作为多巴胺d1配体的杂芳族化合物的制作方法
【专利说明】作为多巴胺D1配体的杂芳族化合物 发明领域
[0001] 本发明大体上涉及杂芳族化合物，其为多巴胺Dl配体，例如多巴胺Dl激动剂或部 分激动剂。
[0002] 发明背景
[0003] 多巴胺通过两种多巴胺受体家族（Dl样受体（DlR)及D2样受体（D2R))而对 神经元起作用。Dl样受体家族由在大脑的许多区域中表达的Dl及D5受体组成。已 在例如纹状体及伏隔核（nucleusaccumbens)中发现DlmRNA。参见例如Missale C,NashSR,RobinsonSff,JaberM,CaronMG"Dopaminereceptors:fromstructureto function"，PhysiologicalReviews78:189-225(1998)。药理学研宄已报道Dl及D5 受 体（D1/D5)(即Dl样受体）与腺苷酸环化酶的刺激有关，而D2、D3及D4受体（即D2样受 体）与cAMP产生的抑制有关。
[0004] 多巴胺Dl受体牵涉大量神经药理学及神经生物学功能。例如，Dl受体涉及 不同类型的记忆功能及突触可塑性。参见例如Goldman-RakicPS等人，"Targeting thedopamineDlreceptorinschizophrenia:insightsforcognitive dysfunction"，Psychopharmacology174(1) :3-16(2004)。此外，Dl受体已牵涉多种精 神、神经、神经发育、神经变性、情绪、动机性、代谢、心血管、肾、眼、内分泌和/或本文中描 述的其它病症，包括精神分裂症（例如精神分裂症中的认知症状及负性症状）、与D2拮抗 剂疗法相关的认知损害、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍（autismspectrumdisorder)、轻度 认知损害（MCI)、年龄相关的认知下降、阿尔茨海默痴呆、帕金森氏病（PD)、亨廷顿舞蹈症、 抑郁症、焦虑、难治性抑郁症（TRD)、双相型障碍、慢性情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤 后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药 物依赖、图雷特综合征（Tourette'ssyndrome)、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头 痛、系统性红斑狼疮（SLE)、高血糖症、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏 死、肾衰竭、顽固性水肿（resistantedema)、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术 后眼部张力过低、睡眠障碍、疼痛及哺乳动物中的其它病症。参见例如GouletM，Madras BK"D(I)dopaminereceptoragonistsaremoreeffectiveinalleviatingadvanced thanmildparkinsonisminl-methyl-4-phenyl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridine-treated monkeys",JournalofPharmacologyandExperimentalTherapy292(2):714-24(2000)； SurmeierDJ等人，''Theroleofdopamineinmodulatingthestructureandfunction ofstriatalcircuits"，Prog.BrainRes.183:149-67(2010)。
[0005] 为了研发新颖且更有效的药物以治疗与Dl活化失调相关的疾病或病况（诸如本 文中描述的那些），需要调节（诸如激动或部分激动）Dl的新颖或改良的药剂。
[0006] 发明概述
【主权项】
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中： X1为 N 或 CT 4; Q1为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，其各自任选地被一个R 9 取代，且进一步任选地被1、2、3或4个Rltl取代； T1、T2、T3及T 4各自独立地选自：H、卤素、-CN、C η烷基、C η卤代烷基、环丙基、氟环丙 基、Cp4烷氧基、C i_4卤代烷氧基及-C ( = 0) -O- (C η烷基）； R1及R2各自独立地选自：H、卤素、-CN、C η烷基、C η卤代烷基、C η烷氧基、C η卤代烷 氧基、C3_6环烷基、-C ( = 0) OH及-C ( = 0) -0- (C η烷基），其中所述C η烷基及C 3_6环烷基 各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、CV 4烷 基、Cp4卤代烷基、C n烷氧基及C 代烷氧基； R3及R4各自独立地选自：H、卤素、-OH、-NO 2、-CN、-SF5、Cp6烷基、C η卤代烷基、C η卤代 烷氧基、C2_6烯基、C2_6炔基、C 3_7环烷基、4元至10元杂环烷基、-N(R5) (R6)、-N(R7) (C( = 0) R8)、-C ( = 0) -N(R5) (R6)、-C ( = 0) R8、-C ( = 0) -OR8、-N(R7) (S ( = 0) 2R8)、-S ( = 0) 2-N(R5) (R6)、-SR8及-OR 8,其中所述CV6烷基、C 3_7环烷基及杂环烷基各自任选地被I、2或3个各自 独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-OH、CV 4烷基、C η烷氧基、C η卤代烷基、C η卤 代烷氧基、C3_6环烷基、-N(R5) (R6)、-N(R7) (C( = 0)R8)、-C( = 0)-0R8、-C( = 0)H、-C( = 0) R8、-C ( = 0) N (R5) (R6)、-N (R7) (S ( = 0) 2R8)、-S ( = 0) 2-N (R5) (R6)、-SR8及-OR 8; R5为H、C i_4烷基、C i_4卤代烷基或C 3_7环烷基； R6为H或选自Ag烷基、Cp4卤代烷基、C 3_7环烷基、4元至10元杂环烷基、C 