新的环状脲衍生物，它们的制备方法以及它们作为激酶抑制剂的药物用途的制作方法

专利名称：：新的环状脲衍生物，它们的制备方法以及它们作为激酶抑制剂的药物用途的制作方法新的环状脲衍生物，它们的制备方法以及它们作为激酶抑制剂的药物用途本发明涉及新的环状脲衍生物，它们的制备方法，它们作为药物的应用，含有它们的药物组合物以及这样一些衍生物在预防和治疗能通过抑制蛋白激酶活性进行调节的疾病的药物用途。本发明涉及具有蛋白激酶抑制作用的新环状脲衍生物。因此，本发明的产品特别可以用于预防或治疗能通过抑制蛋白激酶活性进行调节的疾病。抑制和调节蛋白激酶尤其成为治疗大量固体或液体胂瘤的新的强有力的作用机制。本申请产品可以治疗的这样一些疾病因此非常特别地是固体或液体肿瘤。这样一些蛋白激酶主要属于下述组EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-l、IGF-1R、KDR、PLK、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT、Raf。特别指出蛋白激酶IGF1-R(胰岛素生长因子-1受体)。因此，本发明特别涉及IGF1-R受体的新抑制剂，它们可以用于肿瘤治疗。这种癌依然是现有治疗不充分清晰的疾病。某些蛋白激酶，尤其是IGF-1R(胰岛素生长因子1受体)，在许多癌中起到重要的作用。抑制这样一些蛋白激酶在化疗癌，特别是缩短肿瘤生长或存活可能很重要。因此，本发明涉及抑制这样一些蛋白激酶的新产品鉴定。这些蛋白激酶参与信号事件，或者在细胞外介质作用下，或者在环境变化的作用下，这些事件控制着细胞在反应时的激活、生长和分化。一般而言，这些激酶属于两组优选地使丝氨酸和/或苏氨酸残基磷酸化的激酶和优选地-使酪氨酸残基磷酸化的激酶[S.K.Hanks和T.Hunter，《FASEB.J.》，1995，9，第576-596页]。丝氨酸/色氨酸激酶例如是蛋白激酶C的异性生成[A.C.Newton,《J.Biol.Chem.》，1995,270,第28495-28498页]和细胞周期蛋白的依赖激酶组，如cdc2[J.Pmes,《生物化学科学趋勢》(TrendsinBiochemicalSciences),1995，18，第195-197页]。这些酪氨酸激酶含有生长因子的受体，如表皮长生因子的受体(EGF)[S.Iwashita和M.Kobayashi,《细胞信号》(CellularSignalling),1992,4,第123-132页],和细胞溶质激酶，如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等人，《Ann.Rev.Immunol.》,1994，12,第555-592页]。在由非正常细胞功能造成的许多疾病中都涉及非正常高的蛋白激酶活性水平。这可能直接或间接地来自于这些激酶活性控制机制中的功能失常，其功能失常例如与突变、过表达或酶的不适当激活相关，或因在一些激酶上游或下游信号传导作用中也涉及的细胞因子或生长因子过度产生或产生不足。在所有这些情况下，选择性抑制激酶活性让人们期待一种有益效果。类似胰岛素的生长因子的类型1受体(IGF-I-R)是一种具有酪氨酸激酶活性的横跨膜受体，它首先与IGFI结合，但也与IGFII结合，和与具有较低亲和力的胰岛素结合。IGFI与其受体键合引起该受体低聚合作用，该酪氨酸激酶的激活作用，分子间自磷酸化作用和细胞基质的磷酸化作用(主要基质IRS1和Shc)。被其配位体激活的受体诱发在正常细胞中的致有丝分裂活性。但是，IGF-I-R在所谓的非正常生长中起到重要的作用。多份临床报告都强调指出，IGF-I途径在人类癌的发展中具有重要的作用往往发现IGF-I-R在许多类型的肺瘤中过表达(乳房、结肠、肺、肉瘤、前列腺、多发性骨髓瘤等)，并且它的存在往往与更具进攻性的表型联系起来。高循环IGF1浓度与发生前列腺、肺和乳腺癌的危险性是高度相关的。此外，曾有大量文献记载，如活体内一样，IGF-I-R对于建立和保持活体外该转变表型是必不可少的[BasergaR,《Exp.Cell.Res.》，1999,253,第l-6页]。IGF-I-R的激酶活性对于几种致癌基因转变活性是实质性的EGFR、PDGFR、SV40病毒的grandT抗原、激活Ras、Raf和v-Src。IGF-I-R在正常成纤维细月包中的表达i秀发新生物表型，然后它可以导致在活体内生成肿瘤。IGF-I-R表达在不依赖于基质的生长中起到重要的作用。IGF-I-R还表明，在化疗、放射诱发的细胞凋亡中，以及由细胞因子诱发的细胞凋亡中作为一种保护剂。此外，阴性显性基因抑制内源IGF-I-R、形成三股螺旋或反义表达都会引起抑制活体外的转化活性与降低这些动物模型内的胂瘤生长。在研究调节活性的这些激酶中，FAK(焦点粘连酶，FocalAdhesionKinase)也是优选的激酶。FAK是一种细胞质的酪氨酸激酶，它在由这些整合素，即细胞粘连的异质二聚体受体族传送的信号转导中起到重要的作用。FAK和整合素共存于称之粘着斑的环膜结构中。在许多细胞类型中已显示，FAK及其磷酸化对酪氨酸残基的活化作用，尤其是其自磷酸化对酪氨酸397的活化作用，取决于整合素与它们的细胞外配体的连接，因此在细胞粘着时被诱发[KornbergL,等人，《J.Biol.Chem.》，267(33):23439-442(1992)]。FAK在酪氨酸上自磷酸化说明了另一种酪氨酸激酶，Src通过其SH2域的连接点[Schaller等人，《Mol.Cell.Biol.》，14:1680-16881994;Xing等人，《Mol.Cell.Biol.》，5:413-4211994]。这时，Src可以使FAK在酪氨酸925上进行磷酸化，从而补充Grb2衔接蛋白，并在某些细胞中诱导在细胞增殖控制中涉及的ras和MAP激酶通道的激活[Schlaepfer等人，《自然》(Nature);372:786-7911994;Schlaepfer等人，《Prog.Biophy.Mol.Biol.》，71:435-4781999;Schlaepfer和Hunter,《J.Biol.Chem.》，272:13189-131951997]。FAK激活还可能诱发junNH2末端激酶(JNK)信号传导通道，导致细胞发展到细胞周期的Gl期[Oktay等人，《J.Cell.Biol.》，145:1461-14691999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上与FAK结合，对于PI3-激酶激活来说，这种相互作用应是必要的[Chen和Guan，《Proc.NatAcad.Sci.USA.》，91:10148-101521994;Ling等人，《J.Cell.Biochem.》，73:533-5441999]。FAK/Src配合物使不同的基质(如成纤维细胞中的桩蛋白(paxilline)和pl30CAS)发生磷酸化[Vuori等人，《Mol,Cell.Biol.》，16:2606-26131996]。许多研究成果都支持这些FAK抑制剂可用于治疗癌症的假说。研究表明，FAK可在活体外细胞增殖和/或存活中起到重要的作用。例如，在这些CHO细胞中，某些作者已证明pl25FAK过表达导致加速Gl向S的过渡，因此认为pl25FAK促进细胞增殖[ZhaoJ.-H等人，《J.CellBiol.》，143:1997-20081998]。其它作者已证明，用FAK反义寡核苦酸处理的肿瘤细胞失去其附着力，开始凋亡(Xu等人，《CellGrowthDiffer.》，4:413-4181996)。人们还证明FAK促进活体外细胞迁移。因此，FAK表达时缺少成纤维细胞("敲除"FAK的小鼠)具有圆形形态，缺少对趋化信号反应的细胞迁移，并且这些缺陷被FAK再表达消除[DJ.Sieg等人,《J.CellScience.》,112:2677-911999]。FAK的C國端域(FRNK)过表达阻断了粘附细胞拉长，并减少细胞体外迁移[RichardsonA.和ParsonsJ.T.,《自然》,380:538-5401996]。FAK在CHO、COS细胞中或在人星形细胞瘤细胞中过度表达促进细胞迁移。在活体外，在许多细胞种类中促进细胞增殖和迁移涉及FAK表明FAK在这些肿瘤发展过程中具有潜在的作用。最近的研究已有力地证明在人星形细胞瘤细胞中诱发FAK表达后，体内肿瘤细胞增生增加[CaryL.A.等人，《J.CellSci.》，109:1787-941996;WangD等人，《J.CellSci.》，113:4221-42302000]。此外，人活组织检查的免疫组织化学研究已证明，FAK在前列腺癌、乳腺癌、曱状腺癌、直肠癌、黑色素瘤癌、脑癌和肺癌中被过表达，FAK的表达水平与最具有侵袭表型的胂瘤直接相关[WeinerTM等人，《柳叶刀》(Lancet),342(8878):1024-10251993;Owens等人，《癌症研究》(CancerResearch)55:2752-27551995;MaungK.等人，《癌基因》(Oncogene"8:6824-68281999;WangD等人，《J.CellSci.》，113:4221-42302000]。在来自激活膜受体的生长因子的信号转导的细胞信号通道中涉及蛋白激酶AKT(还已知为PKB)和肌醇磷脂3-激酶(PI3K)。多个细胞官能涉及这个传导通道调节凋亡、控制转录和表达、葡萄糖代谢，血管生成和线粒体完整性。首先鉴定在调节新陈代谢反应的依赖胰岛素的信号通道中是重要的角色，然后，已鉴定丝氨酸/苏氨酸激酶AKT在由生长因子诱发的存活中是能起到关键作用的调节者。人们已经指出，AKT可能抑制在一定量种类细胞和肿瘤细胞中因各种刺激所诱发凋亡的死亡。根据这些事实，人们已经证明，AKT可能通过一定丝氨酸残基磷酸化而使BAD、GSK3p、半胱氨酸蛋白酶-9,Forkhead转录因子失活，激活IKKalpha和e-NOS。值得指出的是，在41个研究细胞系中有11个人的肿瘤细胞系，还发现蛋白质BAD过磷酸化。此外，人们已证明，氧分压降低将调节在被Ha-ras转变的细胞中VEGF的诱发作用，同时激活PI3K/AKT通道，并涉及称为HRE^f氐氧反应元素)的HIF-1(缺氧诱导因子-l)转录因子固定顺序。AKT在癌症中起到非常重要的作用。已报道在大量人的胂瘤中AKT扩增和/或过表达，这些肿瘤如胃癌(AKT1扩增)、卵巢癌、乳腺癌或胰腺癌(AKT2扩增和过表达)和，雌激素受体不足的乳腺癌以及与雄激素无关的前列腺癌(AKT3过表达)。此外，AKT在所有？丁￡^[(-/-)肿瘤中在组成上被激活，在许多种类的肺瘤，如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、成胶质细胞瘤癌和黑色素瘤癌中，PTEN磷酸酶因一些突变已缺失或失活。在bcr-abl的致癌激活中也涉及AKT(参见KhawajaA.;《自然》1999，401，33-34;Cardone等人，《自然》1998,282,1318-1321;KitadaS.等人，《爿wJ尸aAo/》，1998,Jan;152(1):51-61,Mazure丽等人，《血液》(Blood),1997,90,3322-3331;ZhongH.等人，《癌症研究》，2000,60,1541-1545)。本发明的目的在于式(I)的产品式中Ra和Rb代表CH3或与它们连接的碳原子一起构成环烷基，XI和X2是这样的或者一个代表氢，另一个代表烷基，或者一个代表-OCF3或-SCF3，另一个代表基NH-CO-R6,或者XI和X2与它们连接的苯基一起构成二氬吲咮基，它任选地被一个或多个烷基取代，其氮原子被CO-烷基-R3取代，R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是这样的Rl和R2其中一个代表氢原子或烷基，Rl和R2中的另一个选自氩原子和烷基，该烷基任选地被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基(aziridyle)、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基的基取代，哌嗪基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和CO-R3基，其中R3选自NR4R5和任选地被取代的烷氧基、杂环烷基、芳基、芳氧基和杂芳基；与Rl和R2相同或不同的R4和R5是这样的或者R4和R5其中一个代表氩原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子和烷基，该烷基任选地被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁咬基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌溱基的基取代，哌。秦基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成任选地含有选自N和O的其它杂原子的环胺，它任选地被取代，所有上述的芳基、苯基、芳氧基和杂芳基以及环胺NR4R5，任选地被l-3个相同或不同的基取代，这些基选自卣素原子、烷基、苯基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、CO-NHAlk和CO-N(Alk)2基；R6代表被一个或多个选自R3值的相同或不同基任选取代的烷基，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机石成和有枳i石咸的加成盐。可以指出，当Ra和Rb与它们连接的^友原子一起构成环烷基时，该基特别是环丙基。于是，本发明的目的是如上定义的式(I)产品式中:Ra和Rb代表CH3,XI和X2具有权利要求1所限定的意义,R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧"定基，NR1R2是这样的Rl和R2其中一个代表氬原子或烷基，Rl和R2中的另一个选自氢原子和烷基，该烷基任选地被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基的基取代，哌。秦基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；任选取代的环烷基、杂环烷基、苯基、嘧啶基和吡吱基；和CO-R3基，其中R3选自NR4R5和任选取代的烷氧基、哌啶基、苯基和苯氧基；与Rl和R2相同或不同的R4和R5是这样的或者R4和R5其中一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子和烷基，该烷基任选地被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁咬基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基的基取代，哌。秦基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；任选取代的环烷基、杂环烷基、苯基、嘧咬基和吡啶基；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成任选地含有选自N和O的其它杂原子的环胺，它任选地;故取代，所有的上述苯基、嘧啶基和吡啶基，任选地被1-3个选自卣素原子、烷基、苯基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同的基取代；所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。在式(I)产品和下文中，术语具有下述意义画术语"Hal"、"Halo"或囟素表示氟、氯、溴或碘原子，优选地氟和氯。-术语烷基或alk(Alk)表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，它选自曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及它们的直链或支链位异构体。更特别地列举具有至多6个碳原子的烷基，具体地甲基、乙基、丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基。术语烷氧基表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，优选地6个碳原子的直链或支链基，选自例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基^庚氧基，以及它们的直链或支链位异构体。陽术语环烷基表示含有3-10个链节的单环或双环碳环基，具体地表示环-丙基、环丁基、环戊基和环己基，-术语酰基或-CO-r表示含有至多12个碳原子的直链或支链基，其中r基代表烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，这些基具有前面指出的值，并且任选地如前面指出的被取代例如列举曱酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，或者戊酰基、己酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基曱酰基。应当指出，CO-R3基可以特别取前面定义的对于-CO-r的值。术语芳基表示单环不饱和基或由碳环稠合环构成的基。作为这样芳基的实例，可以列举苯基或萘基。更特别地列举苯基。芳氧基表示O-芳基，式中芳基具有前面指出的意义。术语杂环烷基表示由被一个或多个相同或不同杂原子中断的至多7个链节(chainon)构成的饱和碳环基，这些杂原子选自氧、氮或硫原子作为杂环烷基，具体地可以列举二氧戊环基、二氧杂环己烷基、二噻茂烷基、硫代氧杂环戊烷基、硫代环氧乙烷基、氧杂环丙烷基、氧杂环戊烷基、二氧杂环戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氬苯并吡喃基、吲哚满基、哌啶基、全氢-吡喃基、吡咯并[l,2-a]吡啶烷基(pyrindolinyle)、四氢会啉基、四氢异壹啉基或石克代氮杂环戊烷基，所有这些基任选地,皮取代。在杂环烷基中，特别可以列举任选取代的哌。秦基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基或硫代氮杂环戊烷基。术语杂芳基表示由至多7个链节构成的部分或完全不饱和碳环基，该碳环基被一个或多个杂原子中断，这些杂原子相同或不同，选自氧、氮或硫原子在具有5个链节的杂芳基中，可以列举呋喃基，例如2-呋喃基、噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基、P比咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、异噻唑基、嗜唑基嗜二唑基、3-或4-异"恶唑基、咪唑基、吡唑基、异嗜唑基。在具有6个链节的杂芳基中，特别可以列举p比咬基，例如2-吡咬基、3-吡啶基和4-吡咬基、嘧啶基(pyrimidyle)、嘧啶基(pyrimidinyle)、，，达嗪基、吡。秦基和四唑基。-作为含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂芳基，例如可以列举苯并噻吩基，例如3-苯并噻吩基、苯并吹喃基、苯并吹喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并嗜唑基、硫代萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和二氮杂萘基。在稠合杂芳基中，更具体地可以列举苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、中氮茚基、异嗜唑基、异喹啉基、异噻唑基、嗜二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、p比p定基、嘧"定基、p比p各基、会唑淋基、1,3,4-p塞二唑基、漆唑基、p塞p分基和三唑基团，这些基如对于杂芳基所指出的那样任选地被取代。术语病人表示人类，但也表示其它哺乳动物。术语"前药"表示一种产品，它在活体内通过代谢机制(例如水解)转化成式(I)产品。例如，含有羟基的式(I)产品的酯在活体内通过水解转化成其母体分子。或含有羧基的式(I)产品的酯在活体内通过水解转化成其母体分子。含有羟基的式(I)产品的酯实例可以列举例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚曱基-双-b-羟基萘曱酸酯、龙胆酸酯、乙醇磺酸酯、二-p-甲苯酰基酒石酸酯、曱烷石黄酸酯、乙烷石黄酸酯、苯石黄酸酯、p-甲苯磺酸酯、环己基-氨基磺酸酯和奎尼酸酯。可以由酸残基制备特别有用的含有羟基的式(I)产品的酯，例如Bundgaard等人，《J.Med,Chem.》，1989,32,笫2503-2507页所描述的酯这些酯特别包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯、二烷基氨基-曱基苯甲酸酯，其中两个烷基基团可以连成一体，或可能被氧原子或被任选取代的氮原子，即烷基化氮原子中断，或(吗啉代-甲基)苯曱酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)-苯曱酸酯，和(4-烷基哌噪-l-基)苯曱酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌噪-l-基)苯曱酸酯。可以使用本
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的技术人员已知的各种各样基团使式(I)产品的一个或多个羧基成盐或成酯，其中作为非限制性实例可以列举下述化合物。-在成盐化合物中，无机碱，例如像一当量钠、钾、锂、钓、镁或铵，或有机碱，例如像曱胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二曱基乙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二环己基胺、吗啉、千胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-曱基葡糖胺，-在成酯化合物中，用于生成烷氧基羰基，例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基或苯甲氧基羰基的烷基，这些烷基可以被例如选自卤素原子、羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基的基取代，例如像在氯甲基、羟基丙基、甲氧基-曱基、丙酰氧基甲基、曱疏基甲基、二曱基-氨基乙基、千基或苯乙基中。成酯羧基应该理解是例如这些基，像烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基-羰基、丁基或叔-丁氧基羰基、环丁氧基-羰基、环戊氧基羰基或环己氧基羰基。还可以列举与易分裂酯残基生成的基，例如甲氧基曱基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，例如新戊酸基甲基、新戊酸基乙基、乙酸基曱基或乙酸基乙基；烷氧基酸基烷基，例如曱氧基酸基曱基或乙基、异丙氧基酸基曱基或乙基。例如在欧洲专利EP0034536中可以见到这样一些酯基表。酰胺化羧基应该理解是-CONR4R5类的基，其中R4和R5是如前面所定义的。烷基氨基NHalk应该理解是直链或支链的曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基、戊基氨基或己基氨基。烷基优选地有至多4个碳原子，这些烷基可以选自前面列举的烷基。二烷基氨基N(alk)2应该理解是其中alk具有上述定义的值如前所述，优选具有至多4个碳原子的烷基，它们选自前面列出的名单。例如可以列举二曱基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。术语环状胺表示含有3-8个链节的环烷基，其中碳原子^C氮原子取代，该环烷基具有如上所定义的意义，还可能含有一个或多个选自O、S、S02、N或NR3的其它杂原子，其中R3是如上所定义的作为环胺实例，可以列举例如任选地;故取代的氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、二氬吲哚基、吡咯并[l，2-a]吡啶烷基或四氢喹啉基，更具体地列举吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。成盐羧基应该理解是例如与一当量钠、钾、锂、钙、镁或铵生成的盐，更具体地可以列举与有机碱生成的盐，有机碱例如是甲胺、丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺。优选钠盐。式(I)产品含有用酸可成盐的氨基时，当然这些酸盐也是本发明的一部分。可以列举例如用盐酸或甲烷磺酸得到的盐。式(I)产品与无机酸或有机酸的加成盐可以例如是与盐酸、氢溴酸、氢殃酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、烷基单磺酸，例如像曱烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸；烷基二磺酸，例如像曱烷二磺酸、a,p-乙烷二磺酸；芳基单磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸生成的盐。可以提及，从广义上可以将该立体异构体定义为具有相同展开式(formulesd6vel叩p6es)，但不同基团在其空间处于位置不同的化合物异构体，具体地例如在单取代环己烷中，它的取代基可以是处于轴或赤道位置，以及乙烷衍生物的可能不同旋转构象。但是，由于或者在一些双键上，或者在一些环上固定取代基的不同空间排列，所以存在其它类型的立体异构体，往往将这种异构体称之几何异构体或顺-反式异构体。本申请中采用了最广义的术语立体异构体，因此涉及所有前面指出的化合物。本发明的目的于是在于如前面定义的式(I)产品，其中XI和X2是这样的或者一个代表氢，另一个代表烷基，或者一个代表-OCF3或-SCF3，另一个4戈表基NH-C0-R6，或者XI与X2与它们连接的苯基一起构成二氢吲哚，它任选地被一个或多个烷基取代，其氮原子被CO-CH2-NH-环烷基取代，R4戈表^皮NR1R2基取代的吡咬基或嘧吱基，NR1R2是这样的，Rl代表氲原子或烷基，R2选自氢原子和烷基，该烷基任选地被羟基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基取代，哌嗪基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；含有3-6个链节的环烷基；任选取代的苯基；嘧啶基；被卣素原子任选取代的吡咬基；和CO-R3基，其中R3选自NR4R5和任选取代的烷氧基、口底咬基和苯基；与Rl和R2相同或不同的R4和R5是这样的或者R4和R5其中一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子和烷基，该烷基任选地被羟基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基的基取代，哌。秦基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；含有3-6个链节的环烷基；任选取代的苯基；嘧啶基；被卣素原子任选取代的吡啶基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起构成氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基，哌溱基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代，所有的苯基任选地被1-3个选自卣素原子、烷基和基CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同的基取代；其中R6代表任选地;故一个或多个选自R3值的相同或不同的基取代，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的力口成盐。因此，本发明的目的是如前面所定义的式(I)产品，其中XI和X2是这样的或者一个代表氢，另一个代表叔-丁基，或者一个代表-OCF3或-SCF3，另一个代表-NH-CO-CH(NH2)-苯基，或者X1和X2与它们连接的苯基一起构成二氢吲哚，它任选地被2个曱基取代，其氮原子被CO-CH2-NH-环戊基取代，R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是这样的，Rl代表氢原子或含有1或2个碳原子的烷基，R2选自任选地被羟基取代的含有1-4个碳原子的烷基；任选取代的苯基；嘧啶基；任选地被一个卤素原子取代的吡啶基；和CO-R3基，其中R3选自哌啶基、任选取代的苯基、NH-环烷基、NH2、NH(alk)和N(alk)2;所有的苯基任选地被1-3个选自卣素原子、烷基和CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同的基取4戈；所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(i)产品与无才几酸和有才几酸或与无才;w咸和有枳^咸的加成盐。因此，本发明的目的还在于如前面所定义的式(I)产品，其中XI和X2具有与上述权利要求中任一项权利要求所指出的意义。R代表被NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，其中R1代表氬原子，R2代表嘧咬基或p比咬基；或CO-N(CH3)2基；所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无才几酸和有才几酸或与无积^咸和有才几碱的加成盐。本发明的目的特别地在于如前面所定义的式(I)产品，其中X1、X2、Ra、Rb和R具有其中一个前面所指出的意义，而且NR1R2基或NR4R5或者NR1R2和NR4R5选自命名为ex9-ex31的下述基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机石咸和有机碱的加成盐。本发明的目的特别地在于如前面所定义的式(I)产品，其中NR1R2基选自如上述定义的值ex9-ex31。本发明的目的特别地在于符合式(Ia)的如上所定义的式(I)产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式中n和NR4R5具有前面指出的其中任何一个定义，特别地，NR4R5可以代表ex9-ex31基，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无枳J威和有机石威的加成盐。在本发明的优选产品中，更具体地可以列举如前面定义的式(I)产品，其名称如下3_(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}嘧啶-2-基)-l,l-二甲基脲3-[4-({3-[1-(1^-环戊基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氬-111-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲3-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)口比啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-([2-(吡啶-3-基氨基)p比啶_4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟曱氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺(2R)國2-氨基陽N國(5-(4,4-二甲基誦2,5隱二氧代腸3隱([2陽(吡啶-3-基氨基)p比啶_4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基曱酰基)氨基]p比啶-4-基〉曱基》4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-(三氟曱氧基)苯基}-2-苯基乙酰胺(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]p比啶-4-基〉曱基)_4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(i)产品与无才几酸和有机酸或与无才;u咸和有才几石咸的加成盐。本发明的所述式(I)产品可以根据本
