一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用图

一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用图
【专利摘要】本发明公开了一种如通式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有较佳的CDK激酶抑制活性，具有较好的开发及应用前景。
【专利说明】
-类具有激酶抑制活性的化合物、制备方法和用途
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体地，设及一类具有激酶抑制活性的化合物、制备方 法和用途。
【背景技术】
[0002] 细胞周期异常是癌症的一个标志性特征，周期蛋白依赖性激酶^7(：1111- d邱endentkinase，CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期中起中屯、作用，主导细胞周 期的启动、进行和结束。CDK家族是细胞内重要的信号转导分子，其与周期素(cyclin)形成 的CDK-巧Clin复合物，参与细胞的生长、增殖、休眠和调亡。
[0003] 在过去的20年中，WCDK激酶为肿瘤治疗祀点的药物开发已经得到了广泛的关注， 如Flavopiridol(Alvocidib)，Seliciclib(CYC202)，Dinaciclib(SCH727965)和Milciclib (PHA-848125)等都进入不同阶段临床研究。但是由于早期发现的CDK抑制剂对各CDK家族亚 型抑制活性不高，或者缺乏一定的选择性，或者体内吸收不佳等情况而限制了临床应用。近 几年，由于提高了CDK抑制剂对于各CDK家族亚型的选择性或者提高了CDK激酶的抑制活性， 尤其是祀向CDK4/6的选择性抑制剂的发现，使得运一领域的药物研发再次成为热点。
[0004] CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。因此，抑制CDK4/6可W实现 从信号通路的下游抑制细胞增殖。目前辉瑞公司的CDK4/6抑制剂化IbocicliM商品名 化ranee)成为了第一个上市的CDK4/6抑制剂，被抑A批准其作为一线药物治疗邸阳性、肥R2 阴性乳腺癌。同类药物礼来公司的LY-2835219(临床Ξ期）和诺华公司的LEE-011 (临床Ξ 期)预计也将在2017年左右上市。
[0005] 鉴于与CDK激酶相关的研究已经成为热点，因此，本领域迫切需要研究和开发新的 高效低毒、抗耐药性、具有临床应用价值的CDK激酶抑制剂。

【发明内容】

[0006] 本发明的目的是提供一类具有激酶抑制活性的化合物其制备方法和用途。
[0007] 本发明的第一方面提供了一种如通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或 其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
[000引
[0009]式中；
[0010] R1选自下组:氨、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4~8 元杂环或4~8元碳环；
[0011] R2、R3和R4各自独立地选自：氨、面素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、 氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
[001^ M、M5、M6各自独立地选自：CRa或N;
[OOU] Ml、M2、M3、M4各自独立地选自：CRa或N，并且其中至少有一个为N;
[0014] Ra为Η、面素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
[001日]m为取代基R3的数目，且为0、1、2或3,优选地m为0或1;
[0016] η为取代基R4的数目，当M5为CRa时，η为0、1、2或3;当M5为N时，η为0、1或2;优选地η 为0或1;
[0017] Υ为Η或取代或未取代的C1-C6烷基；
[001引L选自下组:无或连接基团；
[0019] W选自下组:氨、面素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链締基或 链烘基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环、取代幾基、取代横酷基、 取代或未取代的氨基;其中，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、0、S、P或Β;
[0020] 上述的任一"取代"指基团上的一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代：面 素、-OH、-畑2、-N(未取代的C1-C6烷基)2、-CN、-Boc、未取代或面代的Cl-C8烷基、未取代或面 代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、未取代或面代的C3-C8环烷基、未取代或面代的C3-C8环烧 基-C1-C8烷基、未取代或面代的C1-C8烷氧基、未取代或面代的C2-C6締基、未取代或面代的 C2-C6烘基、未取代或面代的C2-C6酷基、未取代或面代的5~8元芳基、未取代或面代的5~8 元杂芳基、未取代或面代的4~8元饱和杂环或碳环、未取代的C1-C6烷基0(C = 0)-C1-C8烧 基、H0(C = 0)-C1-C8烷基、未取代的C1-C6烷基N(C = 0)-C1-C8烷基;其中，所述的杂芳基包 含1-3个选自下组的杂原子:N、0或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、0或S。
[0021] 在另一优选例中，优选的M、M5分别为N。
[0022] 在另一优选例中，L选自下组：取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C2- C4亚締基或C2-C4亚烘基、-0-、-S-、取代或未取代的-NH-、取代或未取代的二价C3-C8环烧 基、取代或未取代的4-12元杂环、取代幾基、取代氨基、取代横酷基;所述的杂环包含1-3个 选自下组的杂原子:N、0、S、P或B。
[0023] 在另一优选例中，L为二价连接基团。
[0024] 在另一优选例中，L为Ξ价连接基团。
[0025] 在另一优选例中，所述的杂环或碳环为5元、6元或7元环。
[00%]本发明的一种优选情况为:R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环下基、异下 基、叔下基、环戊基、环丙基甲基、环下基甲基、面代环下基(优进
g氨巧喃基，
F 优选地R1为异丙基、异下基、环丙基甲基、环下基、环戊基、 和/或
[0027] R2 为H、F、C1或邸3;和/或
[002引 R3和R4分别为H、F、Cl、NH2、0C出、C出或环丙基;和/或
[0029] M1、M2、M3、M4分别为：M2 = N，M1=M3 = M4 = CH;或M1=M2 = N，M3 = M4 = CH;或M1 = M3 = N，M2=M4 = CH;或 M2 = N，Ml=M3=M4 = CRa;或Ml=M2 = N，M3 = M4 = CRa;或Ml=M3 = N， M2=M4 = CRa;或Ml=M4 = N，M2=M3 = CRa;其中Ra的定义同前；和/或
[0030] L选自：无、-CR'护-、-0-、-NR'-、和一CR' =，其中R'和护各自独立地为H、F、気(D)、 C1-C6烷基或杂环烷基或相邻的R'和R"形成环状基团；和/或
[0031] W选自：面素、取代或未取代的C1-C6烷基和环烷基、取代或未取代的4-6元杂环，更 优选地W为环戊烧、环己烧、四氨化咯环、四氨巧喃环、赃晚环、1，2,3,6-四氨化晚基、赃嗦 环、吗啡嘟环。
[0032] 在另一优选例中，所述的W选自下组：
[0033]
[0034] 其中，
[0035] R5、R6 各自独立地选自：氨、面素、N02、-R7、-CN、-C00H、-OH、-SH、-0R7、-C(0)-R7、- C(0)0-R7、-0C(0)-R7、-S(0)x-R7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NR7C(0) R8;其中，
[0036] X为〇、1 或2;
[0037] p、q、t分别独立地选自0、1、2、3、4、5或6;优选地为1或2;
[0038] Q选自：C、0、S、N、P、B或Si,并且Q可W被一个或多个R7取代；
[0039] 或者，R5、R6中任一个可独立地与环上其它原子形成3-8元环系，所述环系是未取 代的或被一个或多个-R7取代；
[0040] R7、R8分别独立地选自：（a)面素、（b)取代或未取代的W下基团：憐酸醋基、硫酸醋 基、C1-C6烷基和C3-C8环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基，且所述"取代的"指R7、R8分别 任选地被一个或多个选自下组的基团取代：面素、-OH、-CN、-N出、烷基、单烷基氨基、二烷基 氨基、环烷基、杂环基、烷氧基、径基烷基、烷氧基烷基、径基烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基 氨基烷基、烷氧基幾基氨基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、烷基环烷基、环烷基幾 基、烷氧基幾基、烷氧基幾基杂环基、（烧氧幾基）（烷基)氨基、（烷氧基烷基）（烷基)氨基。
[0041] 在另一优选例中，所述的烷基或烷氧基含有1-4个碳原子(较佳地1-3个）；所述的 环烷基含有3-8个碳原子(较佳地3-6个）。
[0042] 在另一优选例中，所述的W为取代或未取代的含氮杂环，较佳地，为含1-2个氮原子 的杂环。
[0043] 在另一优选例中，W为桥环取代基。
[0044] 在另一优选例中，W为螺环取代基。
[0045] 在另一优选例中，R'和R"为Η。
[0046] 在另一优选例中，所述的R7或R8包括C1-C4烷基或面代烷基。
[0047] 在另一优选例中，所述化合物具有通式ΙΙ、ΙΙΙ所示的结构：
[004引
[0049] 其中，各基团的定义如上所述。
[0050] 在另一优选例中，所述通式I化合物具有如下结构：
[0化1 ]
[0化2]
[0化3]
[0化4]
[0055] 本发明的第二方面提供了一种制备式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括 步骤：
[0056] al)将式la化合物与式3a化合物或者将式2a化合物与式4a化合物，在金属催化剂 或者酸/碱存在的反应条件下进行偶联，从而形成中间体5a;和
[0057] a2)将中间体5a与式6a化合物在催化剂存在的反应条件下进行偶联，得到式I化合 物；
[0化引
[0化9] 各式中，
[0060] X和LG各自独立地为离去基团，且选自下组：面素、横酸醋、棚酸、棚酸醋；
[0061 ] FG选自下组:棚酸、棚酸醋、棚盐、有机锡、有机锋；
[0062]其他各基团 31、1?2、1?3、1?4、]\1、]\11、]\12、]\0、]\14、]\15、1^、胖及111、11的定义如上所述；
[0063] 或
[0064] bl)将式lb化合物与式3b化合物或者将式2b化合物与式3b化合物，在金属催化剂 或者酸/碱存在的反应条件下进行偶联，从而形成中间体4b或5b;和
[0065] b2)将中间体4b与式化化合物或中间体5b与式7b化合物，在催化剂存在的反应条 件下进行偶联，得到式I化合物；
[0066]
[0067] 各式中，
[0068] X和LG各自独立地为离去基团，且选自下组：面素、横酸醋、棚酸、棚酸醋；
[0069 ] FG选自下组:棚酸、棚酸醋、棚盐、有机锡、有机锋；
[0070] 其他各基团 31、1?2、1?、1?4、1、11、12、13、14、15、^胖及111、11的定义如上所述。
[0071] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在溶剂中进行，且所述溶 剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基化咯烧酬、二甲基亚讽，四氨巧喃、甲 苯、二氯甲烧、1,2-二氯乙烧、乙腊、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二氧六环，或其 组合物。
[0072] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的溶剂中进行。
[0073] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的溶剂中进行。
[0074] 在另一优选例中，所述金属催化剂选自下组(二亚苄基丙酬)二钮(Pcb(化曰)3)、 四苯基麟)钮(Pd(PPh3)4)、醋酸钮、氯化钮、二氯二(Ξ苯基麟)钮、Ξ氣醋酸钮、Ξ苯基麟 醋酸钮、[1，Γ-双(二苯基麟基)二茂铁]二氯化钮、双(Ξ邻苯甲基麟)二氯化钮、1,2-二(二 苯基麟基）乙烧二氯化钮，或其组合物。
[0075] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的催化剂存在下进 行。
[0076] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的催化剂存在下进 行。
[0077] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在催化剂配体存在下进 行。
[0078] 在另一优选例中，所述催化剂配体选自下组:Ξ叔下基麟、四氣棚酸Ξ叔下基麟、 Ξ正下基麟、Ξ苯基麟、Ξ对苯甲基麟、Ξ环己基麟、Ξ邻苯甲基麟，或其组合物。
[0079] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的催化剂配体存在 下进行。
[0080] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的催化剂配体存在 下进行。
[0081] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在碱存在下进行。在另一 优选例中，所述碱包括无机碱和有机碱。
[0082] 在另一优选例中，所述无机碱选自下组:氨化钢、氨氧化钟、醋酸钢、醋酸钟、叔下 醇钟、叔下醇钢、氣化钟、氣化飽、憐酸钟、碳酸钟、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸氨钢，或其组合 物。
[0083] 在另一优选例中，所述有机碱选自下组:化晚，Ξ乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二 氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-締(D脚）、六甲基二娃基裡、六甲基二娃基钢、二甲基化晚，或其 组合物。
[0084] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的碱存在下进行。
[0085] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的碱存在下进行。
[0086] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在酸存在下进行。
[0087] 在另一优选例中，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、憐酸、甲横酸、甲苯横酸、Ξ氣乙 酸、甲酸、乙酸，或其组合物。
[0088] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的酸存在下进行。
[0089] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的酸存在下进行。
[0090] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自反应的溫度为-780C~ 2500C。
[0091] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在10C~30化下进行。
[0092] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在加热条件下进行，所述 加热包括电加热、微波加热。
[0093] 本发明的第Ξ方面提供了如本发明第一方面所述的式I化合物的用途，其特征在 于，用于：
[0094] (a)制备治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
[0095] (b)制备CDK激酶祀向抑制剂；
[0096] (C)体外非治疗性地抑制CDK激酶的活性；
[0097] (d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖;和/或
[0098] (e)治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病。
[0099] 在另一优选例中，所述CDK激酶选自下组:〔01(1、〔01(4、〔01(6，或其组合。
[0100] 本发明的第四方面提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：
[0101] (i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药;和
[0102] (ii)药学上可接受的载体。
[0103] 本发明的第五方面提供了一种抑制CDK激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤： 对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对 抑制对象施用抑制有效量的如权利要求8所述的药物组合物。
[0104] 应理解、在本发明范围内中、本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可W互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅、在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0105] 本发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构的化合物，并发现 其具有CDK激酶抑制活性。且所述的化合物在极低浓度何低至《lOOnmol/L)下，即对一系 列CDK激酶产生抑制作用，抑制活性相当优异，因而可W用于治疗与CDK激酶活性或表达量 相关的疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。
[0106] 术语
[0107] 除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术 人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料 通过引用方式整体并入本文。
[0108] 应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任 何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中 另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形 式。还应注意，除非另有说明，否则所用"或"、"或者"表示"和/或"。此外，所用术语"包括"W 及其它形式，例如"包含"、"含"和"含有"并非限制性。
[0109] 可在参考文献（包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC C皿MISTRY4TH ED. "Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。 除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和 药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学W及药物和药物化学 的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递 送，W及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照 本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和 讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和 方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基W提供稳定的结构部分和 化合物。
[0110] 当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左 书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-C肥0-等同于-0C肥-。
[0111] 本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限 审IJ。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手 册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
[0112] 在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子 总数。例如，C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳 原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
[0113] 除前述W外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则 W下术语具有如下所示的含义。
[0114] 在本申请中，术语"面素"是指氣、氯、漠或舰。
[011引"径基"是指-OH基团。
[0116] "径基烷基"是指被径基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
[0117] "幾堂'是指-c(=o)-基团。
[011引。硝基"是指-n02。
[0119] "氯基"是指-CN。
[0120] 。氨基"是指-N出。
[0121] "取代的氨基"是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基幾基、芳烷基、杂芳烧 基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
[0122] 。簇堂'是指-C00H。
[0123] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在面素取代的烷基等基团 中），术语"烷基"意指仅由碳原子和氨原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1 至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的控链基 团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、异下基、仲下基、叔下基、 正戊基、2-甲基下基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基 和癸基等。
[0124] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语"締基"意指仅由碳原子和氨 原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子 且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的控链基团，例如但不限于乙締基、丙締 基、締丙基、下-1-締基、下-2-締基、戊-1-締基、戊-1,4-二締基等。
[0125] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语"烘基"意指仅由碳原子和氨 原子组成、含有至少一个Ξ键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10 个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的控链基团， 例如但不限于乙烘基、丙-1-烘基、下-1-烘基、戊-1-締-4-烘基等。