6_1(l芳基、5 元至10元杂芳基、（C3_7环烷基）-C η烷基-、（4元至10元杂环烷基）-C η烷基-、（C 6_1(|芳 基）-CV4烷基-及（5元至10元杂芳基）-C H烷基-，其中上述各个选项任选地被1、2、3或4 个各自独立地选自下列的取代基取代：-OH、-CN、Cp4烷基、C 3_7环烷基、C η羟基烷基、-S-C卜4 烷基、_c( = 0)H、_C( = 0)-(^_4 烷基、_C( = CO-O-Ch 烷基、_C( = 0)-NH2、_C( = 0)-Ν((^_4 烷基）2、Cp4卤代烷基、C i_4烷氧基及C i_4卤代烷氧基； 或R5及R 6与它们所连接的N原子一起形成4元至10元杂环烷基或5元至10元杂 芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、氧 代、-C( = 0)H、-C( = 0)0H、-C( = 0)-(^4烷基、-C( = 0)-NH2、-C( = 0)，((^_4烷基）2、-cn、 (^4烷基、C η烷氧基、C η羟基烷基、C η [if代烷基及C η [if代烷氧基； R7选自H、C η烷基及C 3_7环烷基； R8选自C ^烷基、C 3_7环烷基、4元至14元杂环烷基、C 6_1(|芳基、5元至10元杂芳基、（C 3_7 环烷基）-Cp4烷基-、（4元至10元杂环烷基）-C η烷基-、（C 6_1Q芳基）-C η烷基-及（5元 至10元杂芳基）-Cp4烷基-，其中上述各个选项任选地被1、2或3个各自独立地选自下列 的取代基取代：卤素、_CF 3、-CN、-ΟΗ、氧代、-S-Cp4烷基、C η烷基、C η卤代烷基、C 2_6烯基、 (^6炔基、C 3_7环烷基、C η烷氧基及C η卤代烷氧基； R9为C η烷基、C η卤代烷基、-CN、-SF 5、-N(R5) (R6)、CV6烷氧基、C ^卤代烷氧基、C 3_7 环烷氧基或C3_7环烷基，其中所述C η烷基及C 3_7环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自 独立地选自下列的取代基取代：卤素 、-N (R5) (R6)、Cg烷基、C η卤代烷基、C 3_7环烷基、C η 烷氧基及Cp4卤代烷氧基； 各Rltl独立地选自：卤素、-〇H、-CN、-SF 5、-NO2、氧代、硫羰基、Cp6烷基、C ^卤代烷基、C ^ 羟基烷基、Cp6烷氧基、C 代烷氧基、C 3_7环烷基、C 2_6條基、C 2_6炔基、C 6_1(|芳基、4兀至10 元杂环烷基、5元至10元杂芳基、（C3_7环烷基）-C η烷基-、（4元至10元杂环烷基）-C η烷 基-、（C6_1Q芳基）-C i_4烷基-、（5 元至 10 元杂芳基）-C i_4烷基-、-N (R 5) (R6)、-N (R7) (C (= 0) R8)、-S ( = 0) 2N (R5) (R6)、-C ( = 0) -N (R5) (R6)、-C ( = 0) -R8、-C ( = 0) -OR8、-SR8及-OR 8， 其中所述Cp6烷基、C 3_7环烷基、C 6_1(|芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、（C 3_7 环烷基）-Cp4烷基-、（4元至10元杂环烷基）-C η烷基-、（C 6_1Q芳基）-C η烷基-及（5元 至10元杂芳基）-Cp4烷基-各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下列的取代基取代： 卤素、0H、-CN、-NO 2、CV4烷基、C 卜4羟基烷基、C 卜4烷氧基、-N (R 5) (R6)、-S- ((V4烷基）、-S (= 0) 2_ (Cp4烷基）、C 6_1(|芳基氧基、[任选地被1或2个C η烷基取代的（C 6_1(|芳基）-C η烷基 氧基 _]、氧代、_C ( = 0) H、-C ( = 0) _(]卜4烷基、-C ( = 0) 0-C 卜4烷基、-C ( = 0) NH 2、-NHC (= 0)H、-NHC( = 0)-((V4烷基）、C 3_7环烷基、5元或6元杂芳基、C η卤代烷基及C η卤代烷氧 基； 或R9及邻近的R1(1与它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合苯环或稠合5元或 6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的Rltla取代；且 各 Rltla独立地选自卤素、-OH、-N(R5) (R6)、-C( = 0)0H、-C( = 0)-(^_4烷基、-C(= 0)-NH2、-C ( = 0)-N(Ch烷基）P-Cl-SFpCV4烷基、C1^烷氧基、C1^羟基烷基、C 1^卤代烷 基及Cp4卤代烷氧基； 条件是所述式I的化合物不为4-(4-咪唑-1-基-苯氧基）-3-甲基-IH-吡唑并 [4,3-c]吡啶。
2. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X 1为N。
3. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X 1为CT 4。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T ^T2J3及T 4各自独 立地选自H、F、-CN、甲氧基、(^氟烷氧基、甲基和C 1氟烷基。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T 2为H并且T 3为H。
6. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式Ia的化合物：
7. 权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式Ib的化合物：
8. 权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中： R1及R2各自独立地选自：H、卤素、-CN、C η烷基、C η卤代烷基、C η烷氧基、C η卤代烷 氧基及C3_4环烷基； R3及R4各自独立地选自：H、卤素、-OH、-CN、C η烷基、C η卤代烷基、C η卤代烷氧基、 C3_4环烷基、4元至7元杂环烷基、-N (R 5) (R6)及-OR8; R5及R6各自独立地为H或选自C i_4烷基、C i_4卤代烷基及C 3_7环烷