作为TAFIa的抑制剂的大环脲衍生物、其制备及其作为药物的用图
【专利说明】作为TAFIa的抑制剂的大环服衍生物、其制备及其作为药 物的用途
[0001] 本发明设及式I的大环脈衍生物
[0002]
[0003] 其中R1、R2、R3、V和Y如下文所定义。式I化合物为酶TAFIa(活化的凝血酶可激活 的纤维蛋白溶解抑制剂（activatedt虹ombin-activat油lefibrinolysisinhibitor)) 的抑制剂。本发明还设及式I化合物的制备方法及其作为药物的用途。
[0004] 酶TAFIa通过例如凝血酶活化由凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂酶原 (TAFI)产生。酶TAFI还被称为血浆簇肤酶原B、簇肤酶原U或簇肤酶原R，且为一种类似于 簇肤酶B的酶原（L.Bajzar,Arterioscler.T虹omb.Vase.Biol. 2000,第 2511-2518 页）。 阳0化]在血块形成期间，产生作为凝血级联的最终产物的凝血酶，引起可溶的血浆纤维 蛋白原转化为不可溶的纤维蛋白基质。同时，凝血酶活化内源性纤维蛋白溶解抑制剂TAFI。 活化的TAFI(TAFIa)因此在血栓形成和裂解期间通过凝血酶作用由酶原TAFI产生；在与 凝血酶的复合物中的凝血酶调节蛋白（t虹ombomo化lin)增加该功能约1250倍。TAFIa裂 解纤维蛋白的簇基末端的碱性氨基酸。作为纤溶酶原结合位点的簇基末端赖氨酸的缺失 则导致对纤维蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制剂防止纤溶酶原的运些高亲和性赖氨酸 结合位点的损失，从而有助于纤溶酶对内源性纤维蛋白溶解：TAFIa抑制剂具有纤溶酶原 (profibrinolytic)作用。
[0006] 为了维持血液的止血，已经发现了导致血液凝结和导致凝块破裂的机理；它们处 于平衡的状态。如果扰乱的平衡状态有利于凝结，则产生较大量的纤维蛋白，从而血栓形成 的病理学过程可在人中导致严重的病理状态。 阳007] 正如过量的凝结可导致由血栓形成造成的严重的病理状态，由于必要止血栓子的 形成被扰乱，抗血栓药物治疗也会导致不需要的出血的危险。TAFIa的抑制增加了内源性 纤维蛋白溶解，同时又不影响凝结和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纤维蛋白溶解 的方向转移。因此，既可能对抗临床相关的血栓的积累，又可能增加已经存在的凝块的溶 解。另一方面，止血栓子的积累不会受到破坏，因而预期不会出现出血素质度ouma等人， J.Τ'虹ombosisand化emostasis, 1, 2003,第 1566-1574 页）。
[0008]本发明的TAFIa抑制剂适用于预防和治疗罹患与血栓形成、栓塞（embolism)、过 高血液凝固性化ypercoagul油ility)或纤维化改变（fibroticchange)相关的病症的人。 它们可用于二级预防并适用于急性和长期疗法。 W09]TAFIa抑制剂的实例先前已述于例如W下国际申请中：W02005105781、 W02007045339、W02008067909、W0200066152、W02003027128、W0200066557、W02003106420、W02003080631、W0200214285、W02003061653、W02003061652 和W02003013526。 W02009146802描述了作为TAFIa的抑制剂的下列通式的大环脈衍生物 [0010]
[0011] 然而，W02009146802并未披露本发明式I化合物的特定结构，尤其未披露式I 中作为残基R2的必要烷基取代，其对应于W02009146802中的残基R7。与如下文所示 W02009146802中所述的化合物相比，本发明化合物的特定结构导致本发明化合物TAFa抑 制剂活性意想不到的提高。
[0012] 因此，本发明设及呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形 式的式I化合物，或其药用盐，
[0013]
[0014] 其中 阳01引 V为-(C2-C9)-亚烷基-;
[0016]Y为共价键或-(Ce-Ci4)-芳基-， 阳017] 其中-(Ce-Ci4)-芳基-为未取代的或彼此独立地被R15取代一次、两次或；次； 阳〇1引R1为-咕-〔6)-烷基、-(〔。-〔4)-亚烷基-芳基或-(〔。-〔4)-亚烷基-佑-〔8)-环烧 基，
[0019] 其中烷基、-(Ce-C4)-亚烷基、芳基和-(C3-Cs)-环烷基为未取代的或彼此独立地被 R16取代一次、两次或Ξ次； 柳2〇]R2 为-(C1-C3)-烷基；
[0021] R3为被-NH2取代的化t，或被-NH2取代的-(C厂Cs)-环烷基，
[0022] 其中Het为5元或6元单环芳族杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮、氧 和硫的环杂原子，且
[0023] 其中Het和-(C4-Cs)-环烷基可另外彼此独立地被R15取代一次、两次或Ξ次；
[0024] R15为氨、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-畑2、-0H、-CFs或面素；且 阳0巧]R16为-O-CF3、-畑2、-0H、-CFs或面素。