[0126] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语"环烷基"意指仅由碳原子和 氨原子组成的稳定的非芳香族单环或多环控基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体 系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和 或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另 外特别指明，环烷基中的碳原子可W任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环 下基、环戊基、环戊締基、环己基、环己締基、环己二締基、环庚基、环辛基、1H-巧基、2,3-二 氨化巧基、1，2，3，4-四氨-糞基、5，6，7，8-四氨-糞基、8，9-二氨-7H-苯并环庚締-6-基、6，7， 8,9-四氨-5H-苯并环庚締基、5,6,7,8,9，10-六氨-苯并环辛締基、巧基、二环[2.2.^庚基、 7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚締基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、 二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛締基、二环[3.2.1]辛締基、金刚烷基、八氨-4,7-亚甲基- 1H-巧基和八氨-2，5-亚甲基-并环戊二締基等。
[0127] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语"杂环基"意指由2至14个碳原 子W及1至6个选自氮、憐、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除 非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可W为单环、双环、Ξ环或更多环的环体系，其可 包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮 原子可任选地被季锭化;且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可W经由碳原子或者杂原 子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可W是下文所 定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目 的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单 环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8 元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：化咯烷基、吗嘟基、 赃嗦基、高赃嗦基、赃晚基、硫代吗嘟基、2，7-二氮杂-螺[3.5 ]壬烧-7-基、2-氧杂-6-氮杂- 螺[3.3 ]庚烧-6-基、2，5-二氮杂-双环[2.2.1 ]庚烧-2-基、氮杂环下烷基、化喃基、四氨化喃 基、嚷喃基、四氨巧喃基、嗯嗦基、二氧环戊基、四氨异哇嘟基、十氨异哇嘟基、咪挫嘟基、咪 挫烷基、哇嗦基、嚷挫烷基、异嚷挫烷基、异嗯挫烷基、二氨吗I噪基、八氨吗I噪基、八氨异吗I噪 基、化咯烷基、化挫烷基、邻苯二甲酯亚氨基等。
[0128] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语"芳基"意指具有6至18个碳原 子(优选具有6至10个碳原子）的共辆控环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可W为单 环、双环、Ξ环或更多环的环体系，还可W与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳 基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、 糞基、蔥基、菲基、巧基、2,3-二氨-1H-异吗I噪基、2-苯并嗯挫嘟酬、2H-1,4-苯并嗯嗦-3 (4H)-酬-7-基等。
[0129] 在本申请中，术语"芳基烷基"是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烧 基。
[0130] 在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语"杂芳基"意指环内具有1至15 个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共辆环 系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、Ξ环或更多环的环体 系，还可W与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过 单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮原子可任选地 被季锭化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定 的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10 元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的 实例包括但不限于嚷吩基、咪挫基、化挫基、嚷挫基、嗯挫基、嗯二挫基、异嗯挫基、化晚基、 喀晚基、化嗦基、化嗦基、苯并咪挫基、苯并化挫基、吗I噪基、巧喃基、化咯基、Ξ挫基、四挫 基、Ξ嗦基、吗I嗦基、异吗I噪基、吗I挫基、异吗I挫基、嚷岭基、哇嘟基、异哇嘟基、二氮糞基、糞 晚基、哇嗯嘟基、蝶晚基、巧挫基、巧嘟基、菲晚基、菲咯嘟基、叮晚基、吩嗦基、异嚷挫基、苯 并嚷挫基、苯并嚷吩基、嗯Ξ挫基、增嘟基、哇挫嘟基、苯硫基、中氮巧基、邻二氮杂菲基、异 嗯挫基、吩嗯嗦基、吩嚷嗦基、4,5,6,7-四氨苯并[b]嚷吩基、糞并化晚基、[1，2,4]Ξ挫并 [4,3-b]化嗦、[1，2,4]Ξ挫并[4,3-a]化嗦、[1，2,4]Ξ挫并[4,3-c]喀晚、[1，2,4]Ξ挫并 [4，3-a]化晚、咪挫并[1，2-a]化晚、咪挫并[1，2-b ]化嗦、咪挫并[1，2-a]化嗦等。
[0131] 在本申请中，术语"杂芳基烷基"是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义 的烷基。
[0132] 在本申请中，"任选的"或"任选地'表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不 发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，"任选地被取代的芳基" 表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
[0133] 本文所用术语"部分"、"结构部分"、"化学部分"、"基团"、"化学基团"是指分子中 的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
[0134] "立体异构体"是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同Ξ维结构的 化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
[0135] 当本发明的化合物中含有締双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包 含E-和Z-几何异构体。
[0136] "互变异构体"是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成 的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
[0137] 本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此 可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可W基于立体化 学而被定义为(R)-或（S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，W及其外消旋体和光学纯 形式。本发明的化合物的制备可W选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或 中间体。光学活性的异构体可W使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进 行拆分，例如采用结晶W及手性色谱等方法。
[0138] 制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使 用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体），例如可参见Gerald Giibitz and Martin G. Schmid(Eds .),Chiral Separations.Methods and Protocols , Methods in Molecular Biology , Vo 1.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations , Annu.Rev.Anal.Qiem.3:341-63,2010;Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYiXOP邸lA OF PRACTICAL ORGANIC C皿MISTRY 5.sup.TH ED.'Longman Scientific and Technical Ltd.'Essex,1991,809-816;Heller,Acc.Qiem.Res.1990,23,128。
[0139] 在本申请中，术语"药学上可接受的盐"包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可 接受的碱加成盐。
[0140] "药学上可接受的酸加成盐"是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用 的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氨漠酸盐、硫酸盐、硝酸 盐、憐酸盐等;有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、Ξ氣乙酸盐、丙酸 盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳締酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸 盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、班巧酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、巧樣酸盐、栋桐 酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸 盐、苯甲酸盐、甲横酸盐、苯横酸盐、对甲苯横酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨 基水杨酸盐、糞二横酸盐等。运些盐可通过本专业已知的方法制备。
[0141] "药学上可接受的碱加成盐"是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用 的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钢盐、钟盐、裡盐、锭 盐、巧盐、儀盐、铁盐、锋盐、铜盐、儘盐、侣盐等。优选的无机盐为锭盐、钢盐、钟盐、巧盐及儀 盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于W下的盐:伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包 括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、Ξ甲胺、二乙胺、Ξ 乙胺、Ξ丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、Ξ乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙 醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、 甲基葡萄糖胺、可可碱、嚷岭、赃嗦、赃晚、N-乙基赃晚、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙 胺、二乙胺、乙醇胺、Ξ甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。运些盐可通过本专业已知的方法 制备。
[0142] "多晶型物"是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种W上不 同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可w存在多于一种晶型，本发 明旨在包括各种晶型及其混合物。
[0143] 通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语"溶剂化 物"是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可W是 水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可W是有机溶剂。因此，本发明的化合物可W W水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、Ξ水合物、四水合物等，W 及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可W仅保 留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可W在溶剂中反应或者从 溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
[0144] 本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语"前药"表示可在生理学条件 下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语"前药"是指 本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可W不具有 活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的 母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶 解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和簇基保护基。具体的前药制 备方法可参照Saulnier.M.G. ,et al. ,Bioorg. Med.畑 em. Lett. 1994,4,1985-1990; Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Qiem.2000,43,475。
[0145] 在本申请中，"药物组合物"是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活 性化合物输送至哺乳动物(例如人）的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物 组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0146] 本文所用术语"药学上可接受的"是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的 物质（如载体或稀释剂），并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应 或W不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
[0147] 在本申请中，"药学上可接受的载体"包括但不限于任何被相关的政府管理部口许 可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染 料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
[0148] 本发明所述"肿瘤"，"细胞增殖异常相关疾病"等包括但不限于白血病、胃肠间质 瘤、组织细胞性淋己瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、膜腺癌、肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、前列 腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素 瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
[0149] 本文所用术语"预防的"、"预防"和"防止"包括使病患减少疾病或病症的发生或恶 化的可能性。
[0150] 本文所用的术语"治疗"和其它类似的同义词包括W下含义：
[0151] (i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当运类哺乳动物易患有该疾病或 病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
[0152] (ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
[0153] (iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退;或者
[0154] (iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
[0155] 本文所使用术语"有效量"、"治疗有效量"或"药学有效量"是指服用后足W在某种 程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果 可W为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治 疗的"有效量"是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物 的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
[0156] 本文所用术语"服用"、"施用"、"给药"等是指能够将化合物或组合物递送到进行 生物作用的所需位点的方法。运些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注 射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注）、局部给药和经直肠给药。本领域 技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,化e Pharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's, Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co. ,E曰ston,P曰中讨论 的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
[0157] 本文所使用术语"药物组合"、"药物联用"、"联合用药"、"施用其它治疗"、"施用其 它治疗剂"等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分 的固定和不固定组合。术语"固定组合"是指W单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用 至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语"不固定组合"是指W单独实体的形 式向患者同时施用、合用或W可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少 一种协同制剂。运些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用Ξ种或更多种活性成分。
[0158] 本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需 要由适当的保护基保护。运样的官能团包括径基、氨基、琉基及簇酸。合适的径基保护基包 括Ξ烷基甲娃烷基或二芳基烷基甲娃烷基（例如叔下基二甲基甲娃烷基、叔下基二苯基甲 娃烷基或Ξ甲基甲娃烷基）、四氨化喃基、苄基等。合适的氨基、脉基及脈基的保护基包括叔 下氧幾基、节氧幾基等。合适的琉基保护基包括-c(o)-r (其中R"为烷基、芳基或芳烷基）、 对甲氧基苄基、Ξ苯甲基等。合适的簇基保护基包括烷基、芳基或芳烷基醋类。
[0159] 保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保 护基的使用详述于 Greene,T.W.与P.G.M.Wilts, Protective Groups in Organ i Synthesis, (1999) ,4th Ed. ,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
[0160] 式I化合物
[0161] 本发明提供了一种如通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构 体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
[0162]
[0163] 式中；
[0164] R1选自下组:氨、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4~8 元杂环或4~8元碳环；
[01化]R2、R3和R4各自独立地选自：氨、面素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、 氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
[0166] M、M5、M6各自独立地选自：CRa或N;
[0167] Ml、M2、M3、M4各自独立地选自：邸a或N，并且其中至少有一个为N;
[016引 Ra为H、面素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基；
[0169] m为取代基R3的数目，且为0、1、2或3,优选地m为0或1;
[0170] η为取代基R4的数目，当M5为CRa时，η为0、1、2或3;当M5为N时，η为0、1或2;优选地η 为0或1;
[0171] Υ为Η或取代或未取代的C1-C6烷基；
[0172] L选自下组:无或连接基团；
[0173] W选自下组:氨、面素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链締基或 链烘基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环、取代幾基、取代横酷基、 取代或未取代的氨基;其中，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、0、S、P或Β;
[0174] 上述的任一"取代"指基团上的一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代：面 素、-OH、-畑2、-N(未取代的C1-C6烷基)2、-CN、-Boc、未取代或面代的Cl-C8烷基、未取代或面 代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、未取代或面代的C3-C8环烷基、未取代或面代的C3-C8环烧 基-C1-C8烷基、未取代或面代的C1-C8烷氧基、未取代或面代的C2-C6締基、未取代或面代的 C2-C6烘基、未取代或面代的C2-C6酷基、未取代或面代的5~8元芳基、未取代或面代的5~8 元杂芳基、未取代或面代的4~8元饱和杂环或碳环、未取代的C1-C6烷基0(C = 0)-C1-C8烧 基、H0(C = 0)-C1-C8烷基、未取代的C1-C6烷基N(C = 0)-C1-C8烷基;其中，所述的杂芳基包 含1-3个选自下组的杂原子:N、0或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、0或S。
[0175] 在另一优选例中，优选的M、M5分别为N。
[0176] 在另一优选例中，L选自下组：取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C2- C4亚締基或C2-C4亚烘基、-0-、-S-、取代或未取代的-NH-、取代或未取代的二价C3-C8环烧 基、取代或未取代的4-12元杂环、取代幾基、取代氨基、取代横酷基;所述的杂环包含1-3个 选自下组的杂原子:N、0、S、P或B。
[0177] 在另一优选例中，L为二价连接基团。
[0178] 在另一优选例中，L为Ξ价连接基团。
[0179] 在另一优选例中，所述的杂环或碳环为5元、6元或7元环。
[0180] 本发明的一种优选情况为:R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环下基、异下 基、叔下基、环戊基、环丙基甲基、环下基甲基、面代环下基(优选
四氨巧喃基， 优选地R1为异丙基、异下基、环丙基甲基、环下基、环戊基.
