 本发明提供了用作治疗剂的新的取代的吡唑化合物、使用这种新的化合物的药物组合 物和使用这种化合物的方法。
[0017] 按照本发明，公开了式（I)的化合物，包括其对映体、非对映体、互变异构体、可药 用盐、前体药物、水合物或溶剂化物，
【主权项】
1.按照式（I)的化合物： 或其可药用盐，其中：
R1选自C η烷基（任选被F、C1、Br、OH、CN和NR aRa取代）、被0-5个R n取代的-(CR dRd) 广碳环基和含有碳原子和1至4个选自N、NR9、0、S的杂原子并且被0-5个R11取代 的-(CR dRd)r-杂环基； R2选自Η、(^_4烷基、？、(：1、81*、〇队芳基和杂芳基； R3选自H和C1^烷基； R4选自H、C卜4烷基、F、CUr和CN ; R5选自Η、被0-4个R e取代的C i_4烷基、被0-4个R e取代的-(CH 2) ^C3_6碳环基和含有 碳原子和1至3个选自N、NR8、0、S的杂原子并且被0-4个Re取代的-(CH 2) ^杂环基； R6选自H、被0-3个R e取代的C ^烷基和被0-3个R e取代的C 3_6碳环基；或 R7是被0-3个Re取代的芳基； R8选自 H、被 0-3 个 R e取代的 C η烷基、-(CH 2) rCN、- (CH2) r0Rb、（CH2) rS (0) pRc、- (CH2) rC (=0) Rb、- (CH2) rNRaRa、- (CH2) rC (=0) NRaRa、被 0-3 个 Re 取代的-(CH2) rC (=0) -C^4 烷基、-(CH 2) rNRaC (=0) Rb, - (CH2) rNRaC (=0) ORb, - (CH2) r0C (=0) NRaRa, - (CH2) rNRaC (=0) NRaRa, - (CH2) rC (=0) 0Rb、- (CH2) rS (0) 2NRaRa、- (CH2) rNRaS (0) 2NRaRa、- (CH2) rNRaS (0) 2RC、被 0-3 个 Re取代的-(CH 2) i-碳环基和被0-3个Re取代的-(CH 2) 1-杂环基； R9选自H、-C (=0) R b、被0-5个Re取代的C ^烷基、被0-5个R e取代的-(CH上-C3_6碳环 基和被0-5个Re取代的-(CH 2) ^杂环基； R11 在每次出现时独立地选自 H、F、Cl、Br、=0、CN、NO 2、-ORb、-S (0) pRc、-C (=0) Rb、- (CRdRd) rNRaRa、-(CRdRd) rC(=0) NRaRa、-NRaC (=0)Rb、-NRaC (=0)0Rb、-OC (=0) NRaRa、-NRaC (=0) NRaRa、-(CRdRd)rC(=0)0R b、-S(0)2NRaRa、-NRaS(0) 2NRaRa、-NRaS(0)2R C、被 0-5 个 Re取代的 C η 烷基、被0-5个Re取代的-(CR dRd) 碳环基和被0-5个R e取代的-(CR dRd) ^杂环基； Ra在每次出现时，独立地选自H、CN、被0-5个R e取代的C η烷基、被0-5个R e取代的 C2_6烯基、被0-5个R e取代的C 2_6炔基、被0-5个R e取代的-(CH丄-C3_1(l碳环基和被0-5个 Re取代的-(CH 2) ^杂环基；或艮和R a与它们两个都连接的氮原子一起形成被0-5个R e取 代的杂环； Rb在每次出现时，独立地选自H、被0-5个R e取代的C η烷基、被0-5个R e取代的C 2_6 烯基、被0-5个Re取代的C 2_6炔基、被0-5个R e取代的-(CH 2h-C3_1(l碳环基和被0-5个R e 取代的-(CH2) ^-杂环基； R。在每次出现时，独立地选自：被0-5个R e取代的C η烷基、被0-5个R e取代的C 2_6烯 基、被0-5个Re取代的C 2_6炔基、C 3_6碳环基，和杂环基； Rd在每次出现时，独立地选自H和被0-5个R e取代的C η烷基； Re在每次出现时，独立地选自：被0-5个R f取代的C η烷基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、-(CH 2) r-C3_6环烷基、F、C1、&、CN、NO 2、=0、C02H、-(CH2)rOR f' SRjP -(CH 2)rNRfRf; Rf在每次出现时，独立地选自H、C i_5烷基、C 3_6环烷基和苯基，或R #卩R f与它们两个都 连接的氮原子一起形成任选被Cp4烷基取代的杂环； P在每次出现时，独立地选自零、1和2 ;和 r在每次出现时，独立地选自零、1、2、3和4。
2. 按照权利要求1的式（II)化合物： 或其可药用盐，其中：
Re'选自F、Cl、Br和被0-5个Rf取代的C卜6烷基； R5选自H、被0-3个R e取代的C η烷基、被0-3个R e取代的-(CH 2) r-C3_6碳环基和含有 碳原子和1至3个选自N、NR8、0、S的杂原子并且被0-3个Re取代的-(CH 2) ^杂环基； R6选自H、被0-2个R e取代的C ^烷基和被0-2个R e取代的C 3_6环烷基；和 R8选自 H、被 0-3 个 R e取代的 C η烷基、-(CH 2) rCN、- (CH2) r0Rb、（CH2) rS (0) PRC、- (CH2) rC(=0)Rb、- (CH2)rNRaRa、-(CH2) rC(=0) NRaRa、-(CH2) rC(=0) (CH2)rNRaRa、-(C