技术领域：
的技术人员已知的常见方法进行制备。可以应用或采用已知的方法，特别是在文献中描述的方法制备本发明的式(I)产品，例如像R.CLarock在《综合性有机转化》(ComprehensiveOrganicTransformations),VCHpublishers,1989年中所描述的方法。特别地如下面描述的合成流程图中所指出的，可以制备本发明的产品中间产物制备流程图和4个合成总流程图下面总流程图1、总流程图2、总流程图3和总流程图4。本发明的实施例制备对下述流程图作了说明。这样一些合成流程图是本发明的一部分本发明的目的因此在于如总流程图1、总流程图2、总流程图3和总流程图4所定义的式(I)产品的制备方法
技术领域：
：本发明的目的还在于如下面所定义的中间产物的制备方法。中间产物的制备流程图<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在中间产物制备流程图中如Brown，D.J.及同事，《AustJChem.》，(1974),2251)所描述的，在N-溴代丁二酰亚胺存在下，在如四氯化碳之类的溶剂中，通过产物A的溴化可以制备产物Dl。如Zanka,A.及同事,《Synlett》,(1999),(10),1636-1638)所描述的，使用如硼氢化钠之类的还原剂，在如乙醇之类的溶剂中，在20。C至溶剂回流温度的温度下，通过酯B的还原可以制备醇C。在如FucaseK.及同事，《四面体通讯》，1991，32(32),4019-4022)所描述的条件下，在DMF的存在下，在如二氯曱烷之类的溶剂中，在0-20。C温度下通过用亚碌u酰氯处理，通过氯化醇C制备产品D2.总流程图1:<table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在总流程图1中在如Wang,E.及同事,《杂环》(Heterocycles),2002,57(11)，2021-2033)所述的条件下，在如甲醇之类的溶剂中，在0-60。C温度下，使用如硼氬化钠之类的还原剂处理醛E可以得到醇F。如在制备产品D2的所述条件下，由醇F可以得到氯化产物G。如例如BranaM.F.,《J.HetChem.》，(2002)，39(2)，417-420所描述的，在如曱苯或N,N-二曱基曱酰胺之类的溶剂中，在2(TC至溶剂回流的温度之间，通过异氰酸酯H与2,2-二甲基甘氨酸曱酯的反应可以得到乙内酰脲I。如JohnsonT.A.及同事，《J.Am.Chem.Soc.》，(2002),124，11689-11698)所描述的，在四氬p夫喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在0-60。C温度下，通过产品I和G与氢4匕钠的反应可以制备产品J。如Jeong，I.H.及其同事,《BullKoreanChemSoc》，(2002),23(12),1823-1826)所描述的，在如二氯甲烷甲醇混合物(90:10;v/v)或二氯-l,2-乙烷之类的溶剂中，在0-60。C温度下，通过J与间氯过苯曱酸的反应可以制备通式K产品。如Font,D.及其同事，《合成》(2002),(13),1833陽1842)所描述的，利用微波或在40-150。C温度下加热，在密封管中通过K与氨在水和/或二嗜烷中的溶液的反应可以制备式L产品。采用本
技术领域：
的技术人员已知的通常方法，通过L与异氰酸酯(R4-N:C-0)的反应可以得到通式M产品。或者如化合物L制备方法所描述的，利用微波或在40-150。C温度下加热，在密封管中通过K与胺(R2NH2)的二嗜烷溶液的反应可以制备式N产品。或者例如在BUCHWALD,S.L.及其同事，《有机化学杂志》，2001，66(8),2560-2565中描述的条件下，在如乙酸钯之类的钯基催化剂和如xantphos之类的配位体存在下，在如甲苯、二嗜烷或叔丁醇之类的溶剂中，通过L与芳基溴或杂芳基溴(R2-Br)的反应可以制备式N产品。总流程图2:在总流程图2中如化合物J制备所描述的，在四氢呋喃或N,N-二曱基甲酰胺中，在0-60°C温度下，通过产品I和D与氩化钠的反应可以制备产品O。例如在BUCHWALD，S.L.及其同事，《有机化学杂志》，2001,66(8)，2560-2565中描述的条件下，在如乙酸把之类的钯基催化剂和如xantphos之类的配位体存在下，在如曱苯、二嗜烷或叔丁醇之类的溶剂中，通过O与4J^甲酸酉旨(NH2COOR')的反应可以制备产品P。产品M制备方法如下-或者如在Manov-YuvenskiiV.I及其同事，《Zh.Prikl.Khim.》，(1993),66(6),1319-1327中描述的，在如N-甲基吡咯烷酮或甲苯之类的溶剂中，在50。C至溶剂回流温度的温度下或者利用微波，通过氨基曱酸酯P与胺的反应。-或者例如在BUCHWALD,S.L.及其同事，《有机化学杂志》，2001，66(8),2560-2565中描述的条件下，在如乙酸钯之类的钯基催化剂和如xantphos之类的配位体存在下，在如曱苯、二哺烷或叔丁醇之类的溶剂中，通过O与脲(NH2CONR4R5)反应。例如在BUCHWALD,S.L.及其同事，《有机化学杂志》，2001,66(8)，2560-2565中描述的条件下，在如乙酸钯之类的钯基催化剂和如xantphos之类的配位体存在下，在如曱苯、二嘈烷或叔丁醇之类的溶剂中，通过O与胺(R2-NH2)的反应可以制备产品N。总流程图2bis:R5p,"m按照下述总流程图2bis描述的合成方法还可以制备产品M:如制备产品0的总流程图2所描述的，在四氢呋喃或N,N-二甲基曱酰胺中，在0-60。C温度下，通过产品I和D与氢化钠的反应可以制备产品O'。例如在BUCHWALD，S.L.及其同事，《J.Am.Chem.Soc.》，2W2，724,6043-6048中描述的条件下，在如乙酸4巴之类的4巴基催化剂和如xantphos之类的配位体存在下，在如曱苯、二嗜烷或叔丁醇之类的溶剂中，通过O，与乙酰胺(NH2COCH3)的反应可以制备产品P'。例如在SOLLOGOUB,M.及其同事，《Tet.Lett》，2002,43(17),3121-3123中描述的条件下，在如二氯曱烷之类的溶剂中，使用如间氯过苯甲酸之类的氧化剂氧化P'可以制备产品P"。例如在ROUSSEAU,D.及其同事，《Can.J.Chem.》，1977,55，3736-3739中描述的条件下，在如碳酸氩钠之类的碱存在下，在如乙醇之类的溶剂中，用硫光气处理产品P"可以得到产品P"'。例如在OHSAWA,A.及其同事，《Chem.Pharm.Bull.》，1980,2S,3570-3575中描述的条件下，在如二喷烷或二甲亚砜之类的溶剂中用胺NHR4R5处理产品P"'可以得到产品M。总流程图3:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在总流程图3中例如在Francis,J.E及其同事，《J.Med.Chem.》,(1991),34(1)，281-90中描述的条件下，在如二嗜烷或曱苯之类的溶剂中，用双光气处理苯胺Q,得到的异氰酸酯原样使用，然后例如^象在BranaM.F.,《J.Het.Chem.》，(2002),39(2),417-420中描述的，在如甲苯或N,N-二曱基曱酰胺之类的溶剂中，在20。C至溶剂回流温度的温度下，与2,2-二甲基甘氨酸甲酯的反应可以得到乙内酰脲R。如制备产品J所描述的，在四氬呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在0-60。C温度下，通过产品R和D与氢化钠的反应可以制备产品S。如BryceM.R.及其同事，《TetLett》,(1987)，28,577-580中描述的，在盐酸之类的酸中，在如锌之类的金属存在下，在20-100。C温度下通过还原硝基S可以制备产品T。如Sener,A.及其同事，《JHeterocyclChem(2002),39(5),869-875中描述的，在如二氯甲烷之类的溶剂中，用亚硫酰氯处理酸U可以制备酰氯V。如Feldman,P.L.及其同事,《BioorgMedChemLett》,(2002),12(21),3215-3218中描述的，通过酰氯V与胺的反应可以制备酰胺W。例如在Buchwald,S.L.及其同事，《有机化学杂志》，(2001),66(8),2560-2565中描述的条件下，在如乙酸钇之类的钯基催化剂和如xantphos之类的配位体存在下，在如甲苯、二嗜烷或叔丁醇之类的溶剂中，通过W与胺(R2-NH2)的反应可以制备式X产品。如GreeneT.W.及其同事，《有机化学中的保护基团》(protectivegroupsinorganicchemistry),JohnWiley&sons1991，第二版中描述的,在N,N-二曱基甲酰胺中，用p底。定处理化合物X可以得到产品Y。在如产品X描述的条件下，通过W与脲(NH2CONR4R5)的反应可以得到产品Z。在如产品Y所描述的条件下，处理产品Z可以得到产品AA。总流程图4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在总流程图4中如Vogel's《实用有机化学教科书》(TextbookofPracticalOrganicChemistry),PearsonPrenticeHall,1989,第5版中描述的，利用微波或在60。C至溶剂回流温度的温度下加热，添加催化量的硫酸，在乙酸酐中通过AB的乙酰化可以得到产品AC。例如在Ramsay,T.W.同事(SynthCommun,1995,25(24),4029-4033中描述的条件下，在如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺之类的溶剂中，使用如氳化钠或曱苯与水的混合物之类的碱，在相转移剂存在下，使用如氢氧化钠或碳酸钠之类的碱，通过产品AC的烷基化可以得到产品AD。例如在CamposK.R.及其同事，《有机化学杂志》，2005,268中描述的条件下，在如乙酸钯之类的钯催化剂存在下，通过产品AD的环4匕可以制备产品AE。例如在RylanderP.N.《有机合成中的催化氲化》(catalytichydrog6nationinorganicsynthesis),Academicpress,1979中描述的条4牛下，在如碳载钯之类的催化剂存在下，通过硝基化合物AE氢化反应可以得到胺AF。例如在NefziA,及其同事，《J.Comb.Chem.》，(2002),4(2),175-178中描述的条件下，在如四氬呋喃之类的溶剂中，用羰基二咪唑处理苯胺AF可以得到乙内酰脲AG。如在产品J所描述的条件下，使用产品AG与产品D可以制备产品AH。如GreeneT.W.及其同事，《有机化学中的保护基团》，JohnWiley&sons1991，第2版中描述的，在如二嘈、烷之类的溶剂中，由产品AH可以^吏产品AI脱乙酰。如Zhao,H.;及其同事,《Bioorg,Med.Chem.Lett.》，(2002)，12(21),3111-3115描述的，在如三乙胺之类的碱存在下，在如1,2-二氯乙烷之类的溶剂中，通过产品AI乙酰化可以得到产品AJ。如Zhao,H.;及其同事，《Bioorg.Med.Chem.Lett.》，(2002),12(21)，3111-3115描述的，通过AJ与可以用作溶剂的不同胺的反应，或者在如乙腈之类的溶剂中，在如碳酸钾之类的碱存在下在溶液中可以制备产品AK。如Z的制备方法所描述的，在钯基催化剂存在下，通过AK与脲(NH2CONR4R5)的反应可以制备产品AL。如X的制备方法所描述的，在钯基催化剂存在下，通过AK与胺(R2-NH2)的反应可以制备产品AM。在这样一些本发明式(I)产品制备中，可以呈保护形式的这些起始产品、中间产物和式(I)产品，如果希望与如果必要，可以按照某种顺序进行一个或多个下述转化反应a)酸官能的酯化反应，b)酯官能皂化成酸官能的反应，c)烷石克基基团氧化成相应的亚砜或砜的反应，d)酮官能转化成肟官能的反应，e)游离或酯化羧基官能还原成醇官能的反应，f)烷氧基官能转化成羟基官能，或羟基官能转化成烷氧基官能的反应，g)醇官能氧化成醛、酸或酮官能的反应，h)腈基转化成四唑基的反应，i)含氮化合物还原成含胺化合物的反应，j)除去可以带这些保护反应性官能的保护基团的反应，k)使用无机酸或有机酸或使用碱的成盐反应，以得到相应的盐，1)外消旋形态拆分成拆分产物的反应，如此得到的所述式(I)产品呈任何可能的外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形态。可以指出，还可以让如前面定义的起始产品以及中间产物进4亍一些取代基转化成其它取代基的这样一些反应，再按照前面所描述方法指出的反应继续进行合成。在下面描述的这些反应中，可能需要保护一些反应性官能团，例如像羟基、酰基、游离羧基或氨基和单烷基氨基、亚氨基、硫代基等，它们可能因此用这些适当保护基团保护进行保护。可以使用与通常标准实施相一致的常见保护基团，例如傳_T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有机化学中的保护基团》，JohnWileyandSons,1991年描述的保护基团。下面非穷举表列举了反应性官能的保护实例-例如使用烷基，像叔-丁基、三甲基-甲硅烷基、叔-丁基二曱基-甲硅烷基、曱氧基甲基、四氢-他喃基、苄基或乙酰基，可以保护羟基基团，-例如使用乙酰基、三苯甲基、千基、叔-丁氧基羰基、节氧基羰基、苯二曱酰亚氨基或在肽化学中其它的已知基，可以保护氨基基团，-例如以环状或非环状缩酮或硫代缩酮形式，像二曱基或二乙基缩酮或亚乙基二氧缩酮，或二乙基硫代缩酮或亚乙基二石危代缩酮，可以保护酰基基团，例如曱酰基基团，陽如果希望的话，例如在二氯曱烷中，在例如l-乙基-3-(二曱基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的存在下，在室温下使用伯胺或仲胺可以使上述产品的酸官能进行酰胺化，一例如呈以与这些易分裂的酯，像千酯或叔丁酯或在肽化学中已知酯生成的酯形式，可以保护这些酸官能。例如如下面所指出的，可以进行前面指出的这些反应a)-k)。a)如果希望，上述这些产品可以与可能的羧基官能进行酯化反应，这些反应可以按照本
技术领域：
的技术人员已知通常方法进行。b)如果希望，在本
技术领域：
的技术人员已知的通常条件下，特别地通过酸解或碱解，例如在醇介质中，例如像在甲醇中使用氢氧化钠或氢氧化钾，或使用盐酸或石危酸，可以实现将酯官能任选转化成酸官能。c)如果希望，在本
技术领域：
的技术人员已知的通常条件下，例如像使用过酸，例如过乙酸或间氯过苯曱酸，或使用臭氧、过硫酸氪钾制剂、高碘酸钠，在例如像二氯曱烷或二嗜烷的溶剂中，在室温下，可以将上述产品的可能烷硫基基团转化成相应的亚砜或砜官能，在这些产品中，该烷基任选地被一个或多个囟素原子，特别是氟原子取代。使用含有烷硫基基团的产品与反应物(例如特别地过酸)的等摩尔混合物，可能有利于得到亚砜官能。使用含有烷硫基基团的产品与过量反应物(例如特别地过酸)的混合物，可能有利于得到砜官能。d)在本
技术领域：
的技术人员已知的通常条件下，例如特别在任选O-取代羟基胺的存在下，在例如像乙醇的醇中，在室温或加热时，可以实现酮官能转化成肟的反应。e)采用本
技术领域：
的技术人员已知的方法可以将上述产品的可能游离或酯化羧基官能还原成醇官能如果希望，采用本
技术领域：
的技术人员已知的方法，特别地在例如像四氩呋喃或二嗜烷或乙醚的溶剂中，使用氢化铝锂可以将可能的酯化羧基官能还原成醇官能。如果希望，特别地使用氢化硼，可以将上述产品的可能游离羧基官能还原成醇官能。f)在本
技术领域：
的技术人员已知的通常条件下，例如在例如像二氯曱烷的溶剂中使用三溴化硼，使用吡啶氬溴化物或盐酸盐，或在水或三氟乙酸中在回流下使用氢溴酸或盐酸，可以将上述产品的可能烷氧基官能，例如特别是曱氧基官能转化成羟基官能。g)如果希望，在本
技术领域：
的技术人员已知的通常条件下，通过氧化作用，例如像通过氧化锰的作用，将上述产品的可能醇官能转化成醛或酸官能，以得到这些酸酐，或通过Jones试剂的作用以得到这些酸。h)如果希望，在本
技术领域：
的技术人员已知通常条件下，例如像通过金属叠氮化物，例如像叠氮化钠或叠氮化三烷基锡，与腈官能的环加成作用，以及在如KOZIMAS及其同事《有机金属化学杂志》(J.OrganometallicChemistry),33,337(1971)参考文献文章中描述方法中所指出的，可以将上述产品的可能腈官能转化成四唑基。可以指出，例如在像甲苯的溶剂回流下，在适当胺的存在下，可以进行将氨基甲酸酯转化成脲的反应，特别是将磺酰基氨基曱酸酯转化成磺酰基脲的反应。当然，上述这些反应可以如所指出的那样进行，或必要时，按照本
技术领域：
的技术人员已知的其它常见方法进行。i)在本
技术领域：
的技术人员已知的通常条件下，特别地通过使用例如盐酸、苯石黄酸或对-甲苯石黄酸、曱酸或三氟乙酸的酸进行的酸解，或通过催化氢化作用，可以除去保护基团，例如像前面指出的保护基团。使用肼可以除去苯二甲酰亚氨基基团。例如在专利BF2499995中可以见到可使用的不同保护基团表。j)如果希望，根据本
技术领域：
的技术人员已知的通常方法，例如使用无4几酸或有才几酸或4吏用无机石咸或有初^咸，可以让上述这些产品进4亍成盐反应。k)根据本
技术领域：
的技术人员已知的通常方法，通过分离外消旋混合物，可以制备上述产品的可能光活性形态。任选地被保护的可能反应官能特别地是羟基或氨基官能。为了保护这些官能而使用通常的保护基团。例如可以列举下述氨基保护基团叔-丁基、叔-戊基、三氯乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯曱基、甲酰基、苄氧基羰基。作为羟基保护基团可以列举这些基，例如曱酰基、氯乙酰基、四氢吡喃基、三曱基-甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基。然而，上述名单不是限制性的，并且可以使用其它的保护基团，例如在肽化学中已知的其它保护基团。这样一些保护基团名单例如在法国专利BF2499995中见到，本文将其作为参考文献加以引用。如在所述专利BF2499995所指出的那样进行除去保护基团的可能反应。除去保护基团的优选方式是使用选自盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、曱酸或三氟乙酸的酸的酸解。优选盐酸。优选地，使用酸，例如盐酸水溶液，例如在回流下也能进行〉C二NH基团水解成酮基团的可能反应。在下面实施例中给出例如使用盐酸除去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基团的例子。在通常的条件下进行游离OH基的可能酯化反应。例如可以在如吡啶的碱存在下使用酸或官能衍生物，例如酸肝，像乙酸酸酐。在本
技术领域：
的技术人员已知的通常条件下进行COOH基团的可能酯化反应或成盐作用。在通常的条件下进行COOH基的可能酰胺化作用。对酸的官能衍生物，例如对称或混合酸酐，可以4吏用伯胺或仲胺。制备本发明的式(I)产品使用的起始产品可以是已知并能在市场上购买到的，或者可以根据本
技术领域：
的技术人员已知方法进行制备。本发明的目的产品具有有益的药理学性质观察到它们尤其具有蛋白激酶的抑制性质。在这些蛋白激酶中，特别列举IGF1R。下面实验部分提到的试验说明了本发明产品对这样一些蛋白激酶的抑制活性。这些性质因此使得本发明通式(I)产品可用作治疗恶性肿瘤的药物。式(I)产品也可以用于兽医领域。因此，本发明的目的是如前面定义的通式(I)产品作为药物的用途，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机和有机酸或与无机和有才几石咸的力口成盐。特别地，本发明的目的是式(I)产品作为药物的用途，其产品名称如下3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-l-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基甲基]-咪唑烷-2,4-二酮3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}嘧啶-2-基)-l,l-二曱基脲3-[4-({3-[1-(]^-环戊基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-111-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基)吡啶-2-基]-l,l-二甲基脲3-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基户比啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮(2R)-2國氨基隱N画[5誦(4,4-二甲基-2,5國二氧代-3画([2國(吡啶画3國基氨基)p比啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺(2R)-2画氨基画N國(5誦(4,4國二甲基國2,5-二氧代國3國([2-(吡啶隱3-基氨基)p比啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二甲基氨基曱酰基)氨基]p比啶-4-基)曱基)_4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-苯基乙酰胺(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基曱酰基)氨基]他啶-4-基}曱基)_4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮3_(4_叔_丁基苯基)_5,5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]曱基}咪哇烷國2,4-二酮所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机和有机酸或与无机和有才几石咸的力口成盐。这些产品可以通过胃肠外、口、经舌、直肠或局部途径给药。本发明还有一个目的是药物组合物，其特征在于它含有作为活性组分的至少一种式(I)的药物。这些组合物可以是可注射液或悬液、片剂、包衣片剂、胶嚢、糖浆、栓剂、乳剂、软膏和洗剂剂型。按照这些通常的方法可以制备这些药物剂型。可以把该活性组分加到在这些组合物中通常使用的赋形剂里，例如含水或非水赋形剂、滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、椰子油、动物或植物源脂肪、石蜡衍生物、乙二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。根据治疗患者与所涉及的疾病而可改变的通常剂量例如可以是每人每天口月l10mg-500mg。本发明于是涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受的盐，在制备用于抑制蛋白激酶类活性，特别是蛋白激酶活性的药物中的用途。本发明于是涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受盐的用途，其中蛋白激酶是一种蛋白酪氨酸激酶。本发明于是涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受盐的用途，其中该蛋白激酶选自如下EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt國l、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT、Raf。本发明于是特别地涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受盐的用途，其中该蛋白激酶是IGF1R。本发明也涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受的盐的用途，其中该蛋白激酶是在细胞培养物中，这也用于哺乳动物中。本发明于是涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受的盐在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病的特征在于蛋白激酶活性不正常，特别是在哺乳动物中的这样的疾病。本发明涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受的盐在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病属于下述组中血管增生紊乱、纤维变性紊乱、肾小球膜细胞增生紊乱、代谢紊乱、变态反应、嗜喘、血栓形成、神经系统疾病、一见网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性、胂瘤学疾病、癌。本发明于是涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受的盐在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的用途。本发明特别涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受的盐在制备用于治疗癌的药物中的用途。在这些癌中，本发明对治疗固体胂瘤与对治疗耐细胞毒素剂的癌非常特别有意义。在这些癌中，本发明非常特别涉及治疗乳腺、胃、结肠、肺、卵巢、子宫、脑、肾、喉、淋巴系统、曱状腺、泌尿生殖道癌、包括精嚢和前列腺道的癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤癌。本发明对治疗乳腺、结肠和肺癌还更特别有意义。本发明还涉及如前面定义的式(I)产品或所述式(I)产品在药物上可接受的盐在制备用于化疗癌的药物中的用途。作为用于化疗癌的本发明药物，本发明的式(I)产品可以单独使用，或与化疗或放射治疗结合使用，或者与其它治疗剂结合使用。因此，本发明特别涉及如前面定义的药物组合物，它们还含有抗癌化疗的其它药物的活性组分。这样一些治疗剂可以是通常使用的抗肿瘤剂。作为已知的蛋白激酶抑制剂实例，特别可以列举丁内酯、flavopiridol、2-(2-羟基乙基氨基)-6-节基氨基-9-甲基噤呤、olomucine、才各列卫以及易瑞沙。本发明的式(I)产品于是与抗增生剂结合使用也是很有利的作为这样一些抗增生剂实例，但不限于这个名单，可以列举芳香酶抑制剂、抗雌激素药、拓朴异构酶I抑制剂、拓朴异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷基化剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、法呢基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代i射物药、铂化合物、使蛋白激酶活性降低的化合物，还有抗血管生成化合物、促性腺激素释放因子促效药、抗-雄激素、bengamides、膦酸氬盐和曲妥珠单抗(trastuzumab)。于是，作为抗微管剂的实例可以列举例如taxoides、长春胺-生物碱、烷基化剂，例如环磷酰胺、DNA-插入剂，例如顺-辆，与拓朴异构酶相互作用剂，例如喜树石咸与书f生物、蒽环类抗肿瘤药(anthracyclines),例如阿霉素，抗代谢药类，例如5-氟尿嘧啶与衍生物和类似物。因此，本发明涉及式(I)产品作为蛋白激酶抑制剂，所述的式(I)产品呈任何可能外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形态，以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，以及它们的前药。本发明特别涉及如前面定义的式(I)产品作为IGF1R抑制剂。本发明更特别涉及如前面定义的式(I)产品作为IGF1R抑制剂。使用BRUKER光谱仪在400MHz(AVANCEDRX-400)或在300固z(BRUKERAVANCEDPX画300)记录^NMR谱。以ppm(5(ppm))表示化学位移一在二甲基亚砜溶剂中，在3(BK温度下以2J0ppm为参照。使用Q-Tof-2(Micromass)、ZQ(Micromass)和QuattroPremier(Micromass)仪器，或者以电喷射(ES)方式，或者以电子碰撞(IE)方式；70eV;使用MicromassGCTofPremier仪器，或者以化学电离(IC)方式；氨反应气体；使用MicromassGCTof仪器测定了这些质谱。使用HypersilGoldC18柱，3x50mm,粒子直径3nm，进行LCMS。初始条件溶剂A:0.05%TFA水溶液95%溶剂B:0.05%TFA乙腈溶液5%流量在to0.9mL压力145b注入体积5pl7mn梯度时间％A%B095555955.55956.59557955检测器U.V.DAD:200<X<400nm,使用Q-Tof-2(Micromass)仪器以电喷射(ES+)方式测定质量。以下的制备实施例说明本发明，而不限制本发明。实施例k3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-l-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮步骤g:3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往0.45g步骤f)得到的l-[(2-氨基嘧啶-4-基曱基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二哺烷中的溶液里，相继添力口0.29g3-溴他咬、1.51g碳酸铯、0.085g9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)咕吨和0.027g乙酸钇。