日/或
[0181] R2 为H、F、C1或邸3;和/或
[0182] R3和R4分别为H、F、C1、畑2、0C出、C出或环丙基;和/或
[0183] Ml、M2、M3、M4分另lJ为:M2 = N，Ml=M3 = M4 = CH;或Ml=M2 = N，M3 = M4 = CH;或Ml = M3 = N，M2=M4 = CH;或 M2 = N，Ml=M3=M4 = CRa^Ml=M2 = N，M3 = M4 = CRa^Ml=M3 = N， M2=M4 = CRa;或Μ1 = M4 = N，M2=M3 = CRa;其中Ra的定义同权利要求1;和/或
[0184] L选自：无、-CR'护-、-0-、-NR'-、和一CR' =，其中R'和护各自独立地为H、F、気(D)、 C1-C6烷基或杂环烷基或相邻的R'和R"形成环状基团；和/或
[0185] W选自：面素、取代或未取代的C1-C6烷基和环烷基、取代或未取代的4-6元杂环，更 优选地W为环戊烧、环己烧、四氨化咯环、四氨巧喃环、赃晚环、1，2,3,6-四氨化晚基赃嗦环、 吗啡嘟环。
[0186] 在另一优选例中，所述的W选自下组：
[0187]
[018引 其中，
[0189] R5、R6 各自独立地选自：氨、面素、N02、-R7、-CN、-C00H、-OH、-SH、-0R7、-C(0)-R7、- C(0)0-R7、-0C(0)-R7、-S(0)x-R7、-NH2、-NHR7、-N(R7)2、-NHC(0)R7、-NHC(0)0R7、-NR7C(0) R8;其中，
[0190] X为0、1 或2;
[0191] p、q、t分别独立地选自0、1、2、3、4、5或6;优选地为1或2;
[0192] Q选自：C、0、S、N、P、B或Si,并且Q可W被一个或多个R7取代；
[0193] 或者，R5、R6中任一个可独立地与环上其它原子形成3-8元环系，所述环系是未取 代的或被一个或多个-R7取代；
[0194] R7、R8分别独立地选自：（a)面素、（b)取代或未取代的W下基团：憐酸醋基、硫酸醋 基、C1-C6烷基和C3-C8环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基，且所述"取代的"指R7、R8分别 任选地被一个或多个选自下组的基团取代：面素、-〇H、-CN、-N出、烷基、单烷基氨基、二烷基 氨基、环烷基、杂环基、烷氧基、径基烷基、烷氧基烷基、径基烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基 氨基烷基、烷氧基幾基氨基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、烷基环烷基、环烷基幾 基、烷氧基幾基、烷氧基幾基杂环基、（烧氧幾基）（烷基)氨基、（烷氧基烷基）（烷基)氨基。 [01M]在另一优选例中，所述的烷基或烷氧基含有1-4个碳原子(较佳地1-3个）；所述的 环烷基含有3-8个碳原子(较佳地3-6个）。
[0196] 在另一优选例中，所述的W为取代或未取代的含氮杂环，较佳地，为含1-2个氮原子 的杂环。
[0197] 在另一优选例中，W为桥环取代基。
[0198] 在另一优选例中，W为螺环取代基。
[0199] 在另一优选例中，R'和R"为H。
[0200] 在另一优选例中，所述的R7或R8包括C1-C4烷基或面代烷基。
[0201] 在另一优选例中，所述化合物具有通式所示的结构：
[0202]
[0203]其中，各基团的定义如上所述。
[0204]在另一优选例中，所述通式I化合物为实施例1~实施例60制备的化合物。
[0205] 式I化合物的制备
[0206] 本发明提供了一种制备式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
[0207] al)将式la化合物与式3a化合物或者将式2a化合物与式4a化合物，在金属催化剂 或者酸/碱存在的反应条件下进行偶联，从而形成中间体5a;和
[0208] a2)将中间体5a与式6a化合物在催化剂存在的反应条件下进行偶联，得到式I化合 物；
[09091
[0210] 各式中，
[0211] X和LG各自独立地为离去基团，且选自下组：面素、横酸醋、棚酸、棚酸醋；
[0212 ] FG选自下组:棚酸、棚酸醋、棚盐、有机锡、有机锋；
[0213]其他各基团 31、1?2、1?、1?4、1、11、12、13、14、15、^胖及111、11的定义如上所述；
[0^4]或
[0215] bl)将式lb化合物与式3b化合物或者将式2b化合物与式3b化合物，在金属催化剂 或者酸/碱存在的反应条件下进行偶联，从而形成中间体4b或5b;和
[0216] b2)将中间体4b与式化化合物或中间体5b与式7b化合物，在催化剂存在的反应条 件下进行偶联，得到式I化合物；
[0217]
[021引 各式中，
[0219] X和LG各自独立地为离去基团，且选自下组：面素、横酸醋、棚酸、棚酸醋；
[0220] FG选自下组:棚酸、棚酸醋、棚盐、有机锡、有机锋；
[0221] 其他各基团 31、1?2、1?、1?4、1、11、12、13、14、15、^胖及111、11的定义如上所述。
[0222] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在溶剂中进行，且所述溶 剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基化咯烧酬、二甲基亚讽，四氨巧喃、甲 苯、二氯甲烧、1,2-二氯乙烧、乙腊、N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、二氧六环，或其 组合物。
[0223] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的溶剂中进行。
[0224] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的溶剂中进行。
[02巧]在另一优选例中，所述金属催化剂选自下组(二亚苄基丙酬)二钮(Pcb(化曰)3)、 四苯基麟)钮(Pd(PPh3)4)、醋酸钮、氯化钮、二氯二(Ξ苯基麟)钮、Ξ氣醋酸钮、Ξ苯基麟 醋酸钮、[1，Γ-双(二苯基麟基)二茂铁]二氯化钮、双(Ξ邻苯甲基麟)二氯化钮、1,2-二(二 苯基麟基）乙烧二氯化钮，或其组合物。
[0226] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的催化剂存在下进 行。
[0227] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的催化剂存在下进 行。
[0228] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在催化剂配体存在下进 行。
[0229] 在另一优选例中，所述催化剂配体选自下组叔下基麟、四氣棚酸Ξ叔下基麟、 Ξ正下基麟、Ξ苯基麟、Ξ对苯甲基麟、Ξ环己基麟、Ξ邻苯甲基麟，或其组合物。
[0230] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的催化剂配体存在 下进行。
[0231] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的催化剂配体存在 下进行。
[0232] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在碱存在下进行。在另一 优选例中，所述碱包括无机碱和有机碱。
[0233] 在另一优选例中，所述无机碱选自下组:氨化钢、氨氧化钟、醋酸钢、醋酸钟、叔下 醇钟、叔下醇钢、氣化钟、氣化飽、憐酸钟、碳酸钟、碳酸氨钟、碳酸钢、碳酸氨钢，或其组合 物。
[0234] 在另一优选例中，所述有机碱选自下组:化晚，Ξ乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1，8-二 氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-締(D脚）、六甲基二娃基裡、六甲基二娃基钢、二甲基化晚，或其 组合物。
[0235] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的碱存在下进行。
[0236] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的碱存在下进行。
[0237] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在酸存在下进行。
[0238] 在另一优选例中，所述酸选自下组：盐酸、硫酸、憐酸、甲横酸、甲苯横酸、Ξ氣乙 酸、甲酸、乙酸，或其组合物。
[0239] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在相同的酸存在下进行。
[0240] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在不同的酸存在下进行。
[0241] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自反应的溫度为-780C~ 2500C。
[0242] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在10C~300C下进行。
[0243] 在另一优选例中，所述步骤al)、a2)和步骤bl)、b2)各自在加热条件下进行，所述 加热包括电加热、微波加热。
[0244] 式I化合物的用途
[0245] 本发明提供了式I化合物的用途，用于：
[0246] (a)制备治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病的药物；
[0247] (b)制备CDK激酶祀向抑制剂；
[0248] (C)体外非治疗性地抑制CDK激酶的活性；
[0249] (d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖;和/或
[0250] (e)治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病。
[0巧1 ] 在另一优选例中，所述CDK激酶选自下组:CDK1、CDK4、CDK6，或其组合。
[0252] 本发明的主要优点包括：
[0253] 1.提供了一种如式I所示的化合物。
[0254] 2.提供了一种结构新颖的CDK激酶抑制剂及其制备和应用，所述的抑制剂对CDK激 酶或Colo-205细胞均有较高抑制活性。
[0255] 3.提供了一类治疗与CDK激酶活性相关疾病的药物组合物。
[0256] 下面结合具体实施例、进一步阐述本发明。应理解、运些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条 件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量 份数。
[0巧7] 中间体的制备
[0巧引 中间体1
[0 巧9]
[0260] 第一步:5-漠-N-环下基-3-氣-2-硝基苯胺
[0%1]在干燥的100ml茄形瓶中室溫下依次加入5-漠-1,3-二氣-2-硝基苯（500mg， 2. llmmol),碳酸钟（291mg，2. llmmol)，环下基胺（150mg，2. llmmol)乙腊（40ml)，室溫反应2 小时。反应液加饱和食盐水，用乙酸乙醋萃取。有机相浓缩得到5-漠-N-环下基-3-氣-2-硝 基苯胺(570mg，红色固体)所得残余物不经纯化直接用于下一步反 [0%2]应，LCMS:290(M+H)。
[0263] 第二步:5-漠-N1-环下基-3-氣苯-1,2-二胺
[0264] 将5-漠-N-环下基-3-氣-2-硝基苯胺（570mg，1.97mmol)加入到50ml的乙酸溶液 中，然后加入还原铁粉（1.10旨，19.7111111〇1)，40摄氏度反应2小时。过滤掉铁粉，滤液减压浓 缩。所得残余物溶于乙酸乙醋，用饱和碳酸钟水溶液洗涂，有机相浓缩得到5-漠-Ni-环下 基-3-氣苯-1，2-二胺粗品500mg，不经纯化直接用于下一步反应，LCMS: 261 (M+H)。
[0265] 第立步:6-漠-1-环下基-4-氣-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫
[0266] 在干燥的lOOmL圆底烧瓶中室溫下将5-漠-Ni-环下基-3-氣苯-1,2-二胺（500mg， 1.93mmol)加入到乙酸和盐酸溶液中(V: V = 1:1)，升溫至IjlOO摄氏度反应6小时。反应液减压 浓缩，残余物溶于乙酸乙醋中，用饱和碳酸钢溶液洗涂。有机相用无水硫酸钢干燥，过滤，滤 液减压浓缩。所得残余物经硅胶柱色谱法纯化得到6-漠-1-环下基-4-氣-2-甲基-1H-苯并 [d]咪挫（400mg)，LCMS:284(M+H)。 惦67] 第四步：1-环下基-4-氣-2-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧棚戊烧-2-基)- 1H-苯并[d]咪挫
[026引在干燥的lOOmL圆底烧瓶中室溫下依次将6-漠-1-环下基-4-氣-2-甲基-1H-苯并 [d]咪挫（400mg，1.41mmol)，醋酸钟（414mg，0. Hlmmol),联棚酸频那醇醋（538mg， 2.12mmol)，Ξ环己基麟(59mg，0.212mmol),醋酸钮(32mg，0.141mmol)加入到二甲基亚讽中 加热到100摄氏度反应2.5小时。加入饱和食盐水，乙酸乙醋萃取(多次）。合并有机相，无水 硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩。加入正己烧打浆得到1-环下基-4-氣-2-甲基-6-(4,4,5， 5-四甲基-1，3，2-二氧棚戊烧-2-基)-1H-苯并[d ]咪挫（400mg，±黄色粉末），1〔15:249(1- 82)，331(M+H)。
[0269] 采用中间体1相同的方法制备，可W得到W下中间体：
[0270] 中间体2
[0271]
[0272] 该中间体是由5-漠 -1,3-二氣-2-硝基苯与异丙胺为原料参照中间体1的方法合成 得到。1H-NMR( 400MHz，DMSO-ds )S7.67(s，lH)，7.13(d，J=11.2Hz，lH)，4.90-4.80 (m，1H)， 2.60(s，3H)，1.55(d，J = 6.8Hz，6H)，1.32(s，12H).
[0273] 中间体3
[0274]
[0275] 该中间体是由5-漠-1，3-二氣-2-硝基苯与3,3-二氣环下-1-胺为原料参照中间体 1的方法合成得到。LCMS: 367.3(M+H)
[0276] 中间体4
[0277]
[0278] 该中间体是由5-漠-1,3-二氣-2-硝基苯与2-甲基丙-1-胺为原料参照中间体1的 方法合成得到。LCMS:333.2(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)S7.52(s，lH)，7.35(d，J=10.4Hz， lH)，3.93(d J = 7.細z，2H)，2.62(s，3H)，1.26(s，9H)，0.96(dJ = 6.細z，細）.
[0279] 中间体5
[0280]
[0%1]该中间体是由5-漠-1,3-二氣-2-硝基苯与环戊胺为原料参照中间体1的方法合成 得到。LCMS ::345.3 (M+H)。
[0282] 中间体6
[0283]
[0284] 该中间体是由5-漠-1，3-二氣-2-硝基苯与四氨巧喃-3-胺为原料参照中间体1的 方法合成得到，LCMS: 347.3(M+H)。
[0285] 中间体7
[0286]
[0287] 该中间体是由1-漠-2-氯-5-氣-4-硝基苯与异丙胺为原料参照中间体1的方法合 成，LCMS: 335 (M+1)。
[028引 中间体8
[0289]
[0290] 该中间体是由1-漠-2-氯-5-氣-4-硝基苯与1-甲基环丙胺为原料参照中间体1的 方法合成，LCMS: 331.1 (M+H)。
[0291] 中间体9
[0292]
[0293] 在干燥的150血圆底烧瓶中室溫下依次加入4-氣-1-异丙基-2-甲基-6-(4，4，5，5- 四甲基-1，3,2-二氧棚戊烧-2-基）-1护苯并[(1]咪挫（2.3邑，7.22111111〇1)，1，4-二氧六环 (40.0mL)和水（10.0mU，4,6-二氯-5-氣喀晚（1.32邑，7.94臟〇1)，[1，1'-双(二苯基麟)二茂 铁]二氯化钮（528mg，0.72mmo 1)，碳酸钢（2.29g，21.66mmo 1)，氮气置换3次。升溫至80摄氏 度，揽拌4小时。反应液减压浓缩，倒入lOOmL水，用乙酸乙醋萃取（150mLx3)。合并有机相，用 1 OOmL饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱色谱法W洗脱剂体系 (乙酸乙醋巧油酸=1:4)纯化所得残余物，得到化合物6-(6-氯-5-氣化晚-4-基)-4-氣-1- 异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫（902mg)，LCMS:323(M+H)。
[0294] 本发明使用中间体9相同的合成方法可制备得到如下中间体：
[0295] 中间体10
[0296]
[0297] 该化合物是由中间体2与6-氯喀晚-4-胺为原料参照中间体9的方法合成。LCMS: 286(M+H);iH-Mffi(400MHz，DMS0-d6)S8.45(s，lH)，8.10(s，lH)，7.57(d，J=12.4Hz，lH)， 6.98(s，lH)，6.88(s，lH)，4.80-4.85(m，lH)，2.62(s，3H)，1.60(d，J=6.8Hz，6H，）.
