作为pi3激酶调节剂的芳杂环化合物及其使用方法和用图
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年11月14日提交的美国临时申请系列号61/726, 139的优先权， 将其全部内容以引用方式并入文本。
技术领域
[0003] 本发明涉及蛋白激酶及其抑制剂领域。特别地，本发明涉及一类磷酸肌醇3-激酶 信号通路调节剂及其使用方法和用途。
【背景技术】
[0004] 磷酸肌醇3-激酶（PI3激酶或PI3KS)，作为脂质激酶的一个家族，在许多细胞进 程，如细胞的存活，繁殖和分化中发挥着重要的调节作用。作为受体酪氨酸激酶（RTKs) 和G蛋白-偶联受体（GPCRs)下游传导中的主要影响因素，通过产生磷脂，PI3K将来自 各类生长因素和因子的信号传导到细胞内，启动丝-苏氨酸蛋白激酶AKT(也称为蛋白激 酶B(PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN(同源性磷酸酶-张力蛋白）是PI3K信 号通路中最重要的反向调节剂（"Small-moleculeinhibitorsofthePI3Ksignaling network.''FutureMedChem. 2011，3(5)，549-565)。
[0005] 磷酸肌醇3-激酶（PI3K)通路是导致肿瘤发生的一条常见的重要信号转导通 路。PI3K启动的结果是促使磷脂-4, 5-二磷酸（PIP2)磷酸化，产生磷脂-3, 4, 5-三磷酸 (PIP3)。PIP3可以被同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN)去磷酸化，继而终止PI3K信号转导。 富集的PI3K可以活化这样一条信号链，首先，促使磷酸肌醇依赖型激酶I(PDKl)磷酸化蛋 白丝-苏氨酸激酶AKT的thr308,从而活化AKT，之后，磷酸化的AKT启动哺乳动物雷帕霉 素靶蛋白（mTOR)，进一步引导其它下游分子的磷酸化。
[0006] 根据结构和性质，PI3K可以分为三类，其中，I类又可分为Ia和Ib两种亚型。 II类PI3Ks是一类大分子量（170-210kDa)蛋白，蛋白的催化区域可以介导经典蛋白激 酶C亚型的钙/脂键合。III类PI3K，以由VSP34基因编码的酵母蛋白为代表，仅磷酸 化Ptdlns，促使产生PtdIns(3)P;他们被当做是囊泡运输的调节者（"TargetingPI3K signalingincancer!opportunities,challengesandlimitations."NatureReview Cancer,2009,9,550)〇
[0007]Ia型PI3K(PI3Ka，PI3K0，PI3Ky和PI3KS)是由催化亚单位pll〇(分别是 pll〇a，pll〇0，pll〇y和pll〇5)和调节亚单位p85 (例如：p85a，p85 0，p55 5，p55a和 p5〇a)组成的二聚体蛋白。具有催化活性的口11〇亚单位使用八1?磷酸化？丨(11118，？丨(111184? 和卩七(11118(4,5)?2。？131(催化亚单位€[-亚型基因（？11(304)的发现，证实了1 &型？131(在 癌症中的重要作用。该基因由PllOa编码，常常在人类肿瘤中发生突变和扩增，例如卵巢 癌（Campbelletal，CancerRes2004,64,7678-7681;Levineetal.，ClinCancerRes 2005,11, 2875-2878；ffangetal. ,HumMutat2005, 25, 322；Leeetal. ,GynecolOncol 2005, 97, 26-34)，子宫颈癌、乳癌（Bachman,etal.CancerBiolTher2004,3,772-775; Levine,etal. ,supra；Lietal. ,BreastCancerResTreat2006, 96, 91-95 ;Saaletal.,CancerRes2005, 65, 2554-2559;SamuelsandVelculescu,Cell Cycle2004,3, 1221-1224)，结直肠癌（Samuels,etal.Science2004, 304, 554 ; Velhoetal.EurJCancer2005,41，1649-1654)，子宫内膜癌（Odaetal.Cancer Res. 2005,65, 10669-10673)，胃癌（Byunetal.，MJCancer2003，104,318-327;Li etal.，supra;Velhoetal.，supra;Leeetal.，Oncogene2005, 24, 1477-1480)，肝癌 (Leeetal.，id)，小细胞和非小细胞肺癌（Tangetal.，LungCancer2006,Jl, 181-191 ; Massionetal.，AmJRespirCritCareMeaf2004, 170, 1088-1094)，甲状腺癌（Wuet al,JClinEndocrinolMetab2005, 90, 4688-4693)，急性髓细胞白血病（AML)(Sujobert etal.，Blood1997, 106, 1063-1066)，慢性髓细胞白血病（CML)(HickeyandCotterJ BiolChem2006, 281，2441-2450)，以及胶质母细胞瘤（Hartmannetal.ActaNeuropath ol(Berl)2005, 109,639-642;Samuelsetal.，supra)0