该反应介质在120。C下加热5小时。冷却后，反应介质进行过滤，滤液进行减压浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷洗脱，得到76mg3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-l-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基甲基]-咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力N匿谙(300MHz):1.32(s,9H);1,45(s,6H);2.54(s,6H);4.64(s,2H);7.11(d,J=5.0Hz,lH);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.72(dd,J=7.5和9週z,lH);8'40(宽d,J=5.5Hz,lH);8.57(m,2H);9'06(宽s,lH);10.35(s,lH)。质谱(ES):m/z-445[M+H]+基本峰步骤f):l-[(2-氨基嘧啶-4-基)曱基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>0.45g步骤e)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(曱磺酰)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮在2.1mL二嗜烷和2.1mL30%氨水中的溶液，在密封管中在120。C微波加热1小时。溶剂蒸发后，得到0.38g1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特4正如下!H丽R镨(400MHz):1.31(s,9H);1.41(s,6H);4.40(s,2H);6.59(s,2H);6.61(d,J=5.0Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);8.18(d,J=5.0Hz,lH)。质谱(ES):m/z二368[M+H]+基本峰步骤e):3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(甲磺酰)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>往4.1lg步骤d)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮在130mL二氯-12-乙烷中的溶液里，分份添加9.8g3-氯-过苯曱酸(70-75%)。该反应混合物在室温下搅拌15小时，然后相继用々包和石友酸氬钠溶液洗涤2次，每次100mL,再用水，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用石克酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷洗脱，得到0.883-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(曱磺酰)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下^画R谱(400画z):1.31(s,9H);1,46(s,6H);3.41(s,3H);4.85(s,2H);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.92(d,J=5.5Hz,lH);9.04(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z二431[M+H]+基本峰步骤d):3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮在氩气惰性气氛下，往1.74g氢化钠(60%)在70mL四氢呋喃中的悬浮液里，相继滴加4.52g步骤c)得到的3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮在25mL四氬吹喃中的溶液，接着添加5.14g4-(氯曱基)-2-(曱硫基)嘧啶在50mL四氢呋喃中的溶液。添加后，该反应混合物加热回流48小时，冷却到室温，倒入蒸馏水中，水相用乙酸乙酯洗涤。然后，该有^L相相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用石克酸4美干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷洗脱，得到5.92g3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR谱(300画z):1.31(s,9H);1.43(s,6H);2.50(掩蔽的,3H);4.64(s,2H);7.27(d,J=5.0Hz,lH);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);8.58(d,J=5.0Hz,lH)。质谱(ES):m/z=399;[M+H]+基本峰步骤c):3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮往15g4-叔-丁基-苯基-异氰酸酯在200mL曱苯中的悬浮液里，相继添加31.52mL三乙胺和13.15g2,2-二甲基-甘氨酸曱酯盐酸盐。该反应混合物加热回流24h,冷却到室温，倒入蒸馏水中，再用乙酸乙酯才是取。该有才几相相继用水、^:包和氯^:钠溶液洗涤，用碌^酸4美干燥，过滤，然后减压浓缩。残留物溶于乙醚中，生成的固体进行过滤，然后干燥，得到17.75g3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力NMR谱(300固z):1.30(s,9H);1.39(s,6H);7.26(d,J=8.5Hz，2H);7.48(d,J=8.5Hz,2H);8.48(宽s,lH)。质谱(IE):m/z=260M+步骤b):4-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>往13.69g步骤a)得到的[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]曱醇在250mL二氯甲烷中的溶液里滴加7.67mL亚硫酰氯，接着滴加3.91mLN,N-二甲基甲酰胺。该反应混合物在室温下搅拌15h,再减压浓缩。残留物溶于异丙醚中，生成的固体进行过滤，然后干燥，得到10.28g4-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧咬，其特4正如下力N證谱(400MHz):2.52(s,3H);4,72(s,2H);7.33(d,J=5.5Hz,lH);8.68(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(IC):m/z^75[M+H]+基本峰歩骤a):[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]甲醇在O'C下，往20g2-曱硫基-嘧啶-4-曱醛在400mL曱醇中的悬浮液里，分小份添加9.8g硼氢化钠。添加后，反应混合物在室温下搅拌15h,然后减压浓缩。相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤。溶剂进行减压蒸发，得到16.69g[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]甲醇，其特征如下力丽R谱(400MHz):2.49(s,3H);4.48(d,J=5.5Hz,2H);5.61(t,J=5.5Hz,lH);7.24(d,J=5.5Hz,lH);8.60(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(IE):m/z=156M+;m/z^38[M-H20]+基本峰实施例2:3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}嘧啶-2-基)-l,l-二甲基脲步骤b:3-(4-{[3國(4國叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4画二氧代咪唑烷國1-基]甲基}嘧啶-2-基)-1,1-二曱基脲在氩气下，往70mg下述步骤a)得到的苯基-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}嘧啶-2-基)氨基曱酸酯在3mL四氩吹喃中的溶液里，加入二甲胺在四氢吹喃中的2M溶液。在室温下搅拌l小时后，该反应介质进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷/乙腈/甲醇混合物(98/l/l(体积))洗脱，得到20mg3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}嘧啶-2-基)-1,1-二曱基脲，呈白色粉末状，其特征如下iHNMR谱(400MHz):1.31(s,9H);1.43(s,6H);2.90(s,6H);4.54(s,2H);7.03(d,J=5.0Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);8.46(d,J=5.0Hz,lH);9.25(s,lH)。质镨(ES):m/z-439[M+H]+(基本峰)m/z二437[M-H]-(基本峰)步骤a:苯基-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}嘧啶-2-基)氨基甲酸酯在0。C下，往100mg实施例1步骤f)得到的l-[(2-氨基嘧啶-4-基)曱基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在3mL四氢呋喃中的溶液里，添加0.034mL吡啶和0.045mL氯曱酸苯基酯。该反应混合物在室温下搅拌4.5小时，接着用乙酸乙酯稀释，再用1N盐酸水溶液洗涤2次，每次30mL,再用水洗涤2次，每次30mL,用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，每次30mL,最后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有才几相用石危酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯/环己烷混合物(62/38(体积))洗脱，得到70mg苯基-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}嘧啶-2-基)氨基甲酸酯，呈白色粉末状，其特征如下质谱(ES):m/z二488[M+H]+(基本峰)实施例3:3-[4-({3-[1-(1^-环戊基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-111-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基〉甲基)p比啶-2-基]-U-二曱基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>步骤m):3-[4-({3-[1-(]^-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氲-1}1-吲哚-6-基]-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-1,1-二甲基脲在氩气下，往0.312g下述步骤1)得到的[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]_4,4-二曱基國2,5國二氧代咪唑烷-1画基}-3,3-二曱基-2,3-二氢國lH-吲咮-l國基)-2-氧代乙基]环戊基氨基曱酸叔-丁酯在12mL二嗜烷中的溶液里，相继添加0.066gN,N-二甲基脲、0.028g(9,9-二甲基-9H-帖吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、0.022g乙酸钯和0.65g碳酸铯。该反应混合物加热回流4h,然后过滤，再进行减压浓缩。残留物溶于10mL二哺烷中，然后添加12mL4N盐酸在二嗜烷中的溶液，该反应混合物在室温下〗觉拌15h。减压浓缩后，残留物溶于40mL水中，添加碳酸氬钠使其中和，用二氯曱烷提取3次，每次20mL。合并的有机相接着用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和曱醇混合物(90/10(体积))洗脱，得到0.08g3-[4-({3-[1-(1^-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-111-吲哚-6-基]-5,5-二甲基_2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲，其特征如下&NMR谱(400画z):1,28-1.78(m,8H);1.32(s,6H);1.40(S,6H);2.94(s,6H);3.09(m,lH);3.50(宽s,2H);3.91(s,2H);4.58(s,2H);6.99(宽d,J=5.5Hz,lH);7.08(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.37(d,J=8.0Hz,lH);7.83(宽s,lH);8.05(宽s,lH);8.18(d,J=5.5Hz,lH);8.79(s,lH)。质谱(ES):m/z=576[M+H]+步骤1):[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基卜3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-2-氧代乙基]环戊基氨基甲酸杀又-丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>往3.3g上述步骤k)得到的l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮在60mL二氯曱烷中的溶液里，添加1.79mL三乙胺，接着添加1.5g二碳酸二叔丁酯。该反应混合物在室温下搅拌15h，接着用水洗涤3次，每次25mL,用硫酸镁干燥，过滤，再进行减压浓缩。该残留物采用硅m/z=598[M+Na]胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5(体积))洗脱，得到3.9g[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基卜3,3-二曱基-2,3-二氢-111-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]环戊基氨基曱酸叔-丁酯，其特征如下iH丽R谱(400MHz):1.20画1.85(m,29H);3.95(宽s,2H);3.98-4.45(展开的m,3H);4.63(s,2H);7.10(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.38(d,J=8.5Hz,lH);7.45(宽d,J=5.5Hz，lH);7.58(宽s，lH);8.08(宽s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z=624[M+H]+步骤k):l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲。呆-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮3.423g下述步骤j)得到的3-[1-(氯乙酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氬-11^吲哚-6-基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在42mL环戊胺中的溶液，在7(TC下加热4h。然后该反应混合物进行减压浓缩，该残留物溶于100mL水中，用乙酸乙酯提取3次，每次60mL。然后，合并的有机相用水洗涤，用辟u酸4美干燥，过滤，再进4亍减压浓缩。该残留物釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(95/5(体积))洗脱，得到3.5gl-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下^NMR谱(400MHz):1.25画1.78(m,8H);1.32(s,6H);1.40(s,6H);2.00(展开的m,lH);3.05(m,lH);3.48(s,2H);3.91(s,2H);4.63(s,2H);m/z=646[M+Nafm/z=668[M-H]>HCOOH7.09(dd,J=1.5和8.5Hz,lH);7.36(d,J=8.5Hz,lH);7.45(宽d,J-5.5Hz,lH);7.58(宽s,lH);8.08(宽s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。质^普(ES):m/z=524[M+H]+m/z=568[M-H]>HCOOH步骤i:3-[l-(氯乙酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮往798mg下述步骤i)得到的l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-(3,3-二曱基-2,3-二氢-111-吲哚-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在40mL二氯-l,2-乙烷中的溶液里，加入295pl二异丙胺。该溶液在氩气下冷却到-20。C,然后滴加226mg氯乙酰氯。然后该反应混合物在0。C下搅拌1.5小时。添加乙醚后，该介质进行减压浓缩，得到1.2g混合物，它主要含有3-[l-(氯乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-111-吲哚-6-基]-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，呈褐色糊状，其特征如下RfCCM二氧化硅二0.35[二氯甲烷/曱醇95/5(体积)]步骤i:l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-(3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲咮-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>往2.65g下述步骤h)得到的3-(l-乙酰基-3,3-二曱基-2,3-二氲-lH-吲哚-6-基)-l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在30mL二^恶烷中的溶液里添加33mL1N盐酸水溶液。该反应混合物在70。C下加热17小时，再减压浓缩。残留物用30mL水稀释，然后倒入饱和碳酸氬钠水溶液中，生成的沉淀进4亍过滤，用水洗涤四次，每次10mL,然后干燥，得到2.3gl-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-(3,3-二甲基-2，3-二氢-lH-吲哚-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，呈浅褐色固体状，其特征如下LCMS:TR=6.34min;m/z=399[M+H]+步骤1k3-(l-乙酰基-3,3-二曱基-2,3-二氲-lH-。引哚-6-基)-l-[(2-氯吡啶_4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在氩气下，往949mg氢化钠中滴加5mL二曱基曱酰胺，然后滴加6.8g下述步骤g)得到的3-(l-乙酰基-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在40mL二甲基甲酰胺中的溶液。得到的溶液在25。C下搅拌1.5小时，然后添加5.24g下述步骤b)得到的2-氯-4-氯甲基吡咬。该反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用300mL水稀释，生成的固体进行过滤，用水洗涤三次，每次20mL,用乙醚洗涤2次，每次20mL，然后干燥，生成8.8g3-(l-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氬-111-吲哚-6-基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，呈浅褐色固体状，其特征如下质谱(ES):m/z=441[M+H]+步骤g:3-(1-乙酰基-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲咮-6-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮6.6gl,l'-羰基二(lH-咪唑)和460mg1H-咪唑在50mL四氢吹喃中的溶液在氩气下进4亍搅拌，用水浴冷却到0。C。往该溶液里添加6.9g在下述步骤f)得到的l-乙酰基-3,3-二曱基吲哚-6-胺在50mL四氢呋喃中的悬浮液。搅拌1小时后，添加9.5mL三乙胺和5.2g甲基丙氨酸曱酯盐酸盐，该混合物在室温下撹拌2小时，然后加热回流17小时。返回到室温后，该混合物用800mL水稀释，生成的沉淀进行过滤，用水洗涤四次，每次25mL,再用乙醚洗涤三次，每次15mL,然后干燥，得到8g3-(l-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，呈浅褐色固体状，其特征如下LCMS:TR=3.19min;m/z=316[M+H]+;m/z=314[M-H]-步骤f:l-乙酰基-3,3-二甲基卩引咮-6-胺在氢化反应器中加入1.46g10%>暖载钇、8.8g下述步骤e)得到的1-乙酰基-3,3-二曱基-6-硝基二氢吲哚和110mL乙醇。在3巴与温度25。C下反应1小时IO分钟后，该反应介质用滤纸进行过滤，再进行减压浓缩，得到6.9gl-乙酰基-3,3-二甲基吲哚-6-胺，呈棕色固体状，其特征如下LCMS:TR=1.12min;m/z=205[M+H]+步骤e:l-乙酰基-3,3-二甲基-6-硝基二氢吲咮往5.2g下述步骤d)得到的1^-(2-溴-5-硝基苯基)-:^-(2-曱基丙-2-烯-1-基)乙酰胺在140mL二甲基曱酰胺中的溶液里，添加2.12gN,N,N-三乙基乙烷铵氯化物、1.4g甲酸钠和3.4g乙酸钠。在氩气与室温下搅拌三十分钟后，添加410mg二乙酸把，然后该混合物在80。C下加热5小时。返回到室温后，该反应混合物用一升水稀释，生成的固体进行过滤，然后用水洗涤4次，每次40mL。然后溶于200mL乙酸乙酯中，在0.5g植物碳存在下用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到3g1-乙酰基-3,3-二甲基_6-硝基二氢吲哚，呈浅黄褐色固体状，其特征如下质i普(IE):m/z=234M+步骤d:N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯-l-基)乙酰胺在氩气下，往1.34g氢化钠在10mL二甲基甲酰胺中的悬浮液里，在0"C下滴加5.8g下述步骤c)得到的N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺在90mL二曱基甲酰胺中的溶液，该反应介质在这个温度下搅拌1小时。然后添力口3.3mL3-氯-2-曱基丙-l-烯，该混合物在60。C下加热2小时。返回到室温后，该混合物用l升水稀释，再用乙酸乙酯提取4次，每次80mL。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，每次50mL，用石危酸4美干燥，过滤，然后进行减压浓缩。该残留物釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20(体积))洗脱，得到5.2gN-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯-l-基)乙酰胺，呈黄色固体状，其特征如下质i普(IE》m/z=312M+步骤c:N-(2-溴-S-硝基苯基)乙酰胺在微波炉反应器中，将2.8g2-溴-5-硝基苯胺溶于18mL乙酸酐中。反应器密闭并在6CTC下微波辐照1小时后，固体进行过滤，然后用乙醚洗涤三次，每次10mL,再进行干燥，得到3gN-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺，呈浅褐色固体状，其特征如下LCMS:TR=3.05min;m/z=259;261[M+H]+(存在溴)步骤b):2-氯-4-氯甲基-p比啶往11.3g下述步骤a)得到的2-氯-4-羟甲基-处啶在200mL二氯曱烷中的溶液里，滴加6.896mL亚石克酰氯，然后滴加2.1mL二曱基曱酰胺，该反应混合物在室温下搅拌3小时，再滴加50mL水。这些相进行分离，有机相用水洗涤，用碌u酸^:干燥，过滤，然后减压浓缩，得到12.8g2-氯_4-氯甲基-吡啶，呈琥珀色液体状，未经另外纯化而原样使用。RfCCM:二氧化硅=0.44(用二氯曱烷洗脱)。步骤a):2-氯-4-羟甲基-他啶在氩气下，往300mL2M甲石充醚-硼烷在四氩呋喃中的溶液里，分份添加78.78g2-氯异烟酸。该反应混合物在室温下搅拌17小时，接着相继滴加20mL水与5N20mL盐酸进行处理。然后添加300mL乙酸乙酯，这些相进行分离，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，每次lOOmL,再用硫酸镁干燥，过滤。然后，滤液进行减压浓缩，得到68.6g2-氯-4-羟曱基-吡咬，呈浅黄色固体状。RfCCM二氧化硅二0.38(洗脱剂二氯曱烷/甲醇90/10(体积))。实施例4:3-[1-(1^-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氬-111-。引哚-6-基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在氩气下，往0.312g实施例3的步骤1)得到的[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基〉-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲咮_1_基)_2-氧代乙基]环戊基氨基甲酸叔-丁酯在12mL二嚅烷中的溶液里，相继加入0.094g3-氨基吡啶、0.028g(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、0.022g乙酸钯和0.65g碳酸铯。该反应混合物加热回流4h，然后过滤，滤液进4亍减压浓缩。该残留物溶于10mL二哺烷中，然后添加12mL4N盐酸在二噃、烷中的溶液，该反应混合物在室温下搅拌15h。减压浓缩后，残留物溶于40mL水中，添加碳酸氬钠进行中和，再用二氯甲烷提取3次，每次25mL。然后，合并的有才几相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后进行减压浓缩。残留物在乙醚中进行研磨，得到的固体进行过滤，干燥，得到0.12g3-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-l-([2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力NMR镨(400固z):1.28-1.78(m,8H);1.32(S,6H);1.42(S,6H);2.10(展开的m,lH);3.06(m,lH);3.48(宽s，2H);3.91(s,2H);4.55(s,2H);6.82(宽d,J=5.5Hz,lH);6.84(宽s,lH);7.08(dd，J=2.0和8.0Hz,lH);7.28(dd,片5.0和8,5Hz,lH);7.39(d,J=8.0Hz,lH);8.08(宽d,J=5.0Hz,lH);8.13(d,J=5.5Hz,lH);8.21(宽d,J=8.0Hz,lH);8.79(d,J=2.0Hz,lH);9.21(s,lH)。质谱(ES):m/z=582[M+H]+实施例5a:(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-([2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺歩骤e):(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺在氩气下，往33mg下述步骤d)得到的(2R)-2-氨基-N-[5-(3-[(2-氯吡啶_4-基)曱基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺在1mL二-恶烷中的溶液里，相继加入7mg3-氨基吡咬、3mg(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、l.lmg乙酸钯和61mg碳酸铯。该反应混合物在ll(TC下加热lh，过滤，用二哺烷洗涤2次，每次10mL,然后滤液进行减压浓缩。其残留物溶于lmL二嗜烷中，然后加入lmL盐酸在二嗜烷中的4N溶液。该反应混合物在40。C下搅拌2h。然后，该反应混合物用30mL饱和碳酸氬钠溶液进行处理，用乙酸乙酯提取3次，每次30mL。合并的有机相再用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后进行减压浓缩。其残留物釆用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度洗脱)进行纯化，得到12mg(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺，其特征如下力NMR谱(400固z):1.42(s,6H);4.54(s,2H);4,62(s,lH);6.82(m,2H);7.22画7.38(m,5H);7.42(宽d,J=8.5Hz,2H);7.60(宽d,J=9.0Hz,lH);8.07(dd,J=1.5和5,5Hz,lH);8,12(d,J=5.5Hz,lH);8.19(ddd,J=1.5-2.5和8.5Hz,lH);8.27(S,1H);8.32(d,J=2.5Hz,lH);8.76(d,J=2.5Hz,lH);9.17(S,1H)。