[029引 中间体11
[0299]
[0300] 该化合物是由中间体2与4,6-二氯-5-甲氧基喀晚为原料参照中间体9的方法合 成。LCMS: 335.0 (M+H)
[0301] 中间体12
[0302]
[0303] 该化合物是由中间体2与4,6-二氯-5-甲基喀晚为原料参照中间体9的方法合成。 LCMS:323(M+H)。
[0304] 中间体13
[0305]
[0306] 该化合物是由中间体2与2-氯-4-舰化晚为原料参照中间体9的方法合成，LCMS: 304(M+H)。
[0307] 中间体14
[030引
[0309] 该化合物是由中间体2与4，6-二氯喀晚-5-胺为原料参照中间体9的方法合成， LCMS:319(M+H)。
[0310] 中间体15
[0311]
_
[0312] 该化合物是由中间体2与2-氯-5-氣-4-舰化晚为原料参照中间体9的方法合成， lH-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，J = 2.4Hz，lH)，7.51(s，lH)，7.46(d，J = 5.細z，lH)，7.15 (d，J = 11.2Hz，lH)，4.68-4.75(m，lH)，2.68(s，3H)，1.68(d，J = 6.細z，細）。
[0313] 中间体16
[0314]
[0315] 该化合物是由中间体1与4，6-二氯喀晚为原料参照中间体9的方法合成，LCMS: 317 (M+H)。
[0316] 中间体17
[0317]
[0318]该化合物是由中间体2与4,6-二氯喀晚为原料参照中间体9的方法合成，LCMS: 305 (M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)S9.016(s，lH)，8.170(d，J=1.2Hz，lH)，7.733(s，lH)，7.560- 7.591(m，1H)，4.739-4.773(m，1H)，2.698(S，3H)，1.649-1.726(m，6H)。
[0319] 中间体18
[0320]
[0321] 第一步:叔下基(5-甲基化嗦-2-基)氨基甲酸
[0322] 在干燥的250mL圆底烧瓶中室溫下依次加入5-甲基化嗦-2-簇酸（5g，36.2mmol)， 叠氮憐酸二苯醋(9ml)，Ξ乙胺（15ml，lOSmmol)，叔下醇(34ml，362mmol)和甲苯（100ml)，升 溫至100摄氏度，揽拌6小时。反应液加入100mL7jC，用乙酸乙醋萃取（150mL x3)，合并有机 相，用lOOmL饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱色谱法W洗脱剂 体系（乙酸乙醋巧油酸= 5:1)纯化所得残余物得到化合物叔下基(5-甲基化嗦-2-基)氨基 甲酸（5.8g)，LCMS:208.1(M+H)。
[0323] 第二步:叔下基(5-(漠甲基川比嗦-2-基)氨基甲酸
[0324] 在干燥的250mL圆底烧瓶中室溫下依次加入叔下基（5-甲基化嗦-2-基)氨基甲酸 (2.1g，10mmol)，四氯化碳α00ml)，N-漠代下二酷亚胺α.96g，llmmol)和偶氮二异下腊 (1.6g，10mmol)。升溫至80摄氏度，揽拌16小时。反应液减压浓缩得褐色粗产品叔下基(5- (漠甲基川比嗦-2-基)氨基甲酸(2.8g)，产物不经纯化直接进行下一步反应，LCMS: 288.1 (M+ H)。
[0325] 第四步:5-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基川比嗦-2-胺
[0326] 在干燥的50mL圆底烧瓶中室溫下依次加入叔下基(5-(漠甲基川比嗦-2-基)氨基甲 酸（2.8g，lOmmol)，乙腊（15ml)，1-乙基赃嗦（2.28g，20mmol)，室溫下揽拌2小时。反应液过 滤，得到白色化合物叔下基（5-((4-甲基赃嗦-1-基甲基）化嗦-2-基）氨基甲酸（750mg)， LCMS: 322.3(M+H)。将白色产物经盐酸甲醇溶液脱掉叔下氧幾基得到5-((4-乙基赃嗦-1- 基）甲基川比嗦-2-胺，LCMS: 222.2(M+H)。
[0327] 本发明采用中间体18相同的方法合成可制备得到如下中间体：
[032引 中间体19
[0329]
[0330] 该化合物是由1-甲基赃嗦与叔下基（5-(漠甲基）化嗦-2-基）氨基甲酸醋为原料， 参照中间体18的方法合成得到，LCMS: 208.2 (M+H)。
[0331] 中间体20
[0332]
[0333] 该化合物是由5-漠-2-甲基喀晚与1-乙基赃嗦为原料参照中间体18的制备方法合 成得到，LCMS:287.1(M+H)。
[0334] 中间体21
[0335]
[0336] 该化合物是由N，N-二甲基赃晚-4-胺与叔下基（5-(漠甲基川比嗦-2-基)氨基甲酸 为原料，参照中间体18的制备方法合成，LCMS: 236.2(M+H)。
[0337] 中间体22
[033引
[0339]该化合物是由乙基2-(赃嗦-1-基）乙酸乙醋与叔下基（5-(漠甲基）化嗦-2-基)氨 基甲酸为原料，参照中间体18的制备方法合成，LCMS: 280.3 (M+H)
[0340] 中间体23
[0341]
[0342] 该化合物是由叔下基(6-甲基化嗦-3-基)氨基甲酸与1-乙基赃嗦为原料，参照中 间体18的制备方法合成，LCMS: 222 (M+H)
[0%3] 中间体24
[0344]
[0345] 该中间体是由吗嘟与叔下基（5-(漠甲基）化嗦-2-基)氨基甲酸为原料，参照中间 体18的制备方法合成，LCMS: 195 (M+H)。
[0%6] 中间体25
[0；347]
[0；34引该中间体是由1,2-二甲基赃嗦与叔下基（5-(漠甲基）化嗦-2-基）氨基甲酸为原 料，参照中间体18的制备方法合成，LCMS: 222.2(M+H)。
[0349] 中间体26
[0350]
[0351] 该中间体是由1-异丙基赃嗦与叔下基（5-(漠甲基）化嗦-2-基)氨基甲酸为原料， 参照中间体18的制备方法合成。LCMS:236.2(M+H)。
[0352] 中间体27
[0353]
[0354] 该中间体是由1-(环丙基甲基)赃嗦与叔下基(5-(漠甲基川比嗦-2-基)氨基甲酸为 原料，参照中间体18的制备方法合成，LCMS: 248.2 (M+H)。
[0355] 中间体28
[0356]
[0357] 该中间体是由1-(2-甲氧基乙基)赃嗦与叔下基(5-(漠甲基川比嗦-2-基)氨基甲酸 为原料，参照中间体18的方法合成，LCMS: 252(M+H)。
[0巧引 中间体29
[0359]
[0360] 该中间体是由1-(2,2,2-Ξ氣乙基)赃嗦与叔下基(5-(漠甲基川比嗦-2-基)氨基甲 酸为原料，参照中间体18的方法合成，LCMS: 276.2(Μ+Η)。
[0361] 中间体30
[0362]
[0363] 该中间体是由1，2,6-Ξ甲基赃嗦与叔下基(5-(漠甲基)邮晚-2-基)氨基甲酸为原 料，采用中间体18相同的方法制备得到，LCMS: 235.3(M+H)。
[0364] 中间体31
[03 化]
[0366] 该中间体是由4-(化咯烧-1-基）赃晚与叔下基（5-(漠甲基）邮晚-2-基)氨基甲酸 为原料，参照中间体18的制备方法合成，LCMS: 261.3(M+H)。
[0367] 中间体32
[036引
[0369] 该中间体是由1-环戊基赃嗦为原料，采用中间体18相同的方法制备得到，LCMS: 262(M+H)。
[0370] 中间化33
[0371]
[0372] 该中间体是由1 -乙基赃嗦为原料，采用中间体18相同的方法制备得到，LCMS : 222.UM+H)。
[0373] 中间体34
[0374]
[0375] 在干燥的圆底烧瓶中冰水浴下依次加入1-乙基赃晚-4-醇（200mg，1.55mmo 1)，干 燥的四氨巧喃（lOmL) ,60%钢氨（124mg，3. Immol)，混合物在0摄氏度下反应0.5小时。再加 入2，5-二氯化嗦（23Img，1.55mmo 1)，反应过夜。反应液用冰水泽灭，二氯甲烧萃取，有机相 浓缩得到2-氯-5-( (1 -乙基赃晚-4-基)氧基川比嗦（330mg，白色固体）。LCMS: 242.1 (M+H)。
[0376] 实施例1
[0377]
[037引在干燥的微波管中室溫下依次加入6-(6-氯-喀晚-4-基)-4-氣-1-异丙基-2-甲 基-1H-苯并[d]咪挫巧 0mg，0.155mmol)，Ξ(二亚苄基丙酬）二钮α4mg，0.015mmol)，5-氯化 嗦-2-胺（24mg，0.186mmol)，4，5-双二苯基麟-9，9-二甲基氧杂蔥（17mg，0.029mmol)，碳酸 飽（lOlmg，0.31mmol)和干燥的二氧六环（ImL)，氮气置换3次。120摄氏度下微波反应2小时。 反应液中加入lOmL水，用二氯甲烧萃取(20mL*3)，合并有机相，用20mL饱和食盐水洗涂，无 水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用反相高效液相色谱法纯化得到目标化合物。 LCMS:498(M+H);iH-NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.71(s，lH)，9.12(s，lH)，8.89(s，lH)，8.55(s， lH)，8.20(s，lH)，8.02(s，lH)，7.62(d，J=11.6Hz，lH)，7.93(d，J=1.2Hz，lH)，7.63(s, lH)，4.82-4.89(m，lH)，2.64(s，3H)，1.63(d，J = 6.細z，細）。
[0379] 违施例2
[0380]
[0381] W6-(6-氯-5-氣化晚-4-基）-4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫（50mg， 0.155mmol)和5-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基川比嗦-2-胺(41mg，0.186mmol)为原料，采用实施 例1相同的方法合成得到目标化合物N-巧-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基)邮嗦-2-基)-5-氣-6- (4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-胺（30mgKLCMS:508.2(M+H) +。 iH-NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.39(s，lH)，9.29(s，lH)，8.63(s，lH)，8.42(s，lH)，8.15(s， lH)，7.64(d，J=12.4Hz，lH)，4.83-4.86(m，lH)，3.62(s，2H)，2.64(s，3H)，2.38-2.46(m, 細），2.27-2.33(m，2H)，l.60(d，J = 7.2Hz，細），0.97(t，J = 7.2Hz，3H)。
[0382] W上述不同的合成搁块为原料，采用实施例1相同的合成方法，制备可得到如下实 施例化合物：
[0383] 实施例3
[0384] 氮-(5-( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基川比嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨- 苯并咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0385]
[0386] 1h-NMR(400MHz，CD3〇D)S9.16(s，1H)，8.81(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04 (s，lH)，7.60(d，J=11.6Hz，lH)，4.87-4.91(m，lH)，3.70(s，2H)，2.68(s，3H)，2.63(br, 8H)，2.49(q J = 7.2Hz，2H)，1.73(d J = 7.2,細），1.12(tJ = 7.2Hz，3H)。
[0387] 实施例4
[0388] 5-( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基)-氮-(6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6- 基)喀晚-4-基)喀晚-2-胺
[0389]
[0390] iH-NMR:(400MHz，CD3〇D)S8.79(d，J = 3.2Hz，2H)，8.57(s，2H)，8.19(s，lH)，7.13 (d，J=10.8Hz，lH)，4.87-4.89(m，lH)，3.49(s，2H)，2.67(s，3H)，2.63-2.67(m，8H)，2.36 (q J = 7.2Hz，2H)，1.71(d J = 6.細z,細），1.12(tJ = 7.2Hz，3H)。
[0391] 实施例5
[0392] 5-( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基)-氮-(5-氣-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪 挫-6-基)喀晚-4-基)喀晚-2-胺
[0393]
[0394] Ih-NMR:(400MHz，CDCl3)S8.86(s，lH)，8.63(s，2H)，8.15(s，lH)，8.01(s，lH),7.75 (d，J=12.0Hz，lH)，4.73-4.76(m，lH)，3.51(s，2H)，2.70(s，3H)，2.40-2.53(m，10H)，1.71 (d J = 6.細z,細），1.09(tJ = 7.2Hz，3H)。
[0395] 实施例6
[0396] 5-( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基)-氮-(6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6- 基)-5-甲基喀晚-4-基)喀晚-2-胺
[0397]
[039引 iH-NMR:(400MHz，CDCl3-d)S8.97(s，lH)，8.58(s，2H)，7.56(s，lH)，7.54(s，lH), 7.13(d，J=10.8Hz，lH)，4.69-4.75(m，lH)，3.52(s，2H)，2.69(s，3H)，2.64-2.69(m，10H), 2.36(s，3H)，1.67(d，J = 6.8Hz，6H)，1.19(s，3H)。
[0399] 实施例7
[0400] 氮-(5-( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基）R比嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨- 苯并咪挫-6-基)-5-甲基喀晚-4-胺
[0401]
[0402] 1h-醒R:(400MHz，CDCl3-d)S9.86(s，lH)，8.80(s，lH)，8.31(s，lH)，7.49(s，lH), 7.31(s，lH)，7.09(d，J=10.8Hz，lH)，4.68-4.75(m，lH)，3.73(s，2H)，2.69(s，3H)，2.47- 2.69(m，10H)，2.37(s，3H)，1.67(d J = 7.2Hz,細），1.10-1.14(t，J = 6.細z，3H)。
[0403] 实施例8
[0404] 氮4-(5-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基)喀晚-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨- 苯并咪挫-6-基)喀晚-4,5-二胺
[0405]
[0406] iH-NMR:(400MHz，CDC13-d)S8.61(s，lH)，8.48(s，2H)，7.79(s，lH)，7.64(s，lH), 7.31(d，J=10.4Hz，lH)，4.69-4.76(m，lH)，4.50(s，2H)，3.48(s，2H)，2.69(s，3H)，2.53- 2.69(m，10H)，1.67(d J = 6.細z,細），1.17-1.19(m，3H)。
[0407] 实施例9
[040引 5-( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基)-氮-(6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6- 基)-5-甲氧基喀晚-4-基)喀晚-2-胺
[0409]
[0410] 1h-醒R:(400MHz，CDCl3-d)S8.87(s，lH)，8.63(s，2H)，8.46(s，lH)，8.14(s，lH), 7.79(d，J=11.2Hz，lH)，4.73-4.80(m，lH)，3.68(s，3H)，3.58(s，2H)，2.81-2.94(m，10H)， 2.72(s，3H)，1.72(d，J = 7.2Hz，6H)，1.32-l.：M(m，3H)。
[041U 实施例10
[0412] 5-氣-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基）-氮-(5-(赃嗦-1-基）化 嗦-2-基)喀晚-4-胺
[0413]
[0414] 在微波管中加入N-(5-氯R比晚-2-基)-5-氣-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并 [d]咪挫-6-基）喀晚-4-胺(42mg，0.1 mmol)与赃嗦(86mg，Immol) W正下醇(0.5mL)作反应溶 剂，120度微波加热2小时反应得到目标化合物。1〔15:466.3(1+^神-醒3:(4001化，〔0(：13- d)S9.30(s，lH)，8.59(s，lH)，8.10(s，lH)，7.87(s，lH)，7.71(d，J=12.0Hz，lH)，7.45(s， lH)，4.73-4.76(m，lH)，3.54-3.56(t，J = 5.0Hz，4H)，3.03-3.05(t，J = 5.0Hz，4H)，2.69(s， 3H)，1.70(d J = 7.2Hz,細）。
[0415] 实施例11
[0416] 5-氣-6-( 4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基)-氮-(5-(4-甲基赃嗦-1- 基)化嗦-2-基)喀晚-4-胺
[0417]
[041引 Wn-(5-氯化晚-2-基）-5-氣-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基） 喀晚-4-胺与N-甲基赃嗦为原料，参照实施例10的方法制备得到目标化合物。LCMS:480.1(1 +H);iH-NMR:(400MHz，CDCl3)S9.22(s，lH)，8.52(s，lH)，8.03(s，lH)，7.81(s，lH)，7.64(d，J = 11.6Hz，lH)，7.38(s，lH)，4.65-4.69(m，lH)，3.52-3.54(t，J = 4.8Hz，4H)，2.62(s，3H)， 2.49-2.51(t J = 4.8Hz，4H)，2.31(s，3H)，1.63(d J = 6.細z,細）。
[0419] 实施例12
[0420] 氮-(5-(4-乙基赃嗦-1-基）化嗦-2-基)-5-氣-6-(4-氣-1异丙基-2-甲基-1氨-苯 并咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0421]
[0422] Wn-(5-氯化晚-2-基)-5-氣-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫-6-基） 喀晚-4-胺与N-乙基赃嗦为原料，参照实施例10的方法制备得到目标化合物。iH-應R: (400MHz，DMS0-d6)S9.94(s，lH)，8.69(s，lH)，8.48(s，lH)，8.17(s，lH)，8.14(s，lH)，7.60 (d，J=11.6Hz，lH)，7.38(s，lH)，4.83-4.86(m，lH)，3.52-3.54(t，J = 4.6Hz，4H)，2.62(s， 3H)，2.49-2.51(t J = 4.6Hz，4H) ,2.36-2.41 (q，2H), 1.61 (d，J = 6.細z,細），1.03-1.07(t, J = 7.2Hz,3H)〇
[0423] 实施例13
[0424] 氮-(5-( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基川比晚-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨- 苯并咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[04 巧]
[04%] 参照实施例1和实施例2的制备方法合成得到目标化合物。lH-NMR:(400MHz，CDCl3- d)S8.86(s，lH)，8.27(s，lH)，8.19(s，lH)，8.11(s，lH)，7.71(s，2H)，7.60(d，J=10.8Hz, lH),4.73-4.80(m,lH),3.65(s,2H),3.48-3.51(m,2H),3.05-3.10(m,4H),2.84-2.96(m, 4H)，2.70(s，3H)，1.72(d，J = 7.2Hz，6H)，1.47-1.51(t，J = 7.0Hz，3H)。
[0427] 实施例14
[0428] 叔下基4-(5-(5-氣-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基）喀晚-4-基 胺)化嗦-2-基)赃嗦-1 -簇酸醋
[0429]
[0430] WN-(5-氯化晚-2-基)-5-氣-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基） 喀晚-4-胺与N-Boc-赃嗦为原料，参照实施例10的方法制备得到目标化合物。iH-應R: (400MHz，CDCl3-d)S9.32(s，lH),8.60(s，lH),8.13(s，lH),7.88(s，lH),7.74(d，J= 11.2Hz，lH)，7.48(s，lH)，4.73-4.80(m，lH)，3.56-3.58(m，8H)，2.73(s，3H)，1.71(d，J= 6.8Hz，6H)，1.50(s，9H).