[0008]mTOR是高度保守的丝-苏氨酸激酶，具有脂质激酶活性，是PI3K/AKT通路的影 响因素之一。mTOR存在两种截然不同的复合物，mTORCl和mT0RC2,并通过调节营养供 应和细胞能量水平，发挥其在细胞增殖中的重要作用。mTORCl的下游靶标是核糖体蛋白 S6激酶1和真核生物翻译起始因子4E结合蛋白1，两者都对蛋白合成具有重要的作用 ("PresentandfutureofPI3Kpathwayinhibitionincancer:perspectivesand limitations."CurrentMed.Chem. 2011，18, 2647-2685)。
[0009]mTOR信号传导失调诱发癌症的结论来自于药理干扰mTOR的研宄，研宄的药物包 括雷帕霉素，其同系物西罗莫司脂化物（CCI-779)和依维莫司（RAD001)。雷帕霉素是mTOR 抑制剂，诱导Gl期阻滞和细胞凋亡。雷帕霉素与FK-结合蛋白12 (FKBP-12)复合物的形成， 被认为与雷帕霉素生长抑制机制相关。这些复合物特异性结合mTOR，抑制其活性，阻止蛋白 翻译和细胞生长。mTOR抑制剂的细胞作用还表现在含有伴随性失活的PTEN的细胞中。因 此，雷帕霉素的抗癌活性是得到认同的，而一系列雷帕霉素同系物，比如西罗莫司脂化物和 依维莫司，也被美国食品和药品管理局批准用于治疗一些类型的癌症。
[0010] 正因为PI3KS和mTOR在生物过程和疾病阶段起着重要的作用，研发这些激 酶的抑制剂是非常值得期待的（"Phosphatidylinositol3-kinaseisoformsas anoveldrugtargets. "CurrentDrugTargets, 2011，12，1056-1081;''Progress inthepreclinicaldiscovryandclinicaldevelopmentofclassIanddual classI/IVphosphoinositide3-kinase(PI3K)inhibitors."CurrentMedChem 2011，18, 2686-2714)。 发明摘要
[0011] 以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面 有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容 与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0012] 本发明提供一类化合物，可以用来抑制，控制和/或调解PI3K和/或mTOR，也可以 用来治疗人类增殖性疾病，比如癌症。本发明还提供制备这类化合物的方法，使用此类化合 物治疗人类增殖性疾病的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0013] -方面，本发明涉及一种如式（I)所示的化合物：
【主权项】
1. 一种如式（I)所示的化合物：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学上可 接受的盐或它的前药，其中： 各W1, WjP W 3独立地为N或CR Z 为 D，CN，％或
X为H，D，CV6烷基，C 3_6环烷基，C 3_6杂环基，C 3_6环烷基-C i_4亚烷基，C 3_6杂环基-C ^ 亚烷基，C6_1(l芳基或包含1，2, 3或4个独立选自0, S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂 芳基，其中，所述CV6烷基，C 3_6环烷基，C 3_6杂环基，C 3_6环烷基-C η亚烷基，C 3_6杂环基-C η 亚烷基，C6_1(l芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自任选地被1，2,3或4个独立选自D，F， Cl，Br，CN，N3, 0Ra，SRa，NRaRb，-C( = 0)NRaRb，CV6烷基，C ^卤代烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基， NC-CV4亚烷基，R aO-CV4亚烷基，R bRaN-CV4亚烷基，C 6_1(|芳基或5-10个原子组成的杂芳基的 取代基所取代； Y为Cp6烷基，C 3_6环烷基，C 3_6杂环基，C 3_6环烷基-C η亚烷基，C 3_6杂环基-C η亚烷 基，C2_6烯基，C2_6炔基，C6_ 1(l芳基或包含1，2,3或4个独立选自0, S和N的杂原子的5-10 个原子组成的杂芳基，其中，所述CV6烷基，C 3_6环烷基，C 3_6杂环基，C 3_6环烷基-C i_4亚烷基， C3_6杂环基-C H亚烷基，C2_6烯基，C2_6炔基，C 6_1(l芳基和5-10个原子组成的杂芳基各自任 选地被 1，2, 3 或 4 个独立选自 D，F，Cl，Br，CN，N3, OR% SRa，NRaRb，-c( = 0)NRaRb，C1^烷基， CV6卤代烷基，C 2_6烯基，C 2_6炔基，NC-C i_4亚烷基，R aO-Cp4亚烷基，R bRaN-Cp4亚烷基，C 。芳 基或5-10个原子组成的杂芳基的取代基所取代； R1为H，D，Cl，OR a，NRaRb，CV6脂肪族或C 3_6环烷基，其中，所述C η脂肪族和C 3_6环烷基 各自任选地被1，2, 3或4个独立选自D，F，Cl，CN，N3, 0R% 51^或NR aRb的取代基所取代；当 W1,12和W 3同时为CH时，R 1不为H或NH 2; 各Rb独立地为H，C η烷基，C 3_6环烷基，C 3_6杂环基，C 6_1(|芳基，包含1，2，3或4个 独立选自0, S和N的杂原子的5-10个原子组成的杂芳基，C6_1(l芳基-C i_4亚烷基或（5-10个 原子组成的杂芳基）-Cp4亚烷基，或者当R 3和Rb与同一个氮原子相连时，R % Rb和与它们相 连的氮原子一起，任选地形成取代的或非取代的3-8个原子组成的杂环，其中，所述CV 6烷 基，C3_6环烷基，C3_6杂环基，C