质镨(ES):m/z=620[M+H]+;m/z=1261[2M+Na]+歩骤d):(2R)-2-氨基-N-[5-(3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二曱基-2,5國二氧代咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺往0.6gD-N-Boc-苯基甘氨酸在12mL二曱基曱酰胺中的溶液里加入0.74gO-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。搅拌5分钟后，相继添加0.837mL三乙胺和0.86g下述步骤c)得到的3-[3-氨基一4-(三氟甲氧基)苯基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮。该反应混合物在70。C下加热15小时，然后倒入100mL水中。其水相用乙酸乙酯提取3次，每次70mL,合并的有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(70/30(体积))洗脱，得到220mg(2R)-2-氨基-N-[5-(3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺，其特征如下&NMR谱(400画z):1.40(s,15H);4.62(s，2H);5.53(宽d,J=8.0Hz,lH);7.25誦7.41(m,4H);7.46(宽d,J=5.5Hz,lH);7.48國7.56(m,4H);7.59(宽s,lH);8.00(d，J=2.0Hz,lH);8.37(d,J=5.5Hz,lH);lO.O(s,lH)。质谦(ES):m/z=662[M+H]+歩骤c):3-卩-氨基4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往4.9g下述步骤b)得到的3-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在200mL二甲基甲酰胺中的溶液里，添加0.68g60。/。氬化钠，然后在室温下搅拌20分钟。往该溶液里加入2.85g在实施例3的步骤b)得到的2-氯-4氯甲基吡啶在20mL二甲基甲酰胺中的溶液。然后，该反应混合物在70。C下加热3.5小时，然后倒入500mL水水中，再用乙酸乙酯提取3次，每次300mL。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，再减压浓缩。其残留物溶于500mL乙醚中，用石危酸4美干燥，过滤，再真空浓缩，得到6.8g3-[3-氨基-4-(三氟曱氧基)苯基]-l-[(2-氯吡啶_4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下]HNMR谱(400固z):1.39(s,6H);4.62(s,2H);5.59(s,2H);6.62(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);6.90(d,J=2.5Hz,lH);7.20(宽d,J=8.5Hz,lH);7.43(宽d,J=5.5Hz,lH);7.56(宽s,lH);8.37(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z=429[M+H]+步骤b):3-[3-氨基-4-(三氟曱氧基)苯基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮往6g下述步骤a)得到的5,5-二甲基-3-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮在180mL浓盐酸中的悬浮液里，分份添加33g锌粉。该反应混合物在5(TC下加热5小时，然后冷却到室温，再倒入500mL乙酸乙酯与200mL水的混合物中。然后，加入5N氬氧化钠溶液，直到pH达到8，接着生成的固体用硅藻土进行过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。这些相进行分离，水相用乙酸乙酯洗涤，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，再减压浓缩，得到4.96g3-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，呈浅褐色粉末状。RfCCM二氧化硅=0.18[二氯甲烷/甲醇(95/5(体积))]步骤a):5,5-二曱基-3-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮往15mL氯甲酸三氯甲酯(双光气)在500mL曱苯中的溶液里添加3g3S黑。往冷却到-20。C的该悬浮液里加入20g3-硝基-4-三氟曱氧基苯胺在400mL曱苯中的溶液。该反应混合物逐渐加热到室温，然后加热回流4小时。冷却到室温后，加入18g二甲基甘氨酸乙酯盐酸盐在150mL甲苯中的悬浮液，然后加入66mL三乙胺，该反应混合物加热回流15小时。用硅藻土过滤后，滤液进行减压浓缩，残留物溶于500mL二氯曱烷中，用水洗涤3次，每次100mL水，用碌u酸镁干燥，过滤，再进行减压浓缩。然后残留物用乙醚研磨，生成的固体进行过滤，干燥，得到7.8g5,5-二曱基_3-[3-硝基-4-(三氟曱氧基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力NMR镨(300MHz):1.42(s,6H);7,90(qd,J=1.0和9.0Hz,lH);8.00(dd,戶3,0和9.0Hz,lH);8.37(d，J=3.0Hz,lH);8.75(宽s,lH)。质谱(ES):m/z=332:[M画H]-实施例5b:(211)-2國氨基國:^國{5-(4,4曙二甲基-2,5-二氧代-3-{[2國(吡啶國3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺步骤f):(2R)-2-氨基-N-(5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3國基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺在氩气下，往33mg下述步骤6)得到的(211)-:^-(5-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]_4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-2-[(三氟曱基)硫代]苯基)-2-[(9H-药-9-基乙酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺在lmL二嗜烷中的溶液里，相继加入14mg3-氨基吡啶、3mg(9,9-二甲基-9H-口占吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、l.lmg乙酸钯和61mg碳酸铯。该反应混合物在110。C下加热3h,过滤，用二嘈J克洗涤2次，每次10mL,然后滤液进4亍减压浓缩。该残留物采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)进行纯化，得到5mg(2R)-2-氨基-N-(5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-([2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺，其特4正如下&NMR谱(400MHz):1.42(s,6H);4.54(s,2H);4.59(s,lH);5.67(非常展开的m,2H);6.82(m,2H);7.22-7.31(m,2H);7.34(宽t,J=7.5Hz,2H);7.40(dd,J=2,5和8.5Hz,lH);7.43(宽d,J=7.5Hz,2H);7.89(d,J=8.5Hz,lH);8.08(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);8.12(m,lH);8.20(ddd,J=l.5-2.5和8.5Hz,lH);8.33(宽s,lH);8.43(d,J=2,5Hz,lH);8,76(d,J=2.5Hz,lH);9.18(s,lH)。质镨(ES):m/z=636[M+H]+;m/z=634[M-H]-歩骤e):(2R)-N-(5-(3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基)-2-[(三氟甲基)硫代]苯基)-2-[(9H-芴-9-基乙酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺。往210mg下述步骤d)得到的3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮和183mgD-N-FMOC-苯基甘氨酸在4.5mL二氯-l,2-乙烷中的溶液里，该溶液加热到95。C时相继加入2滴二甲基甲酰胺和72pL亚為H酰氯。继续加热2.5小时，然后该溶剂进行减压浓缩，其残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(98/2(体积))洗脱。得到的黄色残留物再一次用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)进行纯化，得到145mg(2R)-N-(5-{3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基卜2-[(三氟甲基)硫代]苯基)-2-[(9H-芴-9-基乙酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺，其特征如下&NMR谱(400MHz):1.40(s,6H);4.19-4.32(m,3H);4.64(s,2H);5.54(d,J=8.0Hz,lH);7.22-7.51(m,10H);7.58(d,J=7.5Hz,2H);7.60(s,lH);7.78(宽m,2H);7.80画7.92(m,3H);8.30(宽d,J=8.0Hz,lH);8.36(d,J=5.5Hz,lH);10.3(S,1H)。质谱(ES):m/z=800[M+H]+;m/z=798[M-H].歩骤d):3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往0.4g下述步骤c)得到的3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在20mL二曱基甲酰胺中的溶液里，加入53mg60。/。氢化钠，然后在室温下继续搅拌20分钟。往该溶液里加入2.85g实施例3步骤b)得到的2-氯-4氯曱基吡啶在5mL二曱基甲酰胺中的溶液。然后该反应混合物在7(TC下加热3.5小时，再倒入100mL水冷的水中，用乙酸乙酯提取3次，每次100mL。合并的有机相用石危酸4美干燥，过滤，然后进行减压浓缩。该残留物溶于100mL乙醚中，用水洗涤，用疏酸镁干燥，过滤，再真空浓缩，得到500mg3-(3-氨基-4-[(三氟甲基)硫代]苯基}-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下工HNMRi普(400MHz):1.40(s,6H);4.63(s,2H);6.01(宽s,2H);6.70(dd,J=2.5和8.0Hz,lH);6.94(d,J=2.5Hz,lH);7.40-7.50(m,2H);7'58(宽s,lH);8.39(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z=445[M+H]+;m/z=443[M-H]-;m/z=489[M-H]-+HCOOH歩骤c):3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮往1.75g下述步骤b)得到的5,5-二甲基-3-{3-硝基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮在60mL浓盐酸中的悬浮液里，分份地加入7.5g锌粉。该反应混合物在50。C下加热8小时，然后冷却到室温，再倒入100mL乙酸乙酯和20mL水的混合物中。然后加入5N氢氧化钠溶液，直到pH达到8,得到的固体用硅藻土过滤，固体用乙酸乙酯洗涤。相进行分离，水相用乙酸乙酯洗涤，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和曱醇(95/5(体积))的混合物洗脱，得到400mg3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR谱(400固z):1.39(s,6H);5.98(s,2H);6.62(dd,J=2.5和8.0Hz,lH);6.85(d,J=2.5Hz,lH);7.44(d,J=8.0Hz,lH);8.56(宽s,lH)。步骤b):5,5-二曱基-3-{3-硝基-4-[(三氟甲基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮在-rC下，往3.8g下述步骤a)得到的5,5-二甲基-3-{4-[(三氟曱基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮在7mL浓硫酸中的溶液里，滴加硝酸(0.75mL)在3mL浓硫酸中的混合物。在0。C(水浴)下搅拌4小时后，该混合物倒入150g水中，加入浓氨水将pH提高到10。然后水相用乙酸乙酯提取2次，每次150mL,合并的有才几相用石危酸4美干燥，过滤，再减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(95/5(体积))洗脱，得到1.8g5,5-二曱基-3-(3-硝基-4-[(三氟甲基)硫代]苯基)咪唑烷-2，4-二酮，其特征如下H画R谱(400固z):1.41(s,6H);7.80(d,J=8.5Hz,2H);8.00(d,J=8.5Hz,2H);8.71(宽s,lH)。歩骤a):5,5-二甲基-3-{4-[(三氟曱基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮往8.5mL氯曱酸三氯曱酯(双光气)在250mL曱苯里的溶液里，添加1.8g3S黑。该悬浮液冷却到-20。C后往其中添加10g4-三氟甲硫基苯胺在160mL曱苯中的溶液。该反应混合物逐渐加热到室温，然后加热回流4小时。冷却到室温后，添加9.4g二曱基甘氨酸乙酯盐酸盐在90mL甲苯中的悬浮液，接着添加38mL三乙胺，然后，该反应混合物加热回流15小时。用珪藻土过滤后，滤液进4亍减压浓缩，残留物溶于200mL二氯甲烷中，用水洗涤3次，每次100mL，用石危酸4美干燥，过滤，再进行减压浓缩。然后残留物在乙醚中进行研磨，得到的固体进行过滤，干燥，得到12g5,5-二曱基-3-{4-[(三氟曱基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下HNMR谱(400MHz):1.40(s,6H);7.60(d,J=8.5Hz,2H);7.82(d,J=8.5Hz,2H);8.65(宽s,lH)。质谱(IE):m/z=304[M]+;m/z=219[M]+國CONHCH(CH3)2;m/z=150[219]+-CF3实施例6a:(2R)-2-氨基-N-(5-[3-(口-[(二曱基氨基甲酰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-苯基乙酰胺在氩气下，往150mg实施例5a步骤d)得到的(2R)-2-氨基-N-[5-{3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]画4，4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}_2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺在10mL二,烷中的溶液里，相继添加30mgN,N-二甲基脲、13mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、5mg乙酸钯和280mg碳酸铯。该反应混合物加热回流lh,然后过滤，滤液进4亍减压浓缩。残留物溶于10mL二w恶烷中，然后添加5mL4N盐酸二噔、烷溶液，该反应混合物在4(TC下搅拌lh。减压浓缩后，残留物釆用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)进行纯化，得到45mg((2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基甲酰基)氨基]处啶-4-基}曱基)_4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-(三氟曱氧基)苯基卜2-苯基乙酰胺，其特征如下力NMR谱(400固z):1.39(s,6H);2.92(s，6H);4,56(s,2H);4.62(s,lH);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.23-7.38(m,4H);7.42(宽d,J=8.5Hz,2H);7.58(宽d,J=9.0Hz,lH);7.82(宽s,lH);8.15(d,J=5.5Hz,lH);8.19(s,lH);8.29(d,J=2.5Hz,lH);8.79(宽s,lH)。质谱(ES):m/z=612[M-H]-;m/z=614[M+H]+实施例6b:(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二甲基氨基曱酰基)氨基]吡啶-4-基}曱基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>如实施例5b制备该产物，用N,N-二曱基脲代替3-氨基吡啶，得到(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基曱酰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺，其特征如下LCMS:TR=3.09min;m/z=609[M+H]+;m/z=607[M-H]-实施例7:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮步骤d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往200mg下述步骤c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐在5mL二嗜烷中的溶液里，相继添加ll.lmg二乙酸钯、29mg(9,9陽二曱基-9HJ占吨-3,6陽二基)二(二苯基膦)(xantphos)、777mg碳酸铯和86.8mg5-溴嘧咬。该反应混合物在IO(TC下加热5h,然后过滤，滤液进4亍减压浓缩。该残留物釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷、甲醇和浓氨水(95/4/l(体积))的混合物洗脱，得到13511^3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，呈微白色固体状，其特征如下力NMR谱(400固z):1.31(s,9H);1.42(s,6H);4.58(s,2H);6.88(宽s,lH);6.90(宽d,J=5.5Hz,lH);7.36(宽d,J=9.0Hz，2H);7.52(宽d,J=9.0Hz,2H);8.18(d,J=5.5Hz,lH);8.70(s,lH);9.13(s,2H);9.44(s,lH)。质谱(ES):m/z二445[M+H]+(基本峰)步骤c:l-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐往1.8§下述步骤1))得到的]^(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)乙酰胺在40mL二^恶烷中的溶液里，添力口20.8mL1N盐酸溶液。该混合物在75。C下加热6小时，然后添加1N盐酸溶液，在相同温度下保持搅拌36小时。该溶液然后进行减压浓缩，得到1.4gl-[(2-氨基p比啶-4-基)曱基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐，呈白色粉末状，其特征如下LCMS:TR=3.25min;m/z=367[M+H]+-HC1步骤b:^(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}败咬-2-基)乙酰胺在氩气下，往400mg下述步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯吡咬-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在12mL二-恶烷中的溶液里，相继加入23.3mg二乙酸钯、72mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]、1.18g碳酸铯和153mg乙酰胺。在温度约90。C下加热1小时后，采用硅胶柱色谱法进行纯化，用乙醚/乙酸乙酯的混合物(直到100%乙酸乙酯梯度)洗脱，得到370mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)乙酰胺，呈白色晶体状，其特征如下LCMS:TR=3.95min;m/z=409[M+H]+歩骤a:3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯口比啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往1.1g氢化钠在40mL二甲基甲酰胺中的悬浮液里，相继加入4.9g实施例1步骤c)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮和4.55§2-氯-4-(氯曱基)吡啶。该反应混合物在室温下搅拌4811,然后用260mL水稀释。得到的固体进行过滤，用异丙醚漂洗，干燥，得到4.61g3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，呈浅褐色粉末状，其特征如下质谱(ES):m/z=386[M+H]+;m/z=430[M-H+HCOOH]-实施例8:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在氩气下，往150mg实施例1步骤f)得到的l-[(2-氨基嘧啶-4-基)曱基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在10mL二嗜烷中的溶液里，相继加入18mg二乙酸钯、56mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、505mg碳酸铯和129mg5-溴吡啶。该反应混合物在90。C下加热8小时，然后过滤，滤液进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(96/2/2(体积))的混合物洗脱，得到45mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-([2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，呈白色晶体状，其特征如下HNMR谱(400固z):1.31(s,9H);1.43(s,6H);4.63(s,2H);7.04(d,J=5.0Hz,lH);7.39(宽d,J=8.5Hz,2H);7.51(宽d,J=8.5Hz,2H);8.52(d,J=5.0Hz,lH);8.78(s,lH);9.19(s,2H);lO.O(s,lH)。质谱(ES):m/z:446[M+H]+(基本峰)；m/z:444[M-H]X基本峰)可以如上述实施例1这些总流程图所指出的那样制备下面描述了名称和结构的实施例2-8。结构名称》仁I,ex13-(4-叔-丁基-苯基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基氨基)-嗜啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮H,-ex23-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}嘧啶-2-基)-1,1-二曱基脲ex33-[4-((3-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氬-111-吲哚-6-基]-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲，fD一,",N《0ex43-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-6_基]_5,5_二甲基_1_{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>本发明特别地包括属于下式(la)的式(I)产品:(la>式中NR4R5具有前面指出的意义。特别地，可以如总流程图2(化合物P和M)中指出的那样制备式(la)±口厂口口o下面指出了有不同NR4R5基的本发明产品实例这些产品是本发明的一部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>实施例9:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲步骤c:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基〗曱基}吡啶-2-基)-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲往100mg下述步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4F恶二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二曱亚砜的溶液里，添加120mg3-吡咯烷-l-基丙-l-胺。该溶液在100。C温度下搅拌1小时40分钟。返回到温度约20。C后，该反应介质用水稀释，悬浮液进行过滤，沉淀釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷/甲醇/28%氨水的混合物(100/0-75/20/5(体积)梯度)洗脱。得到18,5mg1_(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲，呈淡黄色粉末状，其特征如下&NMR谱(400固z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.57-1.70(m,6H);2.41(m,6H);3.21(q,J=6.5Hz,2H);4.56(s,2H);6.92(宽d,J=5.5Hz,lH);7.31(宽s,lH);7'34(宽d,J=8.5Hz,2H);7.51(宽d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.27(宽m,lH);9.13(s，lH)。质谱(ES):m/z二521[M+H]+(基本峰)；m/z二519[M-H]X基本峰)步骤b:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]伊恶二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮往240mg下述步骤a)得到的N-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}-1-氧化吡啶-2-基)乙酰胺在6mL乙醇中的溶液里，添加二氯化硫代羰基。搅拌2小时30分钟后，过滤悬浮液中的固体，用乙醇洗涤，然后干燥。得到220mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4],二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮，呈浅褐色粉末状，其特征如下质谱(ES):m/z=425[M+H]+;m/z=423[M-H].歩骤a:N-(4國([3-(4國叔画丁基苯基)國5,5-二甲基-2,4漏二氧代咪唑烷國l國基]甲基}-1-氧化吡啶-2-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在氩气下，往370mg实施例7步骤b)得到的N-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)乙酰胺在20mL二氯甲烷中的溶液里，在搅拌下添加704mg3-氯苯甲过氧酸。在温度约20。C下搅拌1小时30分钟后，添加156mg3-氯苯曱过氧酸。该溶液搅拌一夜，然后用二氯曱烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用二氯曱烷/曱醇/28%氨水(100/0-90/9/1(体积)梯度)的混合物洗脱，得到280mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}-1-氧化吡啶-2-基)乙酰胺，呈黄色蜡状，其特征如下质谱(ES):m/z=425[M+H]+;m/z=423[M-H]-实施例10:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-环戊基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>说明书第66/112页可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用lOOmg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]喁二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、2mL二曱亚砜和60mg环戊胺。