[0431] 实施例15
[0432] 5-( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基)-氮-(4-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6- 基)化晚-2-基)化晚-2-胺
[0433]
[0434] 参照实施例1和实施例2的制备方法合成得到目标化合物。iH-NMR: (400MHz，CDCl3) 58.31(d，J=4.4Hz，lH)，8.19(s，lH)，7.84(s，lH)，7.59-7.63(m，lH)，7.53(s，2H)，7.48(s, lH),7.22(m,lH),7.07-7.10(m,lH),4.71-4.76(m,lH),3.47(s,2H),2.68(s,3H),2.30- 2.62(m，10H)，1.70(d，J = 6.8Hz，6H)，1.07-1.10(t，J = 6.細z，3H)。
[043引实施例16
[0436] 氮-(5-(4-乙基赃嗦-1-基）R比晚-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪 挫-6-基)喀晚-4-胺
[0437]
[0438] 该分子是由5-(4-甲基赃嗦-1-基川比晚-2-胺与中间体17为原料，采用实施例1相 同的方法合成制备得到，IH-NMR : (400MHz，C030D) δ卵m 8.64 (d，J = 1.2Hz，1H)，8.13 (S，1H)， 8.01(dJ = 2.8Hz，lH)，7.85(s，lH)，7.64(dJ = 8.0Hz，lH)，7.54(dJ=12.0Hz，lH)，7.39- 7.42(m,lH),4.83-4.86(m,lH),3.18-3.20(m,4H),2.84-2.86(m,7H),2.49(q J = 7.2Hz, 2H)，1.69(d J = 7.2Hz,細），1.13(tJ = 7.2Hz，3H).
[0439] 实施例17
[0440] 叔下基4-(6-(6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基）喀晚-4-基胺）化 晚-3-基)脈嗦-1-簇酸醋
[0441]
[0442] 该分子是由叔下基4-(6-氨基化晚-3-基)赃嗦-1-甲酸醋与中间体17为原料，采用 实施例 1 相同的方法合成制备得到，iH-NMR: (400MHz，CD30D) δ8.63 (d，J = 1.2Hz，1H)，8.13 (s，lH) ,8.01 (d，J = 2.8Hz，lH)，7.86(s，lH), 7.65(d，J = 8.8Hz，IH) ,7.49-7.52(m，lH), 7.39-7.42(m, IH)，4.83-4.86(m, IH) ,3.55-3.57(m, 4H) ,3.07-3.10(m, 4H), 2.49(qJ = 7.2Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.69(d，J = 7.2Hz，6H)，1.47(s，9H).
[044；3] 实施例18
[0444] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基)-氮-(5-(赃嗦-1-基）R比晚-2- 基)喀晚-4-胺
[0445]
[0446] 将实施例17(35毫克)溶于二氯甲烧(5毫升）中，冰浴冷却下加入1毫升Ξ氣乙酸， 揽拌至反应完全，浓缩除去过量溶剂和Ξ氣乙酸，干燥得到实施例18。1护匪R: (400MHz， CD30D)S8.65(d，J=1.6Hz，lH)，8.16(d，J=1.2Hz，lH),8.02(d，J = 2.4Hz，lH) ,7.88(3, lH)，7.68(d，J=8.4Hz，lH)，7.53-7.56(m，lH)，7.43-7.46(m，lH)，4.83-4.86(m，lH)，3.13- 3.17(m，4H)，2.98-3.00(m，4H)，2.95(s，3H)，1.70(d，J = 7.2Hz，細），1.47(s，9H)。
[0447] 实施例19
[044引 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基)-氮-(5-( (4-甲基赃嗦-1-基）甲 基)化嗦-2-基)喀晚-4-胺
[0449]
[0450] 该分子是由中间体17与中间体19为原料，参照实施例1的方法制备得到目标分子 DiH-NMR:(400MHz，CDCl3-d)S8.97(s，lH)，8.89(s，lH)，8.30(s，lH)，8.21(s，lH)，8.10(s, lH)，7.75(s，lH)，7.57(d，J=10.4Hz，lH)，4.73-4.78(m，lH)，3.80(s，2H)，3.44-3.49(m， 2!〇,3.01(3，細），2.79(3,3!〇,2.70(3,3扣，1.73((1，1 = 7.2化，細）。
[0451 ] 实施例20
[0452] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基)-氮-(5-(吗啡嘟甲基）化嗦-2- 基)喀晚-4-胺
[0453]
[0454] 该分子是由中间体17与中间体24为原料，参照实施例1的方法制备得到目标分子 〇iH-NMR:(400MHz，CDCl3)S8.97(s，lH)，8.88(s，lH)，8.45(s，lH)，8.20(s，lH)，8.09(s，lH), 7.90(s，lH)，7.57(d，J=11.2Hz，lH)，4.73-4.80(m，lH)，3.82(s，細），2.60-2.70(m，7H)， 1.72(d J = 6.細 Z,細）。
[04对实施例21
[0456] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基)-氮-(5-(赃嗦-1-基）化嗦-2- 基)喀晚-4-胺
[0457]
[045引参照实施例10的方法制备得到目标分子。iH-NMR: (400MHz，CDC13) δ8.80 (S，1H)， 8.58(s，lH)，8.17(s，lH)，7.92(s，lH)，7.63(s，lH)，7.49(d，J=11.2Hz，lH)，4.73-4.80(m, lH)，3.53-3.56(t，J = 5.0Hz，4H)，3.08(s，lH)，3.04-3.07(t，J = 5.0Hz，4H)，2.69(s，3H)， 1.71(d J = 7.2Hz,細）。
[0459] 实施例22
[0460] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1氨-苯并咪挫-6-基)-氮-(5-(4-甲基赃嗦-1-基）化 嗦-2-基)喀晚-4-胺
[0461]
[0462] 参照实施例10的方法制备得到目标分子。1H-NMR: (400MHz，CDC13) δ8.80 (S，1H)， 8.58(s，lH)，8.17(s，lH)，7.92(s，lH)，7.63(s，lH lH-NMR:(400MHz，CDC13)S8.80(s，lH), 8.58(s，lH)，8.17(s，lH)，7.93(s，lH)，7.63(s，lH)，7.49(d J=11.6Hz，lH)，7.29(s，lH), 4.73-4.78(m，lH)，3.58-3.61(t，J = 5.0Hz，4H)，2.69(s，3H)，2.57-2.60(t，J = 5.0Hz，4H)， 2.38(s，3H)，1.70(d J = 6.細z,細）。
[04创实施例23
[0464] 氮-(5-(1-乙基赃晚-4-基)氧基川比嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-咪 挫苯并[d]喀晚-6-基)-4-胺
[04 化]
[0466] W6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-胺与2-氯-5-( 1-乙 基赃晚-4-基)氧基川比嗦为原料，采用实施例1相同的方法合成得到氮-(5-(1-乙基赃晚-4- 基）氧基）化嗦-2-基）-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-咪挫苯并[d]喀晚-6-基）-4-胺。 LCMS:491(M+H);iH-NMR:(400MHz，CDCl3)S8.83(s，lH)，8.70(s，lH)，8.15(s，lH)，8.98(s， lH)，7.56(s，lH)，7.50-7.52(d，J=11.2Hz，lH)，7.41(s，lH)，5.05(s，lH)，4.73-7.76(m, lH)，2.83(s，2H)，2.68(s，3H)，2.49(s，2H)，2.13(s，2H)，1.90(s，2H)，1.66-1.71(m，細）， 1.15(t J = 7.2Hz,3H).
[0467] 实施例24
[046引 6-( 1-异丙基-4-氣-2-甲基-1 Η-苯并[d]咪挫-6-基）-N-(5-( (4-乙基赃嗦-1-基） 甲基川比嗦-2-胺川比晚-4-胺
[0469]
[0470] 该分子是由中间体13与中间体18为原料，参照实施例1的方法制备得到目标分子。 LCMS:489(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3-d)8.87(s，lH)，8.：M(d J = 5.細z，lH)，8.23(s，lH), 7.93(s，lHz)，7.52(s，lH)，7.16(d J=1.2Hz，lH)，4.73(q J = 7.2Hz，lH)，3.67(s，2H), 2.41-2.68(m,13H),1.69(s,3H),1.65(s,3H),1.14(s,3H)ο
[0471] 实施例25
[0472] n-(2-((4-乙基赃晚-1-基）甲基）喀晚-5-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯 并咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0473]
[0474] 该分子是由中间体10与中间体20为原料，参照实施例1的方法制备得到目标分子。 LCMS:490.3(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S9.09(s，2H)，8.83(dJ = 4.4Hz，lH)，8.16(s, lH)，7.44(d，J=11.2Hz，lH)，7.12(s，lH)，4.73-4.77(m，lH)，3.88(s，2H)，2.42-2.84(m, 15H)，1.70(d，細，J = 6.細z)，1.20(s，3H).
[047引实施例26
[0476] 6-(5-氯-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d]咪挫-6-基）-N-(5-((4-乙基赃嗦-1-基） 化晚-2-基)喀晚-4-胺
[0477]
[0478] 参照实施例1的方法制备得到目标分子。LCMS: 505(M+H) ;1h-NMR(400MHz，CDCl3)5 10.344(s，lH)，8.826(s，lH)，8.174(s，lH)，8.031(s，lH)，7.876(s，lH)，7.801(d，J= 7.2Hz，lH),7.730(s，lH),7.686(d，J=9.細z，lH,),4.783-4.817(m，lH),3.415-3.594(m, 2H),2.579-2.697(m,4H),2.236-2.368(m,9H),1.526-1.601(m,6H),0.952-0.987(m,3H). [04巧]实施例27
[0480] N-(2-((l-乙基赃晚-4-基締基）甲基）喀晚-5-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基- 1H-苯并[d]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0481]
[0482] 第一步:5-漠-2-(甲基)喀晚基憐酸二乙醋
[0483] 在干燥的5血玻璃封管中依次加入5-漠-2-(漠甲基)喀晚（100111邑，0.40111111〇1)，亚憐 酸Ξ乙醋（1. OmL)和乙腊（1. OmL)。升溫至100摄氏度，揽拌4小时。反应液减压浓缩，用硅胶 柱色谱法W洗脱剂体系（乙酸乙醋：石油酸=1:2)纯化所得残余物，得到产物5-漠-2-(甲 基）喀晚基憐酸二乙醋（lOOmg，白色固体），LCMS:311(M+H)。
[0484] 第二步:5-漠-2-( (1-乙基赃晚-4-亚甲基）甲基喀晚
[0485] 在干燥的50mL圆底烧瓶中室溫下依次加入5-漠-2-(甲基）喀晚基憐酸二乙醋 (lOOmg，0.324mmo 1)，无水四氨巧喃（5ml)和N-乙基-4-赃晚酬(49.3mg，0.388mmo 1)，冷却至 ο摄氏度。缓慢加入60%钢氨（25.9mg，ο. 648mmo 1)，室溫揽拌6小时。加入30mL冰水，用乙酸 乙醋萃取(50mL X 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涂(50mL X 1)，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液 减压浓缩，用硅胶柱色谱法W洗脱剂体系（乙酸乙醋:石油酸=1:1)纯化所得残余物，得到 产物5-漠-2-( (1-乙基赃晚-4-亚甲基）甲基喀晚(60mg，白色固体），LCMS: 284(M+H)。
[0486] 第=步:N-(2-((l-乙基赃嗦-4-締基）甲基)喀晚-5-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲 基-1H-苯并[d ]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0487] W6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫）喀晚-4-胺(50mg，0.175mmol)，和 5-漠-2-((1-乙基赃晚-4-締基）甲基喀晚(60mg，0.213mmo 1)为原料，参照实施例第二步的 方法制备得到目标化合物N-(2-((l-乙基赃嗦-4-締基）甲基)喀晚-5-基)-6-(4-氣-1-异丙 基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-胺（12.5mg，白色固体）。1〔15:487.3(]\?1)神- Mffi(400MHz，Me0D-d4)S9.21(s，2H)，8.85(s，lH)，8.36(s，lH)，7.86(d，J=11.2Hz，lH), 7.38(s，lH)，6.54(s，lH)，5.00~5.09(m，lH)，3.71~3.76(m，2H)，3.22~3.27(m，2H)，3.03 ~3.12(m，2H)，2.87(s，3H)，2.58~2.84(m，4H)，1.79(d，J = 6.細z，細），1.39(t，J = 7.4Hz， 抓)。
[048引实施例28
[0489] N-(5-(α-乙基赃嗦-4-締基）甲基川比嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH- 苯并[d]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0490]
[0491 ] 参照实施例27的制备方法合成得到目标分子LCMS: 487.4(M+H); iH-NMR: (400MHz， CDCl-d)S8.91(s，lH)，8.87(s，lH)，8.20(s，lH)，8.18(s，lH)，8.04(s，lH)，7.59(s，lH), 7.57(d，J=11.6Hz，lH)，6.28(s，lH)，4.72~4.78(m，lH)，2.98~3.02(m，2H)，2.69(s，3H)， 2.52~2.63(m，8H)，1.72(d，J = 6.細z，細），1.16(t，J = 7.0Hz，3H)。
[04W] 实施例29
[0493] n-(5-((1-乙基赃嗦-4-亚甲基川比嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并 [d]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0494]
[0495] WN-(5-((l-乙基赃嗦-4-締基））化嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯 并[d]咪挫-6-基)喀晚-4-胺为原料，经钮碳催化氨化还原得到N-巧-((1-乙基赃嗦-4-亚甲 基）化嗦-2-基）-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-胺。LCMS: 489.4(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.90(s，lH)，8.87(s，lH)，8.20(s，lH)，8.17(s，lH)， 8.04(s，lH)，7.60(s，lH)，7.56(d，J = 12.0Hz，lH)，6.28(s，lH)，4.72~4.78(m，lH)，2.98~ 3.01(m，2H)，2.72~2.74(m，2H)，2.69(s，3H)，2.43~2.45(m，2H)，1.79~2.00(m，7H)，1.72 (d J = 7.2Hz,細），1.11 (tJ = 7.2Hz，3H)。
[0496] 实施例30
[0497] [5-(3，4-二甲基-赃嗦-1-基甲基)-化嗦-2-基]-6-(7-氣-3-异丙基-2-甲基-3H- 咪挫-5-基)-喀晚-4-基]-胺
[0498]
[0499] 该分子是由中间体17与中间体25为原料，参照实施例1的制备方法合成得到目标 分子。LCMS:490.6(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.89(s，lH)，8.80(s，lH)，8.37(s，lH), 8.21(s，lH)，8.12(s，lH)，7.77(s，lH)，7.56(d，J=11.4Hz，lH)，4.74~4.78(m，lH)，3.67 (s，2H)，275-2.85(m，3H)，2.70(s，3H)，2.36~2.40(m，2H)，2.30(s，3H)，2.26-2.28(m，lH)， 2.00-2.05(m,2H),1.73(s,lH),1.71(s,lH),1.05(d J = 6.0Hz,3H)〇
[0500] 实施例31
[0如1] n-(4-氯-5( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基）化嗦-2-基）-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基- 1H-苯并[d]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0如 2]
[0如3] 第一步:4,6-二氯-3-化晚甲醇
[0504] 在干燥的5〇1111^圆底烧瓶中室溫下依次加入4,6-二氯烟酸甲醋（2.5邑，12.〇1111]1〇1)， 四氨巧喃（50ml)，棚氨化钢（2.3g，60 . Ommo 1)，然后冰水浴滴加甲（50ml)，室溫下揽拌1小 时。用饱和氯化锭溶液泽灭，加水50ml，用乙酸乙醋萃取(50mL X 3)。合并有机相，饱和食盐 水洗涂(50mL X 1 )，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物4，6-二氯-3-化晚甲醇 (2.03邑，黄色固体）。1〔15:179.9(]\?〇;1护醒1?:(4001化，〔0(：13)88.47(3，巧），7.37(3，巧）， 4.81(s,2H)〇
[0如5] 第二步:4,6-二氯化晚-3-甲醒
[0506] 在干燥的50mL圆底烧瓶中室溫下依次加入4，6-二氯-3-化晚甲醇（2.03g， 11.4mmol)，氯仿(50ml)，活性二氧化儘(9.91g，IH.Ommol)，然后回流揽拌4小时。过滤，滤 液用无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物4,6-二氯化晚-3-甲醒(960mg，黄色固 体）DiH-NMR:(400MHz，CDCl3-d)Sl0.44(s，lH)，8.85(s，lH)，7.50(s，lH)。
[0如7] 第S步：1-(4,6-二氯化晚-3-甲基)-4-乙基赃嗦
[0508] 在干燥的50mL圆底烧瓶中室溫下依次加入4,6-二氯化晚-3-甲醒（352mg， 2.0mmol)，乙醇（5ml)，l-乙基赃嗦（342111邑，3.〇111111〇1)，^乙酷氧基棚氨化钢（161.2111邑， 2.6mmol)，冰乙酸（144mg，2.4mmol)，120摄氏度下回流4小时。加入20ml水，用乙酸乙醋萃取 (30mL X 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涂（50mL X 1)，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓 缩，薄层色谱法纯化残余物得到产物1-(4,6-二氯化晚-3-甲基)-4-乙基赃嗦(31mg，黄色固 体）dLCMS:275.0(M+H)。
[Ο如9] 第四步;ν-(4-氯-5( (4-乙基赃嗦-1-基）甲基川比嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2- 甲基-1H-苯并[d ]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0510] W6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）化晚-4-胺（28.5mg， O.lmmol)，和1-(4,6-二氯化晚-3-甲基)-4-乙基赃嗦（30.0mg，0.1mmol)为原料，采用实施 例1相同的方法制备得N-(4-氯-5((4-乙基赃嗦-1-基）甲基川比嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙 基-2-甲基-1H-苯并[d ]咪挫-6-基）喀晚-4-胺（8. Omg，淡黄色固体）。1〔15:524(]?+^;1护 醒R:(400MHz，CDCl3)S8.87(s,1H),8.24(s，lH),8.19(s，lH),7.97(s，lH),7.88(s，lH), 7.55(d，J=11.2Hz，lH)，4.74-4.81(m，lH)，3.70(s，2H)，3.54-3.60(m，2H)，2.97-3.10(m, 8H)，2.69(s，3H)，1.71(d J = 7.2Hz,細），1.47(tJ = 5.細z，3H).