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用乙醚/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(体积)梯度)洗脱，得到33mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-环戊基脲，呈白色粉末状，其特征如下iHNMR谱(400固z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.40(掩蔽的m,2H);1.56(m,2H);1.65(m,2H);1.86(m,2H);4.00(m,lH);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(宽d,J=8.5Hz,2H);7.36(宽s,lH);7.51(宽d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.18(宽m，lH);9.09(s,lH)。质谱(ES):11^=478[]\4+11]+(基本峰)；m/z=476[M-H]-实施例11:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、2mL二嗜烷和32.3mg2-吡咯烷-l-基乙胺。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用二氯曱烷/曱醇/28%氨水的混合物(95/4/1(体积))洗脱，得到42.4mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲，呈白色粉末状，其特征如下^丽R谱(400固z):1.32(s,9H);1.40(s,6H);1.69(m,4H);2.47(部分掩蔽的m,4H);2.52(部分掩蔽的t,J=J=6.5Hz,2H);3.27(部分掩蔽的q,J=6.5Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(宽d,J=9.0Hz,2H);7.35(宽s,lH);7.51(宽d,J=9.0Hz,2H);8.10(d,J=5,5Hz,lH);8.24(宽m,lH);9.17(宽s,lH)。质谱(ES):m/z=507[M+H]+实施例12:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)脲可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4F恶二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮、2mL二,烷和40.2mg4-吡咯烷-l-基丁-l-胺。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用二氯甲烷/甲醇/28%氨水的混合物(95/4/l(体积))洗脱，得到60.2mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)脲，呈白色粉末状，其特征如下&丽R谱(400固z):1.32(s,9H);1.40(s,6H);1.48(m,4H);1.65(m,4H);2.38(m,6H);3.17(q,J=6.5Hz,2H);4.56(s,2H);6.92(宽d,J=5.5Hz,lH);7.31(宽s,lH);7.34(宽d,J=8.5Hz,2H);7.51(宽d,J=8.5Hz,2H);8.1l(d,J=5.5Hz，lH);8.25(宽m,lH);9.12(宽s,lH)。质谱(ES):m/z-535[M+H]+(基本峰)；m/z=533[M-H]-H2N<JH2N~0>H2N"^eX13ex14ex15ex16实施例13:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-环丙基脲可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用200mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]w恶二唑[2,3-a]吡咬-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL乙醇和32.3mg环丙胺。在温度50。C下加热1小时后，采用硅胶柱色谱法进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(体积)梯度)洗脱，得到76.1mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-环丙基脲，呈白色粉末状，其特征如下&画R谱(400固z):0.44(m,2H);066(m,2H);1.31(s,9H);1.40(s,6H);2.60(m,lH);4.56(s,2H);6.92(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(宽d,J=8.5Hz,2H);7.36(宽s,lH);7,52(宽d，J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.24(宽m,lH);9.09(宽s,lH)。质谱(ES):m/z二450[M+H]+(基本峰)实施例14:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-环丁基脲可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用200mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-H(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL二嗜烷和40.2mg环丁胺。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(体积)梯度)洗脱，得到U2.6mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-环丁基脲，呈白色粉末状，其特征如下&NMR谱(400MHz):1.31(s,9H);1.40(s，6H);1.65(m,2H);1,88(m,2H);2.24(m,2H);4.18(m,lH);4.56(s,2H);6.92(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(宽d,J=8.5Hz,2H);7.35(宽s,lH);7.52(宽d,J=8.5Hz，2H);8.13(d,J=5.5Hz,lH);8.37(宽d,J=8.0Hz,lH);9.07(宽s,lH)。质谱(ES):m/z-464[M+H]+(基本峰)；m/z-462[M-H]-(基本峰)实施例15:3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-环戊基-1-甲基脲步骤b):3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-环戊基-1-甲基脲往0.16g下述步骤&)得到的(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)氨基曱酸乙酯在2mL四氢呋喃中的溶液里，相继添加0.368mLN-甲基环戊基胺和0.512mL三乙胺。该反应混合物用微波在13(TC下加热3小时，然后减压浓缩。残留物采用硅胶柱色语法进行純化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(60/40(体积))洗脱，得到0.048g3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-环戊基-1-甲基脲，其特征如下JHNMR谱(400画z):1.31(s,9H);1.39(s,6H);1.42-1.79(m,8H);2.82(s,3H);4.58(s,2H);4.60(m,lH);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.85(宽s,lH);8.17(d,J=5.5Hz,lH);8,72(s,lH)。质谱(ES):m/z=492[M+H]+步骤a):(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在氩气下，往3.5g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡。定-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在90mL二嗜烷中的溶液里，相继添加406mg二乙酸钯、1.1g(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]、12.9g碳酸铯和1.86g氨基甲酸乙酯。该反应混合物在105。C下加热7小时，过滤，再进行减压浓缩。该残留物采用珪月交柱色镨法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(60/40(体积))洗脱，得到1.8g(4-U3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其特征如下^NMR谱(300画z):1.23(t,J=7.5Hz,3H);1.31(S,9H);1.40(S,6H);4.14(q,J=7.5Hz,2H);4.60(宽s,2H);7.07(宽d,J=5.5Hz,lH);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.86(宽s,lH);8.20(d,J=5.5Hz,lH);10.05(宽s,lH)。质谱(ES):m/z=439[M+H]+;m/z=437[M+H]+实施例16:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-环己基脲可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用200mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4"恶二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL乙醇和56mg环己胺。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(体积)梯度)洗脱，得到92mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-环己基脲，呈淡黄色粉末状，其特征如下&NMR谱(400固z):U4國1.44(m,5H);1.31(S,9H);1.40(s,6H);1.53(m,lH);1.66(m，2H);1.82(m,2H);3.56(m,lH);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(宽s,lH);7.34(宽d，J=8.5Hz,2H);7.51(宽d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.20(展开的m,lH);9.06(s,lH)。质谱(ES):m/z-492[M+H]+(基本峰)m/z二490[M-H]X基本峰)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>实施例17:N-(4-([3-(4-^又-丁基苯基)-5-1-基]甲基}吡啶-2-基)氮丙啶-1-甲酰胺实施例18:N-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)画5画1画基]曱基}吡啶國2醫基)吖丁咬-1-甲酰胺可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用200mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL二嶠烷和32.3mg吖丁啶。在温度80。C下加热45分钟并采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)纯化后，得到29mgN-(4-U3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)吖丁啶-1-曱酰胺，呈白色粉末状，其特征如下力NMR谱(400固z):1.32(s,9H);1.40(s,6H);2.15(m,2H);3.98(m,4H);4.57(s,2H);6.97(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(宽d,J=8.5Hz,2H);7'51(宽d,J=8.5Hz,2H);7.94(宽s,lH);8.16(d,J=5,5Hz,lH);欲20ex21-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷8.95(s,lH)。质谱(ES):m/z二450[M+H]+(基本峰)实施例19:N-(4-U3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)他咯烷-1-甲酰胺可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用200mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l，2,4]"恶二唑[2,3-a〗吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮、4mL二哺烷和40.2mg吡咯烷。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(体积)梯度)洗脱，得到64.3mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)他咯烷-1-甲酰胺，呈浅褐色粉末状，其特征如下&N匿谱(400固z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.84(m,4H);3.40(m,4H);4.58(s,2H);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(d,J=9.0Hz,2H);7.51(d,J=9.0Hz,2H);7.93(宽s,lH);8.16(d,J=5.5Hz,lH);8.59(S,1H)。质谱(ES):m/z二464[M+H]+(基本峰)实施例20:N-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)吗啉-4-曱酰胺可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用150mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗝二唑[2,3-a]吡咬-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮、3mL二嘈、烷和36.9mg吗啉。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(体积)梯度)洗脱，得到74mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)吗啉-4-曱酰胺，呈黄色蜡状，其特征如下JHNMR谱(400MHz):1.32(s,9H);1.39(s，6H);3.45(m,4H);3.59(m,4H);4.58(s,2H);7.00(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(宽d,J=8,5Hz,2H);7.51(宽d,J=8.5Hz,2H);7.84(宽s,lH);8.18(d,J=5.5Hz,lH);9.17(s,lH)。质谱(ES):m/z二480[M+H]+(基本峰)实施例21:N-(4-U3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷页-1-基]曱基}吡啶-2-基)-4-曱基哌嗪-1-曱酰胺100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2，4]哺二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和31jiLN-甲基哌溱，用微波在13(TC下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)纯化，得到94mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-4-甲基哌。秦-1-甲酰胺，其特征如下&NMR谱(400固z):1.30(s,9H);1.40(s,6H);2.19(S,3H);2.29(m,4H);3.46(m,4H);4.58(s,2H);6.99(宽d,J=5.5Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.81(宽s,lH);8.18(d,J=5.5Hz,lH);9.13(宽s，lH)。质谱(ES):m/z=493[M+H]+m/z=267.6[M+CH3CN+H]2+/2基本峰m/z=247[M+2H]2+/2o欲22ex23ex24实施例22:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲lOOmg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二梦恶烷中的溶液和36jxLl-(2-氨基乙基)哌啶，用微波在130。C下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)进行纯化，得到75mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲，其特征如下力NMR谱(400MHz):1.31(s,9H);1.40(m,8H);1.52(m,4H)2.44(m,6H);3.27(q,J=6.0Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(宽d,J=5.5Hz,lH);7.29(宽s,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H)8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.43(宽m,lH);9.23(宽s,lH)。质谱(ES):ra/z=521[M+H]+;m/z=281[M+CH3CN+H)2+/2m/z=261[M+2H)2+/2基本峰实施例23:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[2-(4-曱基哌嗪-1-基)乙基]脲100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嘈二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二伊恶烷中的溶液和48jiLl-(2-氨基乙基)-4-甲基哌溱，用微波在130。C下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和甲醇/氨水(6/l(体积))梯度(100/0-75/25(体积))洗脱，得到75mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基〗甲基}吡啶-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲，其特征如下&NMR谱(400固z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);2.15(s,3H);2.25-2.45(m,10H);3.35-3.45(掩蔽的m,2H);4.55(s，2H);6.92(宽d,J=5.5Hz,lH);7.28(宽s,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d，J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.47(宽t,J=6.0Hz,lH);9.22(宽s,lH)。质谱(ES):m/z=536[M+H]+;m/z-480[M-tBu+2H]+基本峰实施例24:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和37pLl-(2-氨基乙基)吗啉用微波在130。C下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇/氨水(6/l(体积))梯度(100/0-75/25(体积》洗脱，得到77mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-(2-吗啉-4-基乙基)脲，其特征如下力画Ri普(400MHz):1.31(s，9H);1,40(s,6H);2.40(m,6H);3.35-3.45(掩蔽的m,2H);3.60(m,4H);4.56(s,2H);6.93(宽d,J=5.5Hz,lH);7.29(宽s,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8,5Hz,2H);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.48(宽m,lH);9.22(宽s,lH)。质谱(ES):m/z=523[M+H]+m/z=282,6[M+CH3CN+H]2+/2基本峰m/z=262[M+2H广/2III欲25欲26ex27ex28实施例25:3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-乙基-1-甲基脲100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4p恶二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二w恶烷中的溶液和24jxLN-乙基-N-曱胺，用微波在130。C下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(梯度40/60-0/1OO(体积))洗脱，再采用HPLC(含有0.1%曱酸的水-乙腈梯度)进行纯化，得到12mg3-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-1-乙基-1-甲基脲，其特征如下HNMR谱(400画z):1.07(t,J=7.0Hz,3H);1.31(s,9H);1.40(s,6H);2.93(s,3H);3.35-3.45(掩蔽的m,2H);4.59(s,2H);6'99(宽d,J=5.5Hz，lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.86(宽s,lH);8,18(d,J=5.5Hz,lH);8.71(宽s,lH)。质谱(ES):m/z二452[M+H]+基本峰实施例26:3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-曱基-1-丙基脲100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二梦恶烷中的溶液和29^LN-曱基-N-丙胺用微波在130。C下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(40/60(体积))洗脱，得到61mg3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-1-曱基-1-丙基脲，呈白色粉末状，其特征如下iHNMR谱(400固z):0.85(t,J=7.5Hz,3H);1.31(s,9H);1.39(s,6H);1.52(m,2H);2.94(s,3H);3.25-3.35(掩蔽的m,2H);4.58(s,2H);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.85(宽s,lH);8.18(d,J=5,5Hz,lH);8.72(宽s,lH)。ES:m/z=466[M+H]+基本峰实施例27:1-丁基-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-甲基脲可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用150mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4"恶二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、3mL二"恶烷和36.9mgN-曱基丁-l-胺。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用庚烷/乙酸乙酯(100/0-0/1OO(体积)梯度)的混合物洗脱，得到77.8mg1-丁基-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-甲基脲，呈白色粉末状，其特征如下iHNMR谱(400固z):0,90(t,J=7.5Hz,3H);1.26(m,2H);1.31(s,9H);1.39(s,6H);1.48(m,2H);2.95(s,3H);3.32(部分掩蔽的t,J=7.5Hz.2H);4.58(s,2H);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(宽d,J=8.5Hz,2H);7.51(宽d,J=8.5Hz.2H);7'85(宽s,lH);8.17(d,J=5.5Hz,lH);8.70(s,lH)。质谱(ES):m/z二480[M+H]+(基本峰)实施例28:1-丁基-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)脲可以如实施例9步骤c)那样制备，但使用200mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4F恶二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL二嗜烷和41.3mg丁-l-胺。采用硅胶柱色谱法进行纯化后，用庚烷/乙酸乙酯(100/0-0/100(体积)梯度)的混合物洗脱，得到150.7mg1-丁基-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)脲，呈白色粉末状，其特征如下力NMR谱(400MHz):0.90(t,J=7.5Hz,3H);1.31(S,9H);1.33(m,2H);1.40(s,6H);1.45(m,2H);3.17(q,J=7.0Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5,5Hz,lH);7.31(宽s,lH);7.34(宽d,J=8.5Hz,2H);7.52(宽d,J=5.5Hz,lH);8.24(宽m,lH);9.12(s,lH)。质谱(ES):m/z:466[M+H]+(基本峰)IIex29ex30ex31实施例29:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[2-(二曱基氨基)乙基]脲lOOmg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]哺二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和35^LN,N-二曱基-l,3-乙二胺，用微波在130。C下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷主甲醇/氨水(6/l(体积))梯度(100/0-75/25(体积))洗脱，得到72mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[2-(二曱基氨基)乙基]脲，其特征如下iHNMR谱(400MHz》1.31(s,9H);1.40(s,6H);2.19(s,6H);2.38(m,2H);3.35(q,J=6.0Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(m,3H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.19(宽m,lH);9.19(宽s,lH)。质谱(ES):m/z二481[M+H]+基本峰实施例30:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4p恶二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和35pLN,N-二甲基-l,3-丙二胺，用微波在130。C下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物(75/23/2(体积))洗脱，得到72mg1_(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲，其特征如下!H画R谱(400画z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.60(m,2H);2.16(s,6H);2,29(m,2H);3.19(q,J=6.0Hz,2H);4.57(s,2H);6.91(宽d,J=5.5Hz,lH);7.29(宽s,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.33(宽m,lH);9.17(宽s,lH)。质谱(ES):m/z二495[M+H]+基本峰实施例31:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[4-(二曱基氨基)丁基]脲100mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]哺二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和35|iiLN,N-二曱基-l,3-丙二胺，用微波在130。C下加热15分钟。该反应混合物进行减压浓缩，残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷/曱醇/氨水的混合物(75/23/2(体积))洗脱，得到77mg1_(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶_2-基)-3-[4-(二曱基氨基)丁基]脲，其特征如下!HN匿谱(400画z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.45(m,4H);2.13(s,6H);2,25(m,2H);3.17(q,J=6.0Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.30(宽s,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5,5Hz,lH);8.28(宽t,J=6.0Hz,lH);9.14(宽s,lH)。质谱(ES):m/z二509[M+H]+基本峰实施例31A:3國(4國叔誦丁基苯基)-1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]处啶-4國基}曱基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往200mg实施例7步骤c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-基)曱基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐在5mL二嗜烷中的溶液里，相继添加ll.lmg二乙酸钯、29mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)^&1^1108)、77711^碳酸铯和96mg5-溴-3-氟嘧啶。该反应混合物加热回流lh,然后过滤，滤液进4t减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷与丙酮的混合物(70/30(体积))洗脱，得到210mg3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]他啶-4-基}曱基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下iHN匿谱(400MHz):1.31(s,9H);1.42(s,6H);4.59(s,2H);6.90(m,2H);7.36(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8,04(d,J=2.5Hz,lH);8.20(d,J=5.5Hz,lH);8.40(td,J=2.5和12.0Hz,lH);8.50(t,J=2.5Hz,lH);9.60(s,lH)。质镨(ES):m/z=462[M+H]+实施例31B:3-[l-(N,N-二甲基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮步骤b):3-[l-(N,N-二曱基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲咮-6-基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往242mg下述步骤a)得到的l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[1-(1^,:^-二甲基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-111-吲哚-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在2mLN-曱基吡咯烷酮中的溶液里，相继添加70mg3-氨基吡啶、29mg(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1lmg乙酸钯和652mg碳酸铯。该反应混合物用微波在140。C下加热lh,然后冷却到室温，用lOmL二氯甲烷稀释，过滤，滤液进行减压浓缩。残留物溶于30mL水中，得到的沉淀进行过滤，采用硅胶柱色谱法进行纯化。用二氯曱烷和甲醇(93/7(体积))的混合物洗脱，得到75mg3-[1-(>^,^[-二甲基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-111-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下丄H画R谱(400固z):1.31(s,6H);1.42(s,6H);2.28(s,6H);3.23(s,2H);3.99(s,2H);4.55(s,2H);6.82(m,2H);7.08(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.27(dd,J=5.0和8.5Hz，lH);7.37(d,J=8.0Hz,lH);8.06(宽s,lH);8.08(dd,J=1.5和5.0Hz,lH);8.13(d,J=5.5Hz,lH);8.21(宽d，J=8.5Hz,lH);8.78(d,J=3.0Hz,lH);9.21(s,lH)。质镨(ES)m/z=542[M+H]+;m/z=457[M+H]+-Tbu(基本峰)；m/z=540[M-H]-步骤a):1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[1-(1^,:^-二曱基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮0.951g实施例3步骤j)得到的3-[l-(氯乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在80mL二甲胺在四氢呋喃中的2M溶液中的溶液里，在60。C下加热4h。然后该反应混合物进行减压浓缩，残留物在30mL水中进行研磨。得到的固体进行过滤，用异丙醚洗涤2次，每次5mL,然后干燥，得到3.5gl-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[l-(N,N-二曱基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氬-lH-。引咮-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下iHN匿谱(柳固z):1.31(s,6H);1.40(s,6H);2.28(s,6H);3.23(s,2H);3.99(s,2H);4.63(s,2H);7.09(宽d,J=8.0Hz,lH);7.35(d,J=8.0Hz,lH);7'44(宽d,J=5.5Hz,lH);7.58(宽s,lH);8.08(宽s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z=484[M+H]+实施例31C:3-[4-((3-[l-(N,N-二甲基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氬-1&吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>在氩气下，往242mg实施例31B步骤a)得到的l-(2-氯-他啶-4-基曱基)-3-[l-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮在10mL二嗜烷中的溶液里，相继添加33mgN,N-二甲基脲、29mg(9,9-二曱基-9H-P|I吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、22mg乙酸把和652mg碳酸铯。该反应混合物加热回流6h,冷却到室温，过滤，用二氯曱烷洗涤3次，每次10mL，滤液进4亍减压浓缩。残留物在20mL水中进行研磨，得到的沉淀进行过滤，采用硅胶柱色谱法纯化两次，用二氯曱烷和曱醇的混合物(93/7(体积))洗脱，得到40mg3-[4-((3-[l-(N,N-二甲基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚_6-基]-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基户比啶-2-基]-1,1-二曱基脲，其特征如下HNMR谱(400MHz):1.37(s,6H);1.49(s,6H);2.89(s,6H);3.07(s,6H);4.39(宽s,2H);4.76(s,2H);7.30(dd,J=1.5和8.0Hz，lH);7.37(宽d,J=5.5Hz,lH);7.43(d,J=8.0Hz,lH);8.08(d,J=1.5Hz,lH);8.17(宽s,lH);8.29(d,J=5.5Hz,lH);10.1(展开的m,lH)。质谱(ES):m/z=536[M+H]+;m/z-406[M+H;T-COCH2N(CH3)2-N(CH3)2(基本峰)实施例3ID:3-[l-(N-异丙基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲哚國6國基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基户比啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮步骤b):3-[1-(1^-异丙基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-111-吲咮-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往249mg下述步骤a)得到的l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-[l-(N-异丙基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在3mLN-甲基吡咯烷酮中的溶液里，相继添加94mg3-氨基吡吱、29mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、22mg乙酸把和652mg碳酸铯。该反应混合物在140。C下微波加热lh,冷却到室温，用20mL二氯甲烷稀释，过滤，滤液进行减压浓缩。残留物在40mL水中进行研磨，得到的沉淀进行过滤，再釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(93/7(体积))洗脱，得到35mg3-[1-(仆异丙基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-:^-吲咮-6-基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基户比啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下JHNMR谱(400固z):1.00(d,J=6.5Hz,6H);1.33(s,6H);1.43(s,6H);2.00(非常展开的m,lH);2.75(m,lH);3.49(宽s,2H);3.91(s,2H);4.54(s,2H);6.82(m,2H);7.09(dd,J=1.5和8.0Hz,lH);7,27(dd,J=5.0和8.0Hz,lH);7.38(d,J=8.0Hz,lH);8.08(m,2H);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.21(宽d,J=8.0Hz,lH);8.78(d,J=2.5Hz，lH);9.21(s,lH)。质谱(ES):m/z=55[M+H]+;m/z=279[M+2H]++步骤a):l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[l-(N-异丙基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮1.426g实施例3步骤j)得到的3-[l-(氯乙酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氲-111-吲咮-6-基]-1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在25mL异丙胺中的溶液，加热回流4h。然后，该反应混合物进行减压浓缩，残留物溶于30mL水中，再在2mL乙醚中进行研磨。得到的固体进行过滤，用异丙醚洗涤2次，每次5mL,干燥，得到1.2gl-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-[l-(N-异丙基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR谱(400MHz):1.00(d,J=6.5Hz,6H);1.32(s,6H);1.40(s,6H);1.95(展开的m,lH);2.75(m,lH);3.48(宽s,2H);3.91(s,2H);4.63(s,2H);7.10(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.36(d,J=8.0Hz,lH);7.45(宽d,J=5.5Hz,lH);7.57(宽s,lH);8.09(宽s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z=498[M+H]+实施例3IE:3-[4-((3-[l-(N-异丙基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-1^1-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲步骤b):3-[4-((3-[l-(N-异丙基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基户比啶-2-基]-1,1-二甲基脲在氩气下，往400mg下述步骤a)得到的[2-(6-(3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]_4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-3,3-二甲基-2,3-二氢-111-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]异丙基氨基曱酸叔-丁酯在15mL二哺烷中的溶液里，相继添加88mgN,N-二曱基脲、39mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、30mg乙酸4巴和872mg碳酸铯。该反应混合物加热回流4h,过滤，滤液进行减压浓缩。残留物溶于30mL乙酸乙酯中，用水洗涤3次，每次15mL,然后用石危酸镁干燥，过滤，再进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(90/10(体积))洗脱，得到280mg黄色漆，它溶于10mL4N盐酸二"恶烷溶液中，在室温下搅拌17小时。然后，该反应混合物进行减压浓缩，残留物在20mL乙醚中进行研磨，得到的固体进行过滤，然后干燥，得到200mg3-[4-({3-[1-(]^-异丙基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氢-111-吲咮-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-l,l-二甲基脲，呈盐酸盐形式，其特征如下&画R谱(400固z):1.29(d,J=6.5Hz,6H);1.38(s,6H);1,47(s,6H);3.04(s,6H);3.30画3.60(掩蔽的m,lH);4.00(s,2H);4.16(t，J=6.0Hz,2H);4.72(s,2H);7.27(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.30(宽d，J=5.5Hz,lH);7.43(d,J=8.0Hz,lH);8.05(宽s,lH);8.09(d,J=2.0Hz,lH);8.28(d,J=5.5Hz,lH);8'96(宽m,2H);10.6(展开的m,lH)。质谱(ES):m/z=550[M+H]+;m/z=406[M+H]+-COCH2N(CH3)2-N(CH3)2(基本峰)步骤a):[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-3,3-二曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-2-氧代乙基]异丙基氨基曱酸^k-丁酯往498mg实施例31D步骤a)得到的3-[l-(氯乙酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲哚-6-基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在10mL二氯甲烷中的溶液里，相继滴加0.28mL三乙胺和0.24g二碳酸二叔丁酯在4mL二氯甲烷中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用水洗涤3次，每次20mL，再用硫酸镁干燥，过滤，进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5(体积))洗脱，然后在10mL乙醚中进行结晶，过滤，干燥，得到0.41g[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-3,3-二甲基-2,3-二氢-111-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]异丙基氨基甲酸叔-丁酯，其特征如下&NMR语(400固z):1.02國1.47(m，27H);3.91國4.32(m,5H);4.63(s,2H);7.09(宽d,J=8.0Hz,lH);7.38(d,J=8.0Hz,lH);7,45(宽d,J=5.5Hz,lH);7.57(宽s,lH);8.08(宽s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z=598[M+H]+;m/z=498[M+H]+-COOTBu;m/z=642[M-H]>HCOOH实施例3IF:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-{[4-(吡咯烷-1-基曱基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮步骤d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(吡咯烷-1-基曱基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往1.15g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在50mL二喁烷中的溶液里，相继添加520mg下述步骤c)得到的4-(吡咯烷-l-基曱基)苯胺、3.4g碳酸铯、207mg(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和67mg二乙酸钯。该反应混合物在9(TC下加热6小时，过滤，再进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(90/10(体积))洗脱，得到88mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮，其特4正如下&NMR谱(400固z):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.78(m,4H);2.40(m,4H);3.49(s,2H);4.51(s,2H);6.73(宽d,J=5.5Hz,lH);6.79(宽s,lH);7.18(d,J=8.5Hz,2H);7.34(d,J=2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.58(d,J=8.5Hz,2H);8.09(d,J=5.5Hz,lH);8.92(S,1H)。质谱(ES):m/z=526[M+H]+;m/z=455[M+H]+-NH(CH2)4步骤c:4-(吡咯烷-l-基曱基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在氩气下，往1.28g下述步骤b)得到的4-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺在lOOmL四氬p夫喃中的溶液里添加1.28g氬化铝锂。该反应混合物在室温下搅拌l小时，然后冷却到(TC,相继用1.28mL水、1.28mL15重量％氬氧4匕钠溶液和3.85mL水处理。得到的固体进4亍过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液进行减压浓缩，得到1.1g4-(吡咯烷-l-基曱基)苯胺，呈深黄色油状，其特征如下!HNMR镨(400MHz):1.64(m,4H);2.34(m,4H);3.37(s,2H);4.88(宽s,2H);6.49(d,J=8.5Hz,2H);6.91(d,J=8.5Hz,2H)。质谱(IE):m/z=176:[M]+m/z=106:[M]+画N(CH2)4步骤b:4-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在氩气下，往1.28g下述步骤a)得到的l-(4-硝基苯曱酰基)p比咯烷在50mL甲醇中的溶液里，添加4.26g曱酸铵和9mg10%碳载钇。该反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用硅藻土进行过滤，再减压浓缩。残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。然后有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，滤液进行减压浓缩，得到1.28g4-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺，其特征如下&NMR谱(400固z):1.80(m,4H);3.43(m,4H);5.45(S,2H);6.52(d，J=8.5Hz,2H);7.28(d,J=8.5Hz,2H)。质谱(IE):m/z=190[M]+m/z=120[M]+-N(CH2)4m/z=92[120]+-CO步骤a:l-(4-硝基苯曱酰基)p比咯烷在氩气与0。C下，往1.98g对-硝基苯甲酸在50mL二氯曱烷中的溶液里，相继添加0.781mL吡咯烷、0.13g羟基苯并三唑、2.3gl,3-二曱基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺和3.43mL二异丙胺。该反应混合物在室温下搅拌15小时，然后用水洗涤。然后有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(60/40(体积))洗脱，得到1.9g(4-硝基-苯基)-吡咯烷-l-基-甲酮，其特征如下&N證谱(400MHz):1.78-1.93(m,4H);3,33(t,J=4.5Hz,2H);3.50(t,J=4.5Hz,2H);7.78(d,J=8.5Hz,2H);8.28(d,J=8.5Hz,2H)。质谱(ES):m/z=221[M+H]+实施例31G:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[3-(吡咯烷-1-基曱基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮歩骤d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往1.15g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在50mL二嗜烷中的溶液里，相继添加520mg下述步骤c)得到的3-(吡咯烷-l-基甲基)苯胺、3.4g碳酸铯、207mg(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和67mg二乙酸钯。该反应混合物在9(TC下加热6小时，过滤，再进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(90/10(体积))洗脱，得到59mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮，其特;f正如下&NMR谙(400固z):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.69(m,4H);2.41(m,4H);3.51(s,2H);4.52(s,2H);6.73(宽d,J=5.5Hz,lH);6.80(m,2H);7.18(t,J=7.5Hz,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.49(宽s,lH);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.66(宽d,J=7.5Hz,lH);8.10(d,J=5.5Hz,lH);8.94(s,lH)。质谱(ES):m/z=526[M+H]+m/z=570[M-H]>HCOOH步骤c:3-(吡咯烷-l-基甲基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>在氩气下，往1.12g下述步骤b)得到的3-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺在lOOmL四氢呔喃中的溶液里，添加0.89g氢化铝锂。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却到0°C，相继用0.89mL水、0.89mL15重量%氢氧化钠溶液和2.67mL水处理。得到的固体进行过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液进行减压浓缩，得到1.02g3-(吡咯烷-l-基甲基)苯胺，其特征如下^N織谱(400固z):1.78(m，4H);2.39(m,4H);3.39(s,2H);4.92(宽s,2H);6.41(m,2H);6.52(宽s,lH);6.91(t,J=7.5Hz,lH)。质谱(IE):m/z=176[M]+m/z=106關+-N(CH2)4步骤b:3-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺在氩气下，往1.91g下述步骤a)得到的l-(3-硝基苯甲酰基)吡咯烷在50mL曱醇中的溶液里，添加4.38g曱酸铵和9mg10%碳载钇。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用硅藻土进行过滤，再减压浓缩。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。然后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁千燥，滤液进行减压浓缩，得到1.12g3-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺，其特征如下&NMR谱(400画z):1.71-1.91(m,4H);3.25-3.48(m,4H);5.15(宽s,2H);6.59(m,2H);6.64(宽s,lH);7.02(t,J=7.5Hz，lH)。质谱(IE):m/z=190[M]+m/z=120[M〗+-N(CH2)4m/z=92[120〗+-CO步骤a:l-(3-硝基苯曱酰基户比咯烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>在氩气与0。C下，往1.98g间-硝基苯曱酸在50mL二氯曱烷中的溶液里，相继添加0.81mL吡咯烷、0.13g羟基苯并三唑、2.3g1,3-二曱基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺和3.43mL二异丙胺。然后该反应混合物在室温下搅拌15小时，再用水洗涤。然后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(60/40(体积))洗脱，得到1.92gl-(3-硝基苯曱酰基)吡咯烷，其特征如下&N證谱(400画z):1.77國1.94(m,4H);3.39(t，J=5.0Hz,2H);3.50(t,J=5.0Hz,2H);7.73(t,J=7.5Hz,lH);7.98(宽d,J=7.5Hz,lH);8.24國8.33(m,2H)。质谱(ES):m/z=221[M+H]+实施例31H:3画(4國叔-丁基苯基)-5,5-二甲基國l國[(2國([3國(2誦吡咯烷画l國基乙基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮步骤d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往1.15g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在50mL二嗜烷中的溶液里，相继添加567mg下述步骤c)得到的3-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺、3.4g碳酸铯、207mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和67mg二乙酸钯。该反应混合物在90。C下加热3小时，过滤,再进行减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混m/z=265[M-H]-+HCOOH合物(90/10(体积))洗脱，得到65mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，其特;f正如下&NMR谱(400固z):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.68(m,4H);2.46(m,4H);2.55國2.71(m,4H);4.52(s,2H);6.74(m,2H);6.80(宽s,lH);7.13(t,J=7.5Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.41(宽s,lH);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.54(宽d,J=7.5Hz,lH);8.10(d,J=5.5Hz,lH);8.90(s,lH)。