[05川实施例32
[05切 6-(1-环Τ基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫-6-基）-N-(5-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基） 化晚-2-基)喀晚-4-胺
[0513]
[0514] 该分子是由5-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基川比晚-2-胺与中间体16为原料，采用实施 例 1相同的方法制备得到。LCMS: 502(M+H); 1h-醒R(400MHz，CDCb)δ8.94(S，1H)，8.88(S， lH)，8.28(d，J=12.8Hz，2H)，8.13(s，lH)，7.90(s，lH)，7.59(d，J=11.2Hz，2H)，4.94(t，J = 8.8Hz，lH)，3.75(s，2H)，2.89-3.00(m，llH)，2.61-2.70(m，6H)，2.15(d，J = 9.細z，lH)， 2.12(d，J = 10.4Hz，lH)，1.33(s，3H)。
[051引实施例33
[0516] 5-( (4-(二甲基氨基)赃晚-1-基）甲基)-N-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d] 咪挫-6-基)化晚-2-基)化嗦-2-胺
[0517]
[0518] 该分子是由中间体13与中间体21为原料，参照实施例1相同的方法制备得到目标 化合物。LCMS:503.4(M+H);iH-Mffi(400MHz，DMS0-d6)Sl0.53(s，lH)，10.21(brs，lH)，9.21 (s，lH)，8.42(s，lH)，8.39(d，J = 5.細z，lH)，8.06(s，lH)，7.88(s，lH)，7.49(d，J = 5.2Hz， lH)，7.42(d，J=11.6Hz，lH)，4.85~4.92(m，lH)，4.42(s，2H)，3.62(m，2H)，3.37~3.40(m, lH)，3.09~3.11(m，2H)，2.78(s，6H)，2.67(s，3H)，2.21~2.24(m，2H)，1.84~1.95(m，2H), 1.64(d J = 7.2Hz,細）。
[0519] 实施例34
[0520] N-(5_( 1-(4-乙基赃嗦-1-基）乙基）R比嗦）-2_基）-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H- 苯并[d ]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[化 21]
[化22]第一步:5-氯-2-簇酸化嗦
[052引在干燥的50mL圆底烧瓶中室溫下依次加入5-氯化嗦-2-簇酸甲醋（3.5g， 20.0 mmo 1)，四氨巧喃（50ml)，滴加一水合氨氧化裡(839.2mg，20.0 mmo 1)，室溫下揽拌2小 时。反应液减压浓缩，然后用1M HC1调节PH<3，用乙酸乙醋萃取(50mL X 3)。合并有机相，饱 和食盐水洗涂(50mL X 1 )，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩得到产物5-氯-2-簇酸化嗦 (3.09g，白色固体）。lH-NMR:(400MHz，DMS0-d)δl4.0(br，lH)，9.03(s，lH)，8.93(s，lH). [0524] 第二步:5-氯-N-甲氧基-N-甲基-化嗦-2-酷胺
[化巧]在干燥的50mL圆底烧瓶中室溫下依次加入5-氯-2-簇酸化嗦（1.50g，9.eimmol)， 甲苯(50ml)，二氯亚讽(6.5ml)，然后滴加催化量的N，N-二甲基甲酯胺，回流反应3小时，反 应液减压浓缩不经纯化直接用于下一步反应。
[0526] 在干燥的50mL圆底烧瓶中室溫下依次加入二甲径胺盐酸盐（1.40g，14.41mmol)， 二氯甲烧(50ml)，Ξ乙胺(6.7ml)，然后滴加5-氯化晚-2-幾基氯，室溫揽拌1小时。加入50mL 水，用乙酸乙醋萃取(50mL X 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涂(50mL X 1)，无水硫酸钢干燥， 过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法W洗脱剂体系（乙酸乙醋：石油酸=1: 2)纯化所得残 余物，得到产物5-氯-N-甲氧基-N-甲基-化嗦-2-酷胺(960mg，黄色固体）。1H-NMR: (400MHz， CDCl3-d)S8.71(s，lH)，8.60(s，lH)，3.75(s，lH)，3.40(s，lH).
[0527] 第s步：1-(5-氯-2化嗦)-乙酬
[05%]在氣气保护冰水浴条件下，向干燥的25mL圆底烧瓶中依次加入5-氯-N-甲氧基-N- 甲基-化嗦-2-酷胺(402mg，2. Ommol)，干燥的四氨巧喃巧ml)，然后滴加甲基漠化儀(0.8ml， 3M乙酸溶液）。0摄氏度反应1小时。加入20ml水，用乙酸乙醋萃取(20mL X 3)。合并有机相，饱 和食盐水洗涂(50mL X 1 )，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法W洗脱剂 体系（乙酸乙醋:石油酸=1:2)纯化所得残余物，得到产物1-(5-氯-2化嗦）乙酬（162mg，白 色固体）DlH-NMR:(400MHz，CDCl3-d)S8.94(s，lH)，8.56(s，lH)，2.63(s，3H).
[0529] 第四步：1-(5-( (6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-基） 胺)邮嗦-2-基）乙酬
[0530] W6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）化晚-4-胺（57.0mg， 0.2mmol)和1-(5-氯-2化嗦)-乙酬(37.44mg，0.24mmol)为原料，采用实施例l第二步相同的 方法合成得产物1-(5-( (6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-基） 胺川比嗦-2-基）乙酬（70mg，淡黄色固体），LCMS: 405.9(M+H)。
[0531] 第五步：1-(5-( (6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-基） 胺川比嗦-2-基）乙醇
[0532] 在干燥的50mL圆底烧瓶中室溫下依次加入1-(5-( (6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基- 1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-基）胺）化嗦-2-基）乙酬（51mg，0.126mmol)，四氨巧喃 (3ml)，然后在冰水浴条件下滴加甲醇（3ml)，0摄氏度反应1个小时。加入lOmL水，用乙酸乙 醋萃取(20mL X 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涂(20mL X 1)，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减 压浓缩得到粗产物1-巧-((6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基)喀晚-4-基） 胺川比嗦-2-基）乙醇（48mg粗品，栋色固体），LCMS: 408.0 (M+H)。
[0533] 第六步:n-(5-(1-氯乙基化嗦)-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪 挫-6-基)喀晚-4-胺
[0534] 在干燥的25mL圆底烧瓶中室溫下依次加入1-(5-( (6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基- 1H-苯并[d]咪挫-e-基）喀晚-4-基）胺川比嗦-2-基）乙醇（ASmg'O.llSmmol)，甲苯（Sml)，二 氯亚讽（1.5ml)，然后滴加催化量的N，N-二甲基甲酯胺，回流反应3小时。反应液减压浓缩得 粗产物N-(5-(l-氯乙基化嗦)-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基） 喀晚-4-胺（41mg，粗品）备用。LCMS: 425.3(M+H).
[化巧]第屯步：n-(5-( 1-(4-乙基赃嗦-1-基）乙基川比嗦）-2-基）-6-(4-氣-1-异丙基-2- 甲基-1H-苯并[d ]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0536] 在干燥的25mL圆底烧瓶中室溫下依次加入N-(5-(l-氯乙基化嗦）-2-基）-6-(4- 氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-胺(41mg，0.097mmol)，乙腊(5ml)，二 异丙基乙胺(0.51111)，然后滴加乙基赃嗦（33.1111旨，0.291111111〇1)，回流反应2小时。加入101111 水，用乙酸乙醋萃取(20mL X 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涂(20mL X 1)，无水硫酸钢干燥， 过滤，滤液减压浓缩得到产物N-巧-(1-(4-乙基赃嗦-1-基）乙基川比嗦)-2-基)-6-(4-氣-1- 异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-胺巧mg，白色固体），LCMS:504.3(M+H);lH- NMR:(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J = 7.細z，lH)，8.35(s，lH)，8.21(s，lH)，8.10(s，lH)，7.51 (s，lH)，7.56(d J = 7.細z，lH)，4.76-4.78(m，lH)，3.71-3.73(m，lH)，2.51-2.69(m，llH), 2.11(s，2H)，1.72(d J = 6.細z,細），1.47(d J = 6.4Hz，3H)，1.22(s，3H)。
[0537] 实施例35
[053引 5-((4-乙氧基幾基甲基赃嗦-1-(甲基））-N-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d] 咪挫-6-基)化晚-2-基)化嗦-2-胺
[0539]
[0540] 该分子是由中间体21与中间体22为原料，采用实施例1相同的方法合成得到。 LCMS:547.3(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.86(s，lH)，8.35(d，J = 5.2Hz，lH)，8.25(s, lH)，8.10(s，lH)，7.99(s，lH)，7.53(s，lH)，7.24(d，J=11.2Hz，lH)，7.17(d，J = 4.Wz， lH)，4.70~4.77(m，lH)，4.16~4.21(m，2H)，3.70(s，2H)，3.22(s，2H)，2.69(s，9H)，1.70 (d J = 6.細z,細），1.27(tJ = 7.0Hz，3H)。
[0541] 实施例36
[0542] 6-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基）-N-(4-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d]咪挫- 6-基)化晚-4-基)化嗦-3-胺
[0543]
[0544] 该分子是由中间体21与中间体23为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标 化合物。LCMS: 488(M+H); 1h-醒R(400MHz，CDCb-d)δ8.90-9.02(m，1H)，8.42(d，J = 7.2Hz， lH)，8.32(d J = 5.2Hz，lH)，7.72(d J = 6.細z，lH)，7.61(dJ = 8.8Hz，lH)，7.51(s，lH), 7.32(s,lH),7.14(d J = 5.2Hz,lH),4.69-4.76(m,lH) ,3.83(s,2H),2.68(s,3H),2.35- 2.63(m，10H)，1.69(d J = 6.細z,細），1.07(tJ = 7.2Hz，3H)。
[0545] 实施例37
[0546] 6-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基）-N-(6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d]咪挫- 6-基)喀晚-4-基)化嗦-3-胺
[0547]
[0548] 该分子是由中间体17与中间体21为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标 化合物。LCMS:490(M+H);1h-醒 R(400MHz，CDCl3-d)Sll.46(s，lH)，8.97(d，J = 9.2Hz，lH), 8.88(s，lH)，8.33(d，J = 4.Wz，2H)，7.77-7.84(m，2H)，4.75-4.79(m，lH)，4.06(s，2H)， 2.70(m，3H)，2.41-2.68(m，10H)，1.73(d，J = 6.細z，細），1.08(t，J = 6.細z，3H)。
[0549] 实施例38
[0巧0] 6_( 1-环了基-4-氣-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）-N-(5_( (4-乙基赃嗦-1-基） 甲基川比嗦-2-胺)喀晚-4-胺
[0551]
[0552] 该分子是由中间体16与中间体18为原料，参照实施例1的合成方法制备得到目标 分子。LCMS:502(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)8.94(s，lH)，8.88(s，lH)，8.28(d，J=12.8Hz， 2H)，8.13(s，lH)，7.90(s，lH)，7.59(d，J=11.2Hz，2H)，4.94(t，J = 8.8Hz，lH)，3.75(s， 2H) ,2.89-3.00(m，llH) ,2.61-2.70(m,細），2.15(d，J = 9.細z，lH)，2.12(d，J= 10.4Hz, lH)，1.33(s，3H)。
[0巧3] 实施例39
[0554] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫-6-基-N-(5-(4-(异丙基赃嗦-1-基） 甲基川比嗦-2-基)喀晚-4-胺
[0555]
[0556]该分子是由中间体10与中间体26为原料，参照实施例1的方法合成得到。LCMS: 504.7(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)S8.88(m，2H)，8.36(s，lH)，8.21(s，lH)，8.12(s，lH), 7.83(s，lH)，7.56(d，J=11.2Hz，lH)，4.73~4.80(m，lH)，3.70(s，2H)，2.52-2.86(m，12H), 1.72(d J = 6.細z,細），1.07(d J = 6.4Hz,細）。
[0巧7] 实施例40
[055引 5-((4-乙氧基幾基甲基赃嗦-1-(甲基））-N-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d] 咪挫-6-基)喀晚-2-基)化嗦-2-胺
[0559]
[0560] 该分子是由中间体10与中间体22为原料，参照实施例1相同的方法合成得到。 LCMS: 548.3(M+H); 1h-醒R(400MHz，CDCb-d)δ8.94(S，1H)，8.88(S，1H)，8.70(S，1H)，8.37 (s，lH)，8.21(s，lH)，8.15(s，lH)，7.55(d，J=11.2Hz，lH)，4.73~4.77(m，lH)，4.18(d，J = 6.8Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.23(s，2H)，2.69(s，4H)，2.66(s，4H)，1.71(d，J = 6.4Hz，細）， 1.27(t J = 6.細z，3H).