质语(ES):m/z=540[M+H]+m/z=442[M+H]+-(CH2)2N(CH2)4步骤c:3-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺在氩气下，往1.46g下述步骤b)得到的3-(2-氧代-2-他咯烷-l-基乙基)苯胺在100mL四氢p夫喃中的溶液里，添加1.08g氢化铝锂。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却到0°C,相继用1.08mL水、1.08mL15重量％氢氧化钠溶液和3.24mL水处理。得到的固体进行过滤，再用乙酸乙酯洗涤，滤液进行减压浓缩，得到0.568g3-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺，其特征如下iHNMR谱(400固z):1.65(m,4H);2.42(m,4H);2.54(m,4H);4.89(宽s,2H);6.30-6.42(m,3H);6.89(t,J=7.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z=191[M+H]+步骤b:3-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺在氩气下，往2.12g下述步骤a)得到的l-[(3-硝基苯基)乙酰基p比咯烷在50mL甲醇中的溶液里，添加4.56g甲酸铵和96mg10%碳载钯。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用硅藻土进行过滤，再减压浓缩。将残留物溶于水中，用二氯曱烷提取。有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸4美干燥，滤液进行减压浓缩，得到1.46g3-(2-氧代-2-他咯烷-l-基乙基)苯胺，其特征如下&NMR谱(400MHz):1.69-1.90(m,4H);3.39(部分掩蔽的m,2H);3.35誦3.45(m,4H);4.95(宽s,2H);6.36(宽d,片7.5Hz,lH);6.40(宽d,J=7.5Hz,lH);6.44(宽s,lH);6.91(t,J=7.5Hz，lH)。质谱(ES):m/z=205[M+H]+歩骤a:l-[(3-硝基苯基)乙酰基]吡咯烷在氩气与0。C下，往1.98g间-硝基苯甲酸在50mL二氯甲烷中的溶液里，相继添加0.81mL吡咯烷、0.13g羟基苯并三唑、2.3g1,3-二曱基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺和3.43mL二异丙胺。然后该反应混合物在室温下搅拌15小时，再用水洗涤。然后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(60/40(体积))洗脱，得到1.92gl-[(3-硝基苯基)乙酰基]p比咯烷，其特征如下&NMR谱(400固z):1.79(m,2H);1.90(m,2H);3.41(部分掩蔽的t,J=5.0Hz,2H);3.52(t,J=5,0Hz,2H);3.82(s,2H);7.60(t,J=7.5Hz,lH);7.70(宽d,J=7,5Hz,lH);8.10(宽d,J=7.5Hz,lH);8'12(宽s,lH)。质谱(ES):m/z=235[M+H]+实施例311:3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(3-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}曱基)_5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>在氩气下，往0.5g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二w恶烷的溶液里，相继添加250nL3-氟苯胺、1.6g碳酸铯、90mg(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和29mg二乙酸钯。该反应混合物在95。C下加热2小时，过滤，再进行减压浓缩。该残留物釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(60/40(体积))洗脱，得到45lmg3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(3-氟苯基)氨基]败啶-4-基}曱基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下丄HNMR谱(400MHz):1,31(s,9H);1.41(s,6H);4.54(s,2H);6.66(tt,J=2.0和8.5Hz,lH);6.82(m,2H);7.20-7.32(m,2H);7.37(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.83(td,J=2.0和8.5Hz,lH);8.16(d,J=5.5Hz,lH);9.28(s,lH)。质镨(ES):m/z=461[M+H]+m/z=459[M-H]-实施例31J:3-(4-叔-丁基苯基)-1-{[2-(环丙基氨基)吡啶-4-基]甲基}-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>0.6g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在l.lmL环丙胺中的悬浮液，用微波在150。C下加热6小时，然后减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(50/50(体积))洗脱，得到48mg3-(4-叔-丁基苯基)-1-{[2-(环丙基氨基)吡啶-4-基]曱基}-5,5-二曱基咪唑烷國2,4-二酮，其特4正如下iHNMR谱(400固z):0.40(m，2H);0.67(m,2H);1.2(s,9H);1.40(s,6H);2.50(掩蔽的m,lH);4.48(s,2H);6.55(m,2H);6.71(宽m,lH);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8,5Hz,2H);7.93(d,J=5.5Hz,lH)。质谱(ES):m/z-407:[M+H]+实施例31K:3國(4國叔-丁基苯基)画l陽((2國[(2-氯吡啶-3國基)氨基]p比啶-4画基}甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往0.8g实施例7步骤c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐在50mL二嗜烷中的溶液里，相继添力。0.628g2國氯-3"典p比咬、2.8g碳酸铯、150mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(xantphos)和49mg二乙酸4巴。该反应混合物在90。C下加热3h,然后过滤，滤液进4于减压浓缩。该残留物釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(70/30(体积》洗脱，得到0.51g3-(4-叔-丁基苯基)-l-((2-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]p比啶-4-基}曱基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下NMR谱(400画z):1.31(s,9H);1.43(s,6H);4.57(s,2H);6.89(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.11(宽s,lH);7.39(m,3H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.00(dd,J=2.0和5.0Hz,lH);8.10(d,J=5.5Hz,lH);8.55(m,2H)。质谱(ES):m/z=478[M+H]+;m/z=476[M-H]-实施例31L:3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]他啶-4-基}甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>在氩气下，往0.5g实施例7步骤c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-yD甲基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮盐酸盐在35mL二喁烷中的溶液里，相继添加0.39g2-氯_5-碘吡啶、1.8g碳酸铯、947mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(xantphos)和30mg二乙酸把。该反应混合物在卯。C下加热3h，然后过滤，滤液进4于减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(62/38(体积》洗脱，得到0.368g3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]他啶_4-基}甲基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下^NMR谱(400画z》1.31(s,9H);1.41(s,6H);4.57(s,2H);6.85(m,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.39(d,J=8.5Hz,lH);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.16(d,J=5.5Hz,lH);8.27(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);8.65(d,J=2.5Hz,lH);9.40(s,lH)。质谱(ES):m/z=478[M+H]+;m/z=476[M-H]-实施例31M:3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(6-羟基吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}曱基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往0.5g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡咬-4-基)甲基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二喝烷中的溶液里，相继添加285mg5-氨基-2-羟基吡咬、1.6g碳酸铯、90mg(9，9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和29mg二乙酸钯。该反应混合物在IO(TC下加热1小时，过滤，再进行减压浓缩。残留物相继釆用硅胶柱色谱法进行纯化，再用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5(体积))洗脱，再采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)进行纯化，得到35mg3-(4-叔-丁基苯基)-l-((2-[(6-羟基吡啶-3-基)氨基]p比啶-4-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR谱(400MHz):1.32(s,9H);1.42(s，6H);4.58(s,2H);6.41(d,J=9.5Hz,lH);6.80(m,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.48(宽d,J=9.5Hz,lH);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.78(宽s,lH);7.98(d,J=5.5Hz,lH);9.07(展开的m,lH)。质谱(ES):m/z=460[M+H]+m/z=458[M-H]-实施例31N:3-[4-(2-羟基-l,l-二甲基乙基)苯基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)p比啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>步骤g):3-[4-(2-羟基-1,1-二甲基乙基)苯基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基户比啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮在氩气与室温下，往0.29mL二硼烷曱石危醚(在四氢p夫喃中，2M)在5mL四氢呋喃中的溶液里，添加0.1lg下述步骤f)得到的2-(4-{4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-1-基}-苯基)_2-甲基-丙酸。该反应介质在相同温度下搅拌1小时，然后减压浓缩。得到的残留物用10mL曱醇和2mL1N盐酸溶解。其溶液进行减压浓缩。得到的残留物用制备LC/MS(梯度乙腈/水/0.07Q/oTFA)进行纯化。得到的产物用10mL乙酸乙酯、2mL水和lmL1N碳酸钠溶解。有机相用碌u酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到0.048g3-[4-(2-羟基-l,l-二甲基乙基)苯基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR谱(400固z》1.25(s,6H);1.42(s,6H);3.45(d,J=5.5Hz,2H);4.55(s,2H);4.71(t,J=5.5Hz,lH);6.82(宽d,J=5.5Hz,lH);6,84(宽s,lH);7.27(dd,J=5.0和8.5Hz,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);8.08(dd,J=1.5和5.0Hz,lH);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.21(ddd,J=l.5-2.5和8.5Hz,lH);8.79(d,J=2.5Hz,lH);9.21(s,lH)。质谱(ES):m/z=460[M+H]+基本峰步骤f):2國[4陽(4,4-二甲基-2,5画二氧代-3-{[2-(吡啶-3曙基氨基)吡啶國4隱基]曱基}咪唑烷-1-基)苯基]-2-甲基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>往0.34g下述步骤e)得到的2-[4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯在20mL曱醇中的溶液里，在室温下，添加7mLlN碳酸钾。该反应介质加热回流2小时，然后减压浓缩。得到的残留物用10mL水溶解，再用2NHC1酸化直到pH=5。得到的白色固体进行过滤，再干燥，得到0.225g2-[4-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基户比啶-4-基]甲基}咪唑烷-l-基)苯基]-2-曱基丙酸，其特征如下^NMR谱(400固z):1.41(s,6H);1.50(s,6H);4.55(s,2H);6.83(m,2H);7.27(dd,J=5.0和8.5Hz,lH);7.40(d,J=8.5Hz,2H);7.48(d,J=8.5Hz,2H);8.08(宽d,J=5.0Hz,lH);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.21(宽d,J=8.5Hz,lH);8.78(d,J=2.5Hz,lH);9.20(s,lH);12.4(展开的m,lH)。质谱(ES):m/z=474[M+H]+基本峰步骤e):2國[4-(4,4-二甲基-2,5画二氧代-3-{[2國(吡啶醫3画基氨基)他啶醫4-基〗甲基}咪唑烷-1-基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯在氩气下，往1.23g下述步骤d)得到的2-{4-[3-(2-氯-他啶-4-基甲基)_4,4-二曱基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2-曱基-丙酸甲酯在40mL二讲恶烷中的溶液里，相继添加0.4g3-氨基吡啶、0.16g(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、0.065g乙酸钯和3.65g碳酸铯。该反应混合物加热回流4h,然后过滤，再进4亍减压浓缩。该残留物采用娃胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(98/02(体积))洗脱，得到0.96g2-[4画(4,4國二甲基-2,5國二氧代國3-([2画(吡啶-3-基氨基)p比啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)苯基]-2-甲基丙酸曱酯，其特征如下!HNMR谱(400MHz):1.42(s,6H);1.54(s,6H);3,61(s,3H);4.56(s,2H);6.82(宽d,J=5.5Hz,lH);6,84(宽s,lH);7.26(dd,J=5.0和8.5Hz,lH);7.41(d,J=8.5Hz,2H);7.45(d,J=8.5Hz,2H);8.08(dd,J=1.5和5.0Hz,lH);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.20(ddd,J=l.5-2.5和8.5Hz,lH);8.78(d,J=2.5Hz,lH);9.19(s,lH)。质谱(ES):m/z-488[M+H]+基本峰步骤d):2-{4-[3-(2-氯』比啶-4-基曱基)-4,4-二曱基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯在氩气与室温下，往5g下述步骤c)得到的2-[4-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基)-苯基]-2-甲基-丙酸曱酯在30mL无水二曱基曱酰胺中的溶液里，添加0.19g60。/。在油中的氢化钠。在此温度下持续搅拌20分钟，然后添加0.63g2-氯-4-(氯甲基)吡啶在10mL无水二甲基甲酰胺中的溶液。该反应介质在6(TC下加热5小时，然后倒入水上，再用乙酸乙酯提取，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后进行真空浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/02(体积))洗脱，得到1.23g2-{4-[3-(2-氯-他啶-4-基甲基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2-曱基-丙酸曱酯，其特征如下质谱(ES):m/z-430[M+H]+基本峰歩骤c):2-[4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基)苯基]-2-曱基丙酸甲酯在氩气下，往3.7mL氯甲酸三氯曱S旨(双光气)在120mL曱苯中的溶液里，添加lg3S黑。往冷却到-20。C的该悬浮液里添加4.3g下述步骤b)得到的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸甲酯在130mL甲苯中的溶液。该反应混合物逐渐加热到室温，再加热回流4小时。冷却到室温后，添加16.6mL三乙胺和4.25g二甲基甘氨酸甲酯盐酸盐，该反应混合物回流24小时，然后减压浓缩。得到的残留物用乙醚和水溶解，这些相进行分离，有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到1.23§2-[4-(4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基)苯基]-2-曱基丙酸甲酯，其特征如下质谱(ES):m/z-305[M+H]+基本峰歩骤b):2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸甲酯在氩气下，往4.68g2-曱基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯在200mL乙醇中的溶液里，添加0.5g碳载4巴(10。/。)。将该悬浮液加热到55°C,然后在相同温度下滴加28mL肼，继续在55。C下加热3小时。冷却后，该反应介质用硅藻土过滤，滤液进行减压浓缩。得到4g2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙酸曱酯，呈无色油状，其特征如下质谱(ES):m/z^94[M+H]+基本峰步骤a):2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸曱酯在氩气下，往5g2-(4-硝基-苯基)-2-甲基-丙酸在40mL曱醇中的溶液里，添加4mL石危酸。该反应介质加热回流3小时，然后减压浓缩。残留物溶于水水和二氯甲烷的混合物中，这些相进行分离，有机相用辟u酸镁干燥，然后过滤。滤液进行减压浓缩，得到5.18g2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，呈淡黄色固体状，其特征如下质谱(ES):m/z=224[M+H]+;m/z-194[M-NO+H]+基本峰实施例310:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基脲往200mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二甲基-1-[(2-硫代-2^[1,2,4]嗜二唑[2,3-&]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在4mL二嗜烷中的溶液里，添加53mg3-氨基吡咬。该反应混合物用孩t波在130。C下加热20分钟，然后减压浓缩，该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2(体积))洗脱，得到129mg1_(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基脲，其特征如下&NMR谱(400固z):1.31(s,9H);1.41(s,6H);4.61(s,2H);7.03(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(部分掩蔽的m,lH);7.36(d,J=8.5Hz,2H);7.52(m,3H);8.03(宽d,J=8.0Hz,lH);8.21國8.28(m,2H);8.70(d,J=2.5Hz,lH);9.70(宽s,lH).质谱(ES):m/z=487[M+H]+m/z=485[M-H]-实施例3IP:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)脲往250mg实施例9步骤b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-211-[1,2,4]15恶二唑[2,34]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在5mL二嗜烷中的溶液里，添加6.5mL7N氨曱醇溶液。该反应混合物用微波在130。C下加热3小时，然后减压浓缩。残留物采用HPLC(含有0.1%曱酸的水-乙腈梯度)进行纯化，得到54mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基_2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)脲，其特征如下^NMR谱(300MHz):1.31(s,9H);1.41(s,6H);4.61(宽s,2H);7.02(宽d,J=5.5Hz,lH);7.10(非常展开的m,2H);7.34(m,3H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.16(d,J=5.5Hz,lH);9.46(展开的m,lH)。质谱(ES):m/z=410[M+H]+,m/z=408[M-H]-实施例310:(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)氨基曱酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>往0.5g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二嗜烷中的溶液里，在氩气下，相继添加146mg氨基甲酸曱酯、1.6g碳酸铯、75mg(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)^&加？1103]和29mg二乙酸把。该反应混合物在110。C下加热l小时，过滤，然后减压浓缩，该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(80/20(体积))洗脱，得到450mg(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)氨基曱酸曱酯，其特征如下力NMR谱(400MHz):1.31(s,9H);1.40(s,6H)3.68(s,3H);4.61(宽s,2H);7.07(宽d,J=5.Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7,51(d,J=8.5Hz,2H);7.87(宽s,lH);8.21(d,J=5.5Hz,lH);10.15(宽s,lH)。质谱(ES):m/z=425[M+H]+;m/z=423[M-H]-实施例31R:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(哒溱-4-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮往0.872g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在25mL二嗜烷中的溶液里，在氩气下，相继添加430mg4-氨基哒溱、2.8g碳酸铯、156mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和50mg二乙酸钇。该反应混合物在90。C下加热6小时，过滤，然后减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(98/2(体积))洗脱，得到55mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(哒嗪-4-基氨基"比啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下^NMR谱(400画z):1.32(s,9H);1.42(s,6H);4.60(s,2H);6.98(宽s,lH);7.01(宽d,J=5.5Hz，lH);7.36(d,J=8.5Hz,2H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);8.13(dd,J=3.0和6.5Hz,lH);8.29(d,J=5.5Hz,lH);8.83(d,J=6,5Hz,lH);9.26(d,J=3.0Hz,lH);9.81(s,lH)。质镨(ES):m/z=443[M-H]-;m/z=445[M+H]+实施例40S:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)他啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮步骤b):3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往0.5g实施例7步骤c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-yD曱基〗_3_(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二嗜烷中的溶液里，相继添加0.32g下述步骤a)得到的5-溴-2-(吡咯烷-l-基甲基)p比啶、77mg9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)咕吨(xantphos)、38mg乙酸钯和1.75g石友酸铯。该反应混合物加热回流7小时，过滤，再减压浓缩，该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(87/13(体积))洗脱，得到62mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力NMR谱(400MHz):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.69(m,4H);2.46(m,4H);3.60(s,2H);4.54(宽s,2H);6.80(宽d,J=5.5Hz,lH);6.82(宽s,lH);7.29(d,J=8.5Hz,lH);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.16(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);8.65(d,J=2.5Hz,lH);9.14(S,1H)。质谱(ES):m/z=527[M+H]+m/z=264[M+2H]++步骤a):5-溴-2-(吡咯烷-l-基曱基)吡啶在氩气下，往2g5-溴-2-曱酰吡啶在20mL二氯-1,2-乙烷中的溶液里，相继添加4.55g三乙酸基硼氩化钠和0.94mL吡咯烷，该反应混合物在室温下搅拌l小时，然后用二氯曱烷稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(98/2(体积))洗脱，得到0.93g5-溴-2-吡咯烷-l-基曱基-吡啶，其特征如下THNMR谱(400画z):1.70(m,4H);2,48(m,4H);3.69(s,2H);7.40(d,J=8.5Hz,lH);7.99(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);8.59(d,J=2.5Hz,lH)。质谱LCMS:m/z=241:[M+H]+实施例40T:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[2-(5-吡咯烷-l-基甲基-他啶-3-基氨基)-吡啶-4-基曱基]咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>AS步骤b):3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二曱基-l-[2-(5-吡咯烷-l-基甲基-p比啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往500mg实施例7步骤c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二嗜烷中的溶液里，相继添加46mg二乙酸钇、95mg(9,9-二甲基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1.8g碳酸铯和0.39g下述步骤a)得到的3-溴-5-吡咯烷-l-基曱基-吡咬，该反应混合物加热回流4小时，然后过滤，滤液进行减压浓缩。残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(96/4(体积))洗脱，得到卯mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[2-(5-吡咯烷-1-基曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基曱基]咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMRi普(400MHz):1,31(s,9H);1.42(s,6H);1.70(m,4H);2.43(m,4H);3.54(s,2H);4.54(s,2H);6.81(m,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.00(d,J=2.0Hz,lH);8.07(d,J=2.0Hz,lH);8.14(d,J=5.5Hz,lH);8.73(d,J=2.0Hz,lH);9.18(s,lH)。质谱(ES):m/z=527[M+H]+;m/z=525[M-H]-歩骤a):3-溴-5-p比咯烷-l-基曱基-p比啶1往5-溴-3-吡啶曱醛在20mL二氯-l,2-乙烷中的溶液里，在氩气下，相继添加4.55g三乙酸基硼氢化钠和0.94mL吡咯烷。该反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(80/20(体积))洗脱，得到1.4g3-溴-5-吡咯烷-l-基曱基-吡啶，呈淡黄色油状。质镨(ES):m/z=241[M+H]+,m/z=161[M+H]+-Br(基本峰)实施例31U:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮步骤d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基)吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在氩气下，往1.16g实施例7步骤a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡咬_4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在50mL二嗜烷中的溶液里，相继添加570mg下述步骤c)得到的43-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯胺、3.34g碳酸铯、210mg(9,9-二曱基-9H-咕吨-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和67mg二乙酸钯。该反应混合物在90。C下加热5小时，过滤，然后减压浓缩。该残留物采用硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(95/5(体积))洗脱，得到99mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，其特4正如下&画R谱(400MHz):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.68(m,4H);2.46(m,4H);2.55-2.71(m,4H);4.52(S,2H);6.74(d,J=5.5Hz,lH);6.80(s,lH);7.09(d,J=8.5Hz,2H);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(m,4H);8.10(d,J=5.5Hz,lH);8.90(s,lH)。质谱(ES):m/z=540[M+H]步骤c:4-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺在氩气下，往1.22g下述步骤b)得到的4-(2-氧代-2-处咯烷-l-基乙基)苯胺在100mL四氬呋喃中的溶液里，添加l.lg氢化铝锂。该反应混合物在室温下搅拌l小时，然后冷却到0。C，再用l.lmL水、1.1mL15重量o/。氢氧化钠溶液和3.4mL水处理，得到的固体进行过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液进行减压浓缩，得到1.15g4-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺，其特征如下质谱(ES):m/z=191[M+H〗+步骤b:3-(2-氧代-2-p比咯烷-l-基乙基)苯胺在氩气下，往0.8g下述步骤a)得到的l-[(4-硝基苯基)乙酰基]他咯烷在20mL甲醇中的溶液里，添加1.72g甲酸铵和36mg10%碳载钯。该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用硅藻土进行过滤，再减压浓缩，将残留物溶于水中，用二氯曱烷提取，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，再用辟u酸镁干燥，滤液进行减压浓缩，得到0.49g4-(2-氧代-2-他咯烷-l-基乙基)苯胺，其特征如下质谱(ES):m/z=205[M+H]+步骤a:l-[(4-硝基苯基)乙酰基]吡咯烷在氩气与0。C下，往3g对-硝基苯甲酸在50mL二氯曱烷中的溶液里，相继添加1.15mL吡咯烷、0.189g羟基苯并三唑、2.3g1,3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺和4.98mL二异丙胺。然后该反应混合物在室温下搅拌15小时，再用水洗涤。然后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，再减压浓缩。该残留物釆用硅胶柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(55/45(体积))洗脱，得到2.98gl-[(4-硝基苯基)乙酰基]吡咯烷，其特征如下质谱(ES):m/z=235[M+H]+活体外生物试马全A)IGF-1R激酶试验的实-验方案采用按时间分辨的荧光试验(HTRF),通过测定这种酶的自体磷酸化抑制作用，测量一些化合物对IGF1R的抑制活性。在pFastBac-GST杆状病毒表达的媒介中，与谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合克隆了人的IGF-1R细胞质粒域。这种蛋白质在这些SF21细胞中被表达，并纯化到约80%均匀度。对于这个酶试验，通过步骤1/3将10mM待试验化合物在DMSO中的溶液稀释在50mMHepes,pH7.5、5mMMnCl2、50mMNaCl、3%丙三醇、0.025%吐温20的緩冲液中。为了测定抑制作用，该化合物的连续稀释液在5nM存在下预先培养30分钟和90分钟，DMSO的最终浓度不超过1%。最后ATP为120pM时就起动这个酶反应，加入含有0.4M氟化钾、133mMEDTA、0.1%BSA的100mMHepes,pH7.0緩冲液5分钟后这个反应就停止，anti-GST抗体用XL665标记，抗磷酸酪氨酸抗体与铕穴状化合物Eu-K(Cis-BioInt)共扼。在G.Mathis等人，《抗癌研究》(AnticancerResearch),1997,17,第3011-3014页中可获得两种焚光团，XL-665和Eu-K的特征。在激发到XL665受体的铕穴状化合物之间的能量转移与IGF-1R的自体磷酸化度成正比。使用GEMosProTECAN牌计数器测定XL-665的特定长时间信号。与没有化合物时测定其活性的P/。DMSO对照相比，计算出本发明试验化合物对IGF-1R自体^寿酸化在30分钟和90分钟的抑制作用。为了确定相应于50%抑制作用的浓度(IC50)，建立了表示抑制％随浓度log变化的曲线。B)测定IGF-1刺激后MCF7细胞中的IGF-1R自体磷酸化培养细胞并进行试验采用ELISA(酶联免疫吸附试验)技术评定IGF1诱发的细胞内IGF1R自体磷酸化。在6孔板中按照每孔60,000细胞接种这些MCF-7细胞，然后在37。C、5%C02T,在含有10%血清的介质中进行孵育。在10°/。血清中一夜后，这些细胞从血清中取出24小时。在用IGF1刺激前1小时，往该介质中添加这些化合物。用IGF1刺激10分钟后，用緩冲液溶解细胞(Hepes50mMpH7.6,1%TritonX100,2mM正钒酸盐，蛋白酶抑制剂鸡尾酒)。预涂anti-IGFIR抗体的96孔板上培养这些细胞溶解物，接着用与过氧化物酶偶联的抗磷酸酪氨酸抗体培养。过氧化物酶活性水平(用荧光基体采用DO测定)反映受体的磷酸化状况。结果计算(i)这些实^^都进行2次，计算两次实^r的平均值。(ii)由阳性对照计算最大反应的信号值没有化合物时IGF1刺激的细胞。(iii)由阴性对照计算最小反应的信号值没有化合物时未受IGF1刺i敫的细3包。(iv)使用这些值分别作为最大(100%)和最小(0%)值，使这些数据标准化，以便得到最大反应的百分数。(v)绘制反应剂量的曲线，采用非线性回归分析法计算该化合物的IC5o(引起信号降低50%的化合物浓度)。C)测定MEF-IGFlR的增生/存活培养细胞在37。C与5%C02下，在含有10%SVF的EMEM介质中培养MEF-IGF1R细胞(用hIGF-lR受体转染的细胞的稳定克隆)。试-睑步骤在有0.2mLEMEM培养介质的96孑LCytostar板(Amersham)中，按照每孔5,000个细胞接种这些细胞，在37。C下接种18小时。然后这些细胞用EMEM介质洗涤两次，再在没有血清的情况下培养24小时。然后在rhlGFl(100ng/mL)和O.lpCi胸腺嘧啶核香["C](比活性50mCi/毫摩尔)存在下，添加不同浓度的化合物，达到每个孔的体积为0.2mL。在该化合物存在下在37。C与5。/。C02下培养72小时后，使用Microbetatrilux(Perkin-elmer)计数器，通过放射性计数测定l^嘧"定核苷["C]的掺入量。由10个该化合物递增浓度确定IC50。结果计算(0这些实验都进行2次，计算两次实-睑的平均值。(ii)由阳性对照计算最大反应的信号值没有化合物时IGF1刺激的细胞。(iii)由阴性对照计算最小反应的信号值没有化合物时未受IGF1刺激的细胞。(iv)分别使用这些值作为最大(100%)和最小(0%)的值，使这些数据标准化，以便得到最大反应的百分数。(v)绘制反应剂量的曲线，采用非线性回归分析法计算化合物的IC5o(引起信号降低50%的化合物浓度)。下表给出在前面描述的3个试验A、B和C中，一些本发明实施例的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>承对于试验A、B和C,IC5o(nM)分布如下+>100nM10nM<++<100nM+++<10nM如前面定义的式(Ia)产品，其中NR4R5基具有如前面指出的编号ex9-ex31的值，分别相应于属于本发明的实施例9-31:实施例9-31的产品如前面所述合成总流程图中指出的那样进行制备。制备脲的总方法(例如特别地用于制备实施例9-31的产品)如下0.3毫摩尔{4-[3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代-咪唑烷-1-基曱基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸乙酯和3毫摩尔合适的胺混合，然后在3mLN-曱基吡咯烷酮中用微波在130。C下加热2小时，由此得到期望的相应的脲。如前面总流程图中描述的，通过与钯偶合，使用3-(4-叔-丁基-苯基)-1-(2-氯-"比啶-4-基甲基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮和氨基曱酸乙酯可以制备{4-[3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代-咪唑烷-1-基曱基]-吡啶-2-基}-氨基曱酸乙酯。如前面总流程图中指出的，可以制备3-(4-叔-丁基-苯基)-l-(2-氯-p比啶_4-基甲基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮。实施例32:药物组合物制备符合下述配方的片剂实施例1的产品............................................................0.2g最终片剂的赋型剂至....................................................1g(具体赋形剂乳、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。实施例33:药物组合物制备符合下述配方的片剂实施例8的产品............................................................0.2g最终片剂的赋型剂至....................................................1g(具体赋形剂乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)。权利要求1.式(I)产品式中Ra和Rb代表CH3或与它们连接的碳原子一起构成环烷基，X1和X2是这样的或者一个代表氢，另一个代表烷基，或者一个代表-OCF3或-SCF3，另一个代表基NH-CO-R6，或者X1和X2与它们连接的苯基一起构成二氢吲哚基，它任选地被一个或多个烷基取代，其氮原子被CO-烷基-R3取代，R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是这样的R1和R2其中一个代表氢原子或烷基，R1和R2中的另一个选自氢原子和烷基，该烷基任选地被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基的基取代，哌嗪基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和CO-R3基，其中R3选自NR4R5和烷氧基、杂环烷基、芳基、芳氧基和杂芳基，任选地被取代；与R1和R2相同或不同的R4和R5是这样的或者R4和R5其中一个代表氢原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子和烷基，该烷基任选地被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基的基取代，哌嗪基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成任选地含有选自N和O的其它杂原子的环胺，它任选地被取代，所有上述的芳基、苯基、芳氧基和杂芳基以及环胺NR4R5，任选地被1-3个相同或不同的基取代，这些基选自卤素原子、烷基、苯基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、CO-NHAlk和CO-N(Alk)2基；R6代表被一个或多个选自R3值的相同或不同基任选取代的烷基，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。2.根据权利要求1所定义的式(I)产品Ra和Rb代表CH3,XI和X2具有权利要求1限定的意义，R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是这样的Rl和R2其中一个代表氢原子或烷基，Rl和R2中的另一个选自氬原子和烷基，该烷基任选地被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基的基取代，哌溱基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；任选取代的环烷基、杂环烷基、苯基、嘧啶基和吡咬基；和CO-R3基，其中R3选自NR4R5和被任选取代的烷氧基、哌啶基、苯基和苯氧基；与Rl和R2相同或不同的R4和R5是这样的或者R4和R5其中一个代表氬原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子和烷基，该烷基任选地被选自羟基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基的基取代，哌。秦基本身的第式中:二个氮原子任选地被烷基取代；任选取代的环烷基、杂环烷基、苯基、嘧啶基和吡啶基；或者R4和R5与它们带有的氮原子一起构成任选地含有选自N和O的其它杂原子的环胺，它任选地;故取代，所有的上述苯基、嘧啶基和吡啶基任选地被1-3个选自面素原子、烷基、苯基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同基取代；所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸或与无机》咸和有机石咸的加成盐。3.根据权利要求1或2中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中XI和X2是这样的或者一个代表氢，另一个代表烷基，或者一个代表-OCF3或-SCF3，另一个代表基NH-CO-R6,或者XI和X2与它们连接的苯基一起构成二氢吲哚基，它任选地被一个或多个烷基取代，其氮原子被CO-CH2-NH-环烷基取代，R代表被NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是这样的，Rl代表氬原子或烷基，R2选自氢原子和烷基，该烷基任选地被羟基、氮丙咬基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌溱基取代，哌。秦基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；含有3-6个链节的环烷基；任选取代的苯基；嘧啶基；被卣素原子任选取代的吡咬基；和CO-R3基，其中R3选自NR4R5和任选取代的烷氧基、哌啶基和苯基；与Rl和R2相同或不同的R4和R5是这样的或者R4和R5其中一个代表氬原子或烷基，R4和R5中的另一个选自氢原子和烷基，该烷基任选地被羟基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基取代，哌。秦基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代；含有3-6个链节的环烷基；任选取代的苯基；嘧啶基；任选地^皮卣素原子取代的吡啶基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起构成氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌。秦基，哌溱基本身的第二个氮原子任选地被烷基取代，所有的苯基任选地被1-3个选自卣素原子、烷基和基CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同基取代；R6代表任选地净皮一个或多个选自R3值的相同或不同基取代，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有枳i石威的加成盐。4.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中其中XI和X2是这样的或者一个代表氢，另一个代表叔-丁基，或者一个代表-OCF3或-SCF3，另一个代表-NH-C0-CH(NH2)-苯基，或者X1和X2与它们连接的苯基一起构成二氬吲咮，它任选地^皮2个甲基取代，其氮原子被CO-CH2-NH-环戊基取代，R代表被NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是这样的，Rl代表氢原子或含有1或2个-友原子的烷基，R2选自含有l-4个任选地被羟基取代的碳原子的烷基；任选取代的苯基；嘧啶基；任选地被一个卤素原子取代的吡咬基；和CO-R3基，其中R3选自哌啶基、任选取代的苯基、NH-环烷基、NH2、NH(alk)和N(alk)2;所有这些苯基任选地;陂1-3个选自卣素原子、烷基和CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同基取代；所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的力口成盐。5.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中XI和X2具有上述权利要求中任一项权利要求所限定的意义R代表被NR1R2基取代的吡咬基或嘧啶基，其中Rl代表氢原子，R2代表嘧吱基或吡咬基；或CO-N(CH3)2基；所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机碱和有机碱的加成盐。6.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式(I)产品，其中XI、X2、Ra、Rb和R具有上述权利要求中任一项权利要求所限定的意义，而且NR1R2或NR4R5或者NR1R2和NR4R5基选自下述命名为ex9-ex31的基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有才几酸或与无机碱和有枳J咸的力口成盐。7.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的符合式(Ia)的产品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(la)式中，n和NR4R5具有上述权利要求中任一项权利要求，并且特别地权利要求6所限定的意义，所述的式(Ia)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(Ia)产品与无才几酸和有才几酸或与无枳J咸和有才几石威的力口成盐。8.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，其名称如下_3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-l-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}嘧啶-2-基)-l,l-二甲基脲-3-[4-({3-[1-(^环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1&吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)他啶-2-基]-1,1-二甲基脲-3-[l-(N-环戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-lH-吲咮-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基户比啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮-(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基户比啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟曱氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺陽(2R)画2-氨基-N画(5-(4,4-二曱基陽2,5-二氧代-3画{[2誦(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺-(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基甲酰基)氨基]p比啶-4-基)曱基)-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-苯基乙酰胺-(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二甲基氨基甲酰基)氨基]处啶-4-基}甲基)-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与无机酸和有机酸或与无机^喊和有机^威的加成盐。9.根据权利要求l-8所限定的式(I)产品以及它们的前药，其作为药物，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机和有机酸或与无机和有机碱的力口成盐。10.根据权利要求8所限定的式(I)产品以及它们的前药，其作为药物，所述的式(I)产品呈任何可能的外消旋异构体、对映异构体和非对映异构体形态，以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机和有机酸或与无机和有机碱的力口成盐。11.含有至少一种根据权利要求9和10所限定的药物作为活性组分的药物组合物。12.如上述权利要求所限定的还含有其它抗癌化疗药物活性组分的药物组合物。13.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的药物组合物，其特征在于它们用作药物，特别地用于化疗癌。14.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于抑制蛋白激酶类活性，特别是蛋白激酶活性的药物的用途。15.根据上述权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐的用途，其中蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。16.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐的用途，其中蛋白激酶是IGF1R。17.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途，所述疾病属于下述组中血管增生紊乱、纤维变性紊乱、肾小球膜细胞增生紊乱、代谢紊乱、变态反应、哮喘、血栓形成、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、糖尿病、肌肉变性、肿瘤学疾病、癌■>18.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于治疗癌的药物中的用途。19.根据上述权利要求所限定的式(I)产品的用途，其中治疗的疾病是固体或液体肿瘤癌。20.根据上述权利要求所限定的式(I)产品的用途，其中治疗的疾病是耐细胞毒素剂的癌。21.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于治疗癌的药物中的用途，这些癌包括乳腺、胃、结肠、肺、卵巢、子宫、脑、肾、喉、淋巴系统、甲状腺、泌尿生殖道癌、包括精嚢和前列腺道的癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤。22.根据上述权利要求所限定的式(I)产品的用途，其中治疗疾病是乳腺癌、结肠癌和肺癌。23.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于化疗癌的药物中的用途。24.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备单独使用或结合使用化疗癌的药物中的用途。25.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品或所述式(I)产品在药学上可接受的盐在制备用于单独使用，或与化疗或放射治疗结合使用，或者与其它治疗剂结合使用的药物中的用途。26.根据上述权利要求所限定的式(I)产品的用途，其中治疗剂可以是通常使用的抗肺瘤剂。27.根据上述权利要求中任一项权利要求所限定的式(I)产品，其作为IGF1R的抑制剂，所述式(I)产品呈任何可能外消旋、对映异构体和非对映异构体的异构体形态，以及所述式(I)产品与药学上可接受的无机和有机酸或与无机和有机碱的加成盐，以及它们的前药。全文摘要本发明涉及新式(I)产品，其中X1和X2代表或者一个代表氢，另一个代表烷基；或者一个代表-OCF3或-SCF3，另一个代表-NH-CO-烷基-R3；或者X1和X2与它们连接的苯基一起构成任选取代的二氢吲哚基；R代表被NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，其中R1代表氢原子或烷基，R2代表任选取代的烷基、环烷基、杂环烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基，和CO-R3，其中R3特别地代表胺、烷氧基、杂环烷基、芳基、芳氧基和杂芳基；所有这些基任选地被取代；和它们的盐。文档编号C07D403/06GK101370801SQ200780002872公开日2009年2月18日申请日期2007年1月17日优先权日2006年1月23日发明者A·达加利尔,C·维诺特,F·哈利,H·斯特罗贝尔,K·里特,S·鲁夫,V·塞塔尔,Y·埃-阿马德申请人:艾文蒂斯药品公司