[0561 ] 实施例41
[0562] 5-((4-簇基甲基赃嗦-1-(甲基））-N-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d]咪挫- 6-基)喀晚-2-基川比嗦-2-胺
[0563]
[0564] 在干燥的25mL圆底烧瓶中依次加入2-(4-( (5-((6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H- 苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-基）氨基）化嗦-2-基）甲基）赃嗦-1-基）醋酸乙醋（lOOmg, 0.183mmol)，四氨巧喃（ImL)和2N的氨氧化裡(ImL)，室溫反应16个小时。加入2N的稀盐酸将 溶液调成弱酸性(7〉pH〉5)，溶液冻干得产物（120mg，白色固体），LCMS: 519.3(M+H)。iH-NMR (400MHz,DMS0-d6)5l0.73(s,lH),9.24(s,lH),8.90(s,lH),8.49(s,lH),8.22(s,lH),8.18 (s，lH)，7.63(d，J=11.2Hz，lH)，4.85~4.89(m，lH)，4.13~4.28(m，2H)，3.56~3.64(m, 2H)，2.85~3.30(m，8H)，2.69(s，3H)，1.63(d，J = 6.細z，細）。
[化化]实施例42
[0566] 5-((4-乙酸赃嗦-1-(甲基））-N-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-4-基） 化晚-2-基)化嗦-2-胺
[0567]
[0568] 在干燥的25mL圆底烧瓶中依次加入2-(4-( (5-((4-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H- 苯并[d]咪挫-6-基）化晚-2-基）氨基）化嗦-2-基）甲基）赃嗦-1-基）乙酸（70mg， 0.126111111〇1)，二氯甲烧（51^)，1-径基苯并^挫（68111邑，0.504111111〇1)，二异丙基乙胺（162111邑， 1.26mmol)，2N甲胺的四氨巧喃溶液(0.63mL，1.26mmol)和l-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳 酷二亚胺盐酸盐(241111肖，1.26111111〇1)，室溫反应4个小时。加入饱和碳酸氨钢水溶液，用二氯 甲烧萃取(20mL X 3)，合并有机相。饱和食盐水洗涂(20mL X 1)，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液 减压浓缩。残余物用反相高效液相色谱纯化得产物（18mg，黄色固体），LCMS:532.4(M+H); iH-NMR(400MHz，DMS0-d6)Sl0.53(s，lH)，9.17(s，lH)，8.39(s，lH)，8.38(d，J=6.0Hz，lH)， 8.15(s，lH)，8.03(s，lH)，7.88(s，lH)，7.48(d，J = 5.細z，lH)，7.42(d，J=11.6Hz，lH)， 4.86~4.90(m，lH)，4.18(s，2H)，3.47(m，2H)，2.97~3.15(m，8H)，2.66(s，3H)，2.64(d，J = 4.4化，3扣，1.64((1，1 = 7.2化，細）.
[化69] 实施例43
[0570] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基-N-(5-(4-(环丙基甲基赃嗦- 1 -基）甲基川比嗦-2-基)喀晚-4-胺
[0571]
[0572] 该分子是由中间体10与中间体27位原料，参照实施例1相同的方法合城得到， LCMS:516.4(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)S8.88(s，lH)，8.37(s，lH)，8.21(s，lH)，8.10(s, lH)，7.55-7.58(m，2H)，4.74~4.78(m，lH)，3.71(s，2H)，2.54-2.70(m，llH)，2.28(d，J = 6.4Hz，2H)，1.72(d，J=7.2Hz，6H)，0.85-0.87(m,IH),0.49-0.53(m,2H)，0.10-0.ll(m, 2H).
[0573] 实施例44
[0574] n-(5-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基）赃晚-2-基)-6-(4-氯-1-异丙基-2-甲基-IH-苯 并[d]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0575]
[0576] 该分子是由中间体10与中间体18为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标 化合物。LCMS:490.6(M+l);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.890(d，J = 8.0Hz，lH)，8.361(s，lH), 8.208(s，lH)，8.113(s，lH)，7.738(s，lH)，7.567(d，J=11.2Hz，lH)，4.727-4.797(m，lH), 3.715(s，2H)，2.452-2.782(m，13H)，1.719(d，J=6.8Hz，6H)，1.128-1.162(m，3H)。
[化77] 实施例45
[057引 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）-N-(5-((4-(2-甲氧基乙基） 赃嗦-1-基）甲基川比嗦-2-基)喀晚-4-胺
[0579]
[0580] 该分子是由中间体10
与中间体28为原料，参照实施例1相同的方法合成得到。 LCMS:520.3(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3-d)S8.91(s，lH)，8.88(s，lH)，8.35(s，lH)，8.20 (s，lH)，8.10(s，lH)，7.68-7.76(m，lH)，7.57(d，J=11.6Hz，lH)，4.73-4.80(m，lH)，3.72 (s，2H),3.49-3.67(m，2H),3.35(s，3H),2.52-2.88(m，13H)，l.72(d，J=7.2Hz，細）.
[0581 ] 实施例46
[0582] 5-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基)-N-(5-氣-4-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d] 咪挫-6-基)化晚-2-基)化嗦-2-胺
[0583]
[0584] 该分子是由中间体15与中间体18为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标 化合物。LCMS: 507.4(M+H); 1h 醒R(400MHz，MeOD-cU)S8.25(d，J = 2.4Hz，lH)，8.06(d，J = 9.2Hz，lH)，7.97(d，J = 5.6Hz，lH)，7.77(s，lH)，7.66(d，J = 9.6Hz，lH)，7.28(d，J = 11.2Hz，lH)，4.86-4.90(m，lH)，3.83(s，2H)，2.65-3.21(m，13H)，1.69(d，J = 6.細z，細）， 1.29-1.33(t J = 7.2Hz,3H).
[化8日]实施例47
[0郎6] 6-((4-乙基赃嗦-1-基）甲基）-N-(5-氣-4-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d] 咪挫-6-基)化晚-4-基)化嗦-3-胺
[0587]
[0588] 该分子是由中间体15与中间体23为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标 化合物。LCMS:507.4(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)S8.69(d，J = 0.8Hz，lH)，8.22(d，J = 1.2Hz，lH)，8.18(s，lH)，7.99(d，J = 5.6Hz，lH)，7.58(s，lH)，7.39(s，lH)，7.19(d，J = 7.6Hz，lH)，4.70-4.74(m，lH)，3.68(s，2H)，2.56-2.84(m，13H)，1.69(d，J = 6.細z，細）， 1.22-1.25(m,3H).
[化89] 实施例48
[0590] 5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化嗦-2-基]-6-(7-氣-2-甲基-1-环戊基-3H-苯并咪 挫-5-基)-喀晚-4-基]-胺
[0591]
[0592] 该分子是由中间体5与中间体36为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标化 合物。LCMS:515.5(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.84(s，lH)，8.29(s，lH)，8.17(s，lH), 8.08(s,lH),7.95(s,lH),7.62-7.70(m,2H),7.46(d,J=8.4Hz,lH),4.82-4.86(m,lH), 3.51(s,2H),2.69(s,3H),2.43-2.64(m,8H),2.11-2.31(m,8H),1.86-1.89(m,2H),1.10(t, J = 7.2Hz,lH).
[0593] 实施例49
[0594] 5-((4-(N-甲基乙酷胺)赃嗦-1-(甲基））-N-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d] 咪挫-6-基)喀晚-4-基)化嗦-2-胺
[0595]
[0596] 参照实施例41相同的方法合成得到目标化合物。LCMS:533.3(M+H);
[0597] iH-NMR(400MHz，CDCl3)S8.95(s，lH)，8.88(s，lH)，8.38(s，lH)，8.21(s，lH)，8.15 (s，lH)，8.09(s，lH)，7.89(s，lH)，7.56(dd，J=11.2,0.8Hz，lH)，7.15(s，lH)，4.72~4.80 (m,lH),3.73(s,2H),3.05(s,2H),2.85(d J = 5.2,3H),2.70(s,3H),2.63(s,8H),1.72(d J =7.2化，細）.
[059引实施例50
[0599] [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基)-化嗦-2-基]-6-(7-氣-2-甲基-3-(四氨巧喃-3基)- 3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-4-基]-胺
[0600]
[0601 ]该分子是由中间体6与中间体36为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标化 合物。LCMS:517.3(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)S8.84(3,1H),8.27-8.30(m，2H),8.14(8， lH)，7.67-7.78(m，3H)，7.51(d，J=8.4Hz，lH)，5.18-5.20(m，lH)，4.48-4.51(m，lH)，4.36- 4.39(m,lH),4.07-4.12(m,lH),3.90-3.92(m,lH),3.52(s,2H),2.72(s,3H),2.35-2.50(m, 12H), 1.10-1.13(tJ = 7.2Hz,lH).
[0602] 实施例51
[0603] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫-6-基）-Ν-(5-(4-(2,2,2-Ξ氣）赃 嗦-1 -基）甲基川比嗦-2-基)喀晚-4-胺
[0604]
[0605] 该分子是由中间体17与中间体29为原料，采用实施例1相同的方法合成得到。 LCMS:544.4(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)8.91(s，lH)，8.88(s，lH)，8.38(d，J=12.8Hz, 2H)，8.21(s，lH)，8.10(s，lH)，7.85(s，lH)，7.56(d，J=11.2Hz，2H)，4.76(t，J = 6.Wz， IH) ,3.72( s，2H)，3.49(s，2H), 2.99(q，J = 9.6Hz, 2H) ,2.63-2.77 (m，12H)，1.72(d，J = 6.4Hz，6H).
[0606] 实施例52
[0607] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫-6-基)-Ν-5-((3,4,5-Ξ甲基赃嗦- 1-基）甲基川比晚-2-基)喀晚-4-胺
[060引
[0609] 该分子是由中间体17与中间体30为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标 化合物。LCMS:503.3(M+H);lH-醒R(400MHz，CDCl3-d)δ8.85(s，lH)，8.29(d，J=l.細z，lH)， 8.18(s，lH)，8.07(s，lH)，7.72(s，lH)，7.67~7.69(m，lH)，7.53~7.59(m，2H)，4.72~4.79 (m，lH)，3.46(s，2H)，2.75(d，J=11.2Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.28~2.37(m，5H)，2.09(brs， 2H)，1.72(d J = 7.2Hz,細），1.15(d J = 4.4Hz,細）.
[0610] 实施例53
[0611] 6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫-6-基)-N-(5-l，2,3,6-四氨化晚-4 基)化嗦-2-基)化晚-4-胺
[0612]
[061引第一步:叔下基4-( 5-氯-邮嗦-2基-5，6-二氨邮晚-1 (2H)-碳酸醋
[0614] 在干燥的30mL微波管中室溫下依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-l，3,2-二氧棚醋-2- 基）-5,6-二氨化晚-l(2H)-碳酸醋（618.4mg，2.0mmol)，乙二醇二甲酸（4mL)和水αmL)，2， 5-二氯化嗦（357.55mg，2.4mmol)，四苯基麟)钮（115.4mg，0.1mmol)，碳酸钟巧52.84mg， 4.0mmol)，氮气置换3次。升溫至100摄氏度，微波反应1个小时。加入20mL水，用乙酸乙醋萃 取(20mL X 3)，合并有机相。饱和食盐水洗涂(30mL X 1)，无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓 缩，用硅胶柱色谱法W洗脱剂体系（乙酸乙醋:石油酸=1:1)纯化所得残余物得到叔下基4- (5-氯-化嗦-2基-5，6-二氨化晚-1 (2H)-碳酸醋（360mg，淡黄色固体），LCMS: 296.1 (M+H)
[0615] 第二步:叔下基4-(5-( (6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基)喀晚- 4基)胺)邮嗦-2-基)-5,6-二氨化晚-1(2氨)-碳酸醋
[0616] W6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4-胺（171mg， 0.6mmol)和叔下基 4-(5-氯-化嗦-2 基-5，6-二氨化晚-1 (2H)-碳酸醋（178.56mg，0.6mmol) 为原料，采用实施例1第二步相同的方法合成得目标产物叔下基4-(5-((6-(4-氣-1-异丙 基-2-甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基)喀晚-4基)胺)邮嗦-2-基)-5,6-二氨化晚-1(2氨)-碳酸 酯（156mg，淡黄色固体），LCMS:545.4(M+H); 1h-醒R: (400MHz，CDCb)S9.15(s，lH)，8.82(s, lH)，8.58(s，lH)，8.24(s，lH)，8.08(s，lH)，7.61(d，J=11.6Hz，lH)，6.70(s，lH)，4.90- 4.93(m,lH),3.89(s,2H),3.44-3.47(m,2H),2.91(s,lH),2.68(s,3H),1.72(d J = 7.2Hz, 6H)，1.50(s，9H)。
[0617] 第Ξ步：6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并[d]咪挫-6-基）-N-(5-l，2,3,6-四氨 化晚-4基)化嗦-2-基)化晚-4-胺
[0618] 在干燥的25mL圆底烧瓶中室溫下依次加入叔下基4-(5-((6-(4-氣-1-异丙基-2- 甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基）喀晚-4基）胺）化嗦-2-基）-5,6-二氨化晚-1(2氨）-碳酸醋 (50mg，0.09Immol)，二氯甲烧(2ml)，然后滴加 Ξ氣醋酸(0.8ml)室溫揽拌反应1个小时。加 入水20ml，用乙酸乙醋萃取(20mL X 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涂(50mL X 1)，无水硫酸 钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得物用高效液相色谱纯化得到产物6-(4-氣-1-异丙基-2- 甲基-1H-苯并[d]咪挫-6-基)-N-巧-1，2,3,6-四氨化晚-4基川比嗦-2-基川比晚-4-胺（11111邑， 淡黄色固体 KLCMS:445.4(M+H);iH-Mffi:(400MHz，CDCl3)S9.15(s，lH)，8.82(s，lH)，8.58 (s，lH)，8.24(s，lH)，8.08(s，lH)，7.61(d，J=11.6Hz，lH)，6.70(s，lH)，4.90-4.93(m，lH)， 3.89(s，2H)，3.44-3.47(m，2H)，2.91(s，lH)，2.68(s，3H)，1.72(d，J = 7.2Hz，細）.
[0619] 实施例54
[0620] N-(5-(4-乙基赃嗦-1-基）甲基)-化嗦-2-基）-6-(4-氣-2-甲基-1-(1-甲基环丙 基)-1H-苯并[d ]咪挫-6-基)-喀晚-4-胺
[0621]
[0622] 该分子是由中间体8与中间体36为原料，采用实施例1相同的方法合成得到。LCMS: 501.3(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)S8.87(s，lH)，8.30(s，lH)，8.15(s，lH)，8.08(s，lH), 7.94(s，lH)，7.68~7.70(m，lH)，7.54~7.61(m，2H)，3.52(s，2H)，2.74(s，3H)，2.43~2.54 (m，10H)，1.97(brs，4H)，1.22~1.29(m，3H)，1.10(t，J = 7.2Hz，3H)。
[0623] 实施例55
[0624] [5-(4-乙基-赃嗦-1-基甲基）-R比嗦-2-基]-6-(7-氣-2-甲基-3-(3,3-二氣环下 基)-3H-苯并咪挫-5-基)-喀晚-4-基]-胺
[0625]
[0626] 该分子是由中间体3与中间体36为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标化 合物。LCMS:537.4(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.84(s，lH)，8.30(s，lH)，8.23(s，lH), 8.16(s，lH)，7.67-7.76(m，3H)，7.41(d，J=8.4Hz，lH)，4.95-4.96(m，lH)，3.57-3.65(m, 2H),3.53(s,2H),3.30-3.38(m,2H),2.70(s,3H),2.54-2.68(m,10H),1.14-1.18(t J = 7.2Hz，lH)。
[0627] 实施例56
[062引 [5-(4-化咯烧-1-基-赃晚-1-基甲基)-化晚-2-基]-6-(7-氣-3-异丙基-2-甲基- 3H-咪挫-5-基)-喀晚-4-基]-胺
[0629]
[0630] 该分子是由中间体17与中间体31为原料，参照实施例1的合成方法制备得到。 LCMS:529.5(M+H);iH-NMR(400MHz，CDCl3)S8.84(s，lH)，8.24(s，lH)，8.19(s，lH)，8.10(s, lH)，8.00-8.10(m，lH)，7.70-7.72(m，lH)，7.55-7.58(m，2H)，4.74~4.78(m，lH)，3.50(s， 2H),2.93-3.30(m，7H),2.69(8，3H),2.05-2.17(m，10H)，l.72(d，J=7.2Hz，細）.
[0631] 实施例57
[0632] n-(5-(4-乙基赃嗦-1-基）甲基)-化嗦-2-基)-6-(4-氣-2-甲基-1-异下基-IH-苯 并[d]咪挫-6-基)-喀晚-4-胺
[0633]
[0634] 该分子是由中间体4与中间体36为原料，参照实施例1相同的方法合成得到目标化 合物。LCMS:503.3(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S8.84(s，lH)，8.30(s，lH)，8.09(s，lH), 7.98(s，lH)，7.67~7.71(m，2H)，7.49~7.60(m，2H)，4.00(d，J = 7.細z，2H)，3.51(s，2H)， 2.66(s，3H)，2.29~2.62(m，llH)，1.09(t，J = 7.2Hz，3H)，1.00(d，J = 6.細z，細）.
[0635] 实施例58
[0636] n-(5-(1-乙基-1,2,3,6-四氨化晚-4-基）化嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲 基-1H-苯并[d ]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0637]
[063引在干燥的25mL圆底烧瓶中室溫下依次加入6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并 [d]咪挫-6-基）-N-(5-(l，2,3,6-四氨化晚-4基）化嗦-2-基）喀晚-4-胺（50.0mg， 0.119111111〇1)，乙醒水溶液(40%，31111)，^乙酷氧基棚氨化钢巧0.2111邑，0.238111111〇1)，室溫反应 4小时。加入10血水，用乙酸乙醋萃取(20mL X 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涂（20mL X 1)， 无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱纯化得到产物N-( 5-(1-乙 基-1，2，3,6-四氨R比晚-4-基）R比嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-lH-苯并[d]咪挫-6- 基）喀晚-4-胺（8.20mg)，LCMS:473.3(M+H);lH-NMR:(400MHz，CDCl3)δ8.86(s，2H)，8.41(s， lH)，8.20(s，lH)，8.08(s，lH)，7.64(s，lH)，7.56(d，J=11.6Hz，lH)，6.65(s，lH)，4.74- 4.77(m,lH),3.30(s,4H),2.75-2.82(m,4H),2.69(s,3H),2.61-2.64(m,2H),1.71(d J = 6.8Hz，lH)，1.2(t，J = 7.2Hz，3H)。
[0639] 实施例59
[0640] N-(5-( 1-甲基-1，2，3,6-四氨邮晚-4-基）R比嗦-2-基）-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲 基-1H-苯并[d ]咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0641]
[0642] 在干燥的25mL圆底烧瓶中室溫下依次加入6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-IH-苯并 [d]咪挫-6-基）-N-(5-(l，2,3,6-四氨化晚-4基）化嗦-2-基）喀晚-4-胺（40.0mg， 0.09mmo 1)，多聚甲醒（10.8mg)，甲酸（2ml)。加热回流反应2小时。反应液浓缩，然后加入 1 OmL水，用乙酸乙醋萃取(20mL X 3)。合并有机相，饱和食盐水洗涂（20mL X 1)，无水硫酸钢 干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相色谱纯化得到产物N-(5-(l-甲基-1，2,3,6- 四氨化晚-4-基川比嗦-2-基）-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1]^-苯并[(1]咪挫-6-基）喀晚-4- 胺LCMS:459.46(M+H);lHNMR:(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J = 4.4Hz，lH)，8.88(s，lH)，8.42 (s，lH)，8.19(s，lH)，8.04(s，lH)，7.57(d，J=11.6Hz，lH)，6.56(s，lHz)，4.74-4.77(m, lH)，3.31-3.89(m，4H)，3.06(s，2H)，2.90(s，2H)，2.69(s，3H)，1.71(d，J = 6.細z，lH).
[0643] 实施例60
[0644] N-(5( (4-环戊基赃嗦-1-基）甲基）邮嗦-2-基)-6-(4-氣-1-异丙基-2-甲基-1H-苯 并咪挫-6-基)喀晚-4-胺
[0645]
[0646] 该分子是由中间体17与中间体32为原料，采用实施例1相同的方法合成得到。 LCMS:530(M+H);iH-Mffi(400MHz，CDCl3)S9.22(s，lH)，8.90(s，lH)，8.47(s，lH)，8.24(s, lH)，8.16(s，lH)，7.96(d，lH)4.89(q，lH)，4.03(s，2H)，3.54(d，J=6.8Hz，2H)，2.76(s， lH)，2.50(s，3H)，2.01(d J = 7.2Hz，2H)，1.66(m，14H).
[0647] 测试例1本发明化合物对不同CDK激酶活性的测定
[064引本实验采用如下方法测定了实施例化合物对不同CDK激酶：CDK1 /Cy C1 i nB (invitrogen)、CDK4/Cyclin DUinvitrogen)、CDK6/Cyclin DlQnvitrogen)的抑制活性。
[0649] 测试方法：将受试化合物溶解于二甲亚讽中，并根据试验需要用缓冲液（50mM 肥阳S、10mM MgCl2、lmM EGTA、2mM DTT and 0.01%Tween 20)稀释至各浓度梯度，二甲亚 讽浓度为4% ;再用缓冲液稀释ATP和底物化ight-4E-BPl配制成浓度为800μΜ ATP和200nM 底物溶液的混合物待用;在反应孔中加上2.扣L底物和ATP混合液，再加入2.扣L化合物或者 4%二甲亚讽的缓冲液（阴性对照孔），最后加入化L酶或者缓冲液（阴性对照孔），室溫避光 解育60 分钟。每孔加入 5μΙ Ixdetection buffeHLANCE Detection Buffer, lOx， 化rki址Imer)稀释的邸TA终止液（终浓度6mM)，再加入Ixdetection buffer稀释的抗体（终 浓度化Μ)室溫避光解育60分钟。用化rkinElmerEnVisi她;?TRFRET mode(激发波长：320nm， 发射波长:615nm和665nm)测板。1C日日值采用酶标仪随机附带软件W四参数法回归求得。
[0650] 受试化合物对不同激酶活性的抑制率通过下列公式求得：
[0化 1 ]
[0652]表1本发明化合物对不同CDK激酶活性的抑制活性(I巧0)或抑制率（％ )
[0化3]
[ο 化4]
[0655] 测试例2本发明化合物对肿瘤细胞株Colo205/MDA-MB-468的增殖抑制测定
[0656] 本实验采用如下方法测定了本发明化合物对人结肠癌细胞株C〇1〇205/MDA-MB- 468的增殖抑制活性。
[0657] 测定方法:首先将Colo205/MDA-MB-468细胞（中国科学院典型培养物保藏委员会 细胞库似适宜细胞浓度2000个/孔接种在96孔培养板上，每孔90化培养基，在二氧化碳恒 溫箱内37°C培养过夜后，加入不同浓度的受试化合物作用96小时，并设定溶剂对照组（阴性 对照）。96小时后，可用CCK8(Cell Counting Kit-8)方法进行测试化合物对于抑制细胞增 殖活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对于细胞的抑制数值进行计算。
[065引表2本发明部分化合物对Colo205/MDA-MB-468细胞的增殖抑制能力 「0 化91
[0660]
[0661 ]测试例3本发明部分化合物的药代动力学参数测定
[0662] 发明人应用LC/MS/MS法测定了小鼠分别灌胃和静注给予实施例化合物后不同时 刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特 征。
[0663] 实验方案:试验动物为健康成年雄性ICR小鼠；
[0664] 给药方式及样品采集：分别给于ICR小鼠静脉注射（5mg/kg)和灌胃给药（lOmg/ kg)，分别于给药前和给药后2~1440min不同时间点于小鼠眼底静脉丛取血;取一定量血浆 样品，分别加入含内标的乙腊溶液沉淀蛋白，满旋lOmin，6000转/分离屯、1 Omin;取上清，W 6000转/分再次离屯、1 Omin;取上清液进行LC-MS-MS分析。
[0665]
[0666] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 W对本发明作各种改动或修改，运些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 一种如通式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构 体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中： R1选自下组:氨、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、取代或未取代的4~8元杂 环或4~8元碳环； R2、R3和R4各自独立地选自：氨、面素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基、氨 基、取代或未取代的C1-C6烷氧基； M、M5、M6各自独立地选自：CRa或N; Ml、M2、M3、M4各自独立地选自：CRa或N，并且其中至少有一个为N; Ra为H、面素、取代或未取代的C1-C6烷基和C3-C8环烷基； m为取代基R3的数目，且为0、1、2或3，优选地m为0或1; η为取代基R4的数目，当M5为CRa时，η为0、1、2或3;当M5为N时，η为0、1或2;优选地η为0 或1; Υ为Η或取代或未取代的C1-C6烷基； L选自下组:无或连接基团； W选自下组:氨、面素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链締基或链烘 基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环、取代幾基、取代横酷基、取代 或未取代的氨基;其中，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、0、S、P或Β; 上述的任一"取代"指基团上的一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代：面素、- 0H、-畑2、-N(未取代的C1-C6烷基)2、-CN、-Boc、未取代或面代的Cl-C8烷基、未取代或面代的 C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、未取代或面代的C3-C8环烷基、未取代或面代的C3-C8环烷基-C1- C8烷基、未取代或面代的C1-C8烷氧基、未取代或面代的C2-C6締基、未取代或面代的C2-C6 烘基、未取代或面代的C2-C6酷基、未取代或面代的5~8元芳基、未取代或面代的5~8元杂 芳基、未取代或面代的4~8元饱和杂环或碳环、未取代的C1-C6烷基0(C = 0)-C1-C8烷基、册 (C = 0)-C1-C8烷基、未取代的C1-C6烷基N(C = 0)-C1-C8烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3 个选自下组的杂原子:N、0或S，所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、0或S。2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、 环下基、异下基、叔下基、环戊基、环丙基甲基、环下基甲基、面代环下基(优选四氨巧喃基，优选地R1为异丙基、异下基、环丙基甲基、环下基、环戊基巧/或 R2为H、F、C1或C出；和/或 R3和R4分别为H、F、C1、畑2、0C出、C出或环丙基;和/或 Ml、M2、M3、M4分另lJ为:M2 = N，Ml=M3 = M4 = CH;或Ml=M2 = N，M3 = M4 = CH;或Ml=M3 = N，M2 = M4 = CH;或 M2 = N，Ml=M3=M4 = CRa^Ml=M2 = N，M3=M4 = CRa^Ml=M3 = N，M2 = M4 = CRa;或Ml=M4 = N，M2=M3 = CRa;其中Ra的定义同权利要求l;和/或 L选自：无、-CR'ir-、-〇-、-NR'-、和一CR' =，其中R'和r各自独立地为H、F、気(D)、C1- C6烷基或杂环烷基或相邻的R'和R"形成环状基团；和/或 W选自：面素、取代或未取代的C1-C6烷基和环烷基、取代或未取代的4-6元杂环，更优选 地W为环戊烧、环己烧、四氨化咯环、四氨巧喃环、赃晚环、1,2,3,6-四氨化晚基、赃嗦环、吗 啡嘟环。3. 如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有通式II、III所示的结 构：其中，各基团的定义如上所述。4. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构： 5. -种制备式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤： al)将式la化合物与式3a化合物或者将式2a化合物与式4a化合物，在金属催化剂或者 酸/碱存在的反应条件下进行偶联，从而形成中间体5a;和 a2)将中间体5a与式6a化合物在催化剂存在的反应条件下进行偶联，得到式I化合物；各式中， X和LG各自独立地为离去基团，且选自下组:面素、横酸醋、棚酸、棚酸醋； FG选自下组:棚酸、棚酸醋、棚盐、有机锡、有机锋； 其他各基团31、32、1?3、1?4、]\1、]\11、]\12、]\0、]\14、]\15、1^、胖及111、11的定义如上所述； 或 bl)将式lb化合物与式3b化合物或者将式2b化合物与式3b化合物，在金属催化剂或者 酸/碱存在的反应条件下进行偶联，从而形成中间体4b或5b;和 b2)将中间体4b与式6b化合物或中间体5b与式7b化合物，在催化剂存在的反应条件下 进行偶联，得到式I化合物；各式中， X和LG各自独立地为离去基团，且选自下组:面素、横酸醋、棚酸、棚酸醋； FG选自下组:棚酸、棚酸醋、棚盐、有机锡、有机锋； 其他各基团31、32、1?3、1?4、1、11、12、13、14、15、^胖及111、11的定义如上所述。6. 如权利要求1所述的式I化合物的用途，其特征在于，用于： (a) 制备治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病的药物； (b) 制备CDK激酶祀向抑制剂； (C)体外非治疗性地抑制CDK激酶的活性； (d) 体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖;和/或 (e) 治疗与CDK激酶活性或表达量相关的疾病。7. 如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述CDK激酶选自下组:CDK1、CDK4、CDK6，或 其组合。8. -种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括： (i) 有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互 变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药;和 (ii) 药学上可接受的载体。9. 一种抑制CDK激酶活性的方法，其特征在于，包括步骤:对抑制对象施用抑制有效量 的如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐;或对抑制对象施用抑制有效量的 如权利要求8所述的药物组合物。
【文档编号】A61K31/501GK106083823SQ201610284129
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年4月29日
【发明人】曹建华, 耿美玉, 程鹏, 黄敏, 江磊, 万惠新, 李磊, 陈筑熙, 唐帅, 苏毅, 曹文杰, 刘磊, 陈春麟, 丁健
【申请人】中国科学院上海药物研究所, 上海海和药物研究开发有限公司