[0026] 本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有对映异构体和非对映异构 体，包括顺式/反式异构体。本发明还包括两种或更多种立体异构形式的混合物，例如对映 异构体和/或非对映异构体（包括顺式/反式异构体）的所有比例的混合物。式I化合物 中包含的不对称中屯、都可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明设及对映异构体（包括 左旋对映体和右旋对映体），其呈对映异构体纯的形式和对映异构体基本纯的形式（例如， 两种对映异构体的摩尔比为98:2或99:1或更大）和呈外消旋体形式（即两种对映异构体 的摩尔比为1:1的混合物）和呈两种对映异构体的所有比例的混合物形式。本发明还设及 非对映异构体，其呈非对映异构体纯的形式和非对映异构体基本纯的形式和呈两种或更多 种非对映异构体的所有比例的混合物形式。本发明还包括式I化合物的所有顺式/反式异 构体，其呈纯的形式和基本纯的形式（例如顺式/反式异构体的摩尔比为98:2或99:1或 更大）和呈顺式异构体和反式异构体的所有比例混合物形式。顺/反异构可出现在例如取 代的环中。如果需要，单独的立体异构体可如下制备：根据常规方法对混合物进行拆分，例 如通过色谱法或结晶，或在合成中使用立体化学均一的起始化合物，或通过立体选择性反 应。立体异构体的混合物的分离可在式I化合物的阶段进行或在合成过程中的中间体的阶 段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
[0027] 如果式I化合物包含一个或多个酸性或碱性基团，例如碱性杂环基团，则相应的 生理学上或毒理学上可接受的盐也包括在本发明中，尤其是药用盐。因此，式I化合物可在 酸性基团上进行脱质子化。也可制备包含至少一个碱性基团的式I化合物并W其酸加成盐 的形式使用，例如W与无机酸和有机酸的药用盐形式。盐通常可根据常规操作由式I的酸 性和碱性化合物与酸或碱在溶剂或稀释剂中反应来制备。如果式I化合物在分子中同时包 含酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式之外还包括内盐（内锭盐或两性离子）。 本发明还包括式I化合物的所有盐，所述盐因生理学耐受性低而不适于直接用作药物，但 适于作为中间体而用于化学反应或用于制备生理学上可接受的盐，例如借助阴离子交换或 阳离子交换。
[0028] 当变量，例如R15,作为组成部分出现超过一次时，变量的定义在每次出现时彼此 独立。
[0029] 烷基可为直链或支链的。当它们携带取代基或作为其它基团的取代基出现时同样 如此。取决于各自的定义，烷基的碳原子数可为例如1、2、3、4、5或6,或1、2、3或4,或1、2 或3,或1或2,或1。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基（=1-甲基乙基）、正下基、 异下基（ = 2-甲基丙基）、仲下基（=1-甲基丙基）、叔下基（=1,1-二甲基乙基）、正戊 基、异戊基、叔戊基、新戊基和己基。
[0030] 取代的烷基可在任意位置被一个或多个相同或不同的在各自基团的定义中明确 说明的取代基取代，条件是所得基团或化合物整体上足够稳定且适于作为药学活性化合 物。具体基团和式I化合物足够稳定且适于作为药学活性化合物运一前提条件，一般适用 于式I化合物中所有基团的定义。在本发明的一个实施方案中，任何出现在式I化合物中 取代的烷基，独立于任何其它出现，被1、2或3个取代基取代，在另一个实施方案中，被1或 2个取代基取代，在另一个实施方案中，被1个取代基取代。
[0031] 关于烷基的解释相应地适用于运样的烷基，其在式I化合物的基团的定义 中键合至两个相邻基团或连接至两个基团，且可被认为是二价烷基或亚烷基。除 了取代的烷基的烷基部分（其被认为是二价烷基）外，二价烷基出现在例如基 团-(C2-C9)-亚烷基-和-(Cd-C4)-亚烷基-中，在所述基团中末端连字符表示该基团 经其进行键合的游离键。因此，上述二价烷基也可为直链或支链的，与相邻基团的键 可位于任意位置且可从相同碳原子或从不同碳原子起始。上述二价烷基的实例为亚 甲基（-〔&-)、乙烧-1, 1-二基（1, 1-亚乙基、-CH(CH3)-)、乙烧-1, 2-二基（1, 2-亚 乙基、-〔&-〔&-)、丙烷-1, 1-二基（1, 1-亚丙基、-邸(邸2-〔&)-)、丙烷-1, 2-二 基（1,2-亚丙基、-邸(邸3)-邸2-、-邸2-邸(邸3)-)、丙烷-2,2-二基（2,2-亚丙 基、-C (邸3)厂）、丙烷-1, 3-二基（1, 3-亚丙基、-CH2-CH2-CH2-)、了烧-1, 1-二基（1, 1-亚了 基、-QKCHz-CHz-CHs)-)或下烧-1,4-二基（1,4-亚下基、-(CHz)*-)。
[0032] -(Cs-Cs)-环烷基中的环碳原子数可为3、4、5、6、7或8个。环烷基的实例为环丙 基、环下基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，在一个实施方案中，为环下基和环戊基。取代 的环烷基可在任意位置被一个或多个相同或不同的在各自基团的定义中明确说明的取代 基取代，条件是所得基团或化合物整体上足够稳定且适于作为药学活性化合物。
[0033] -(Ce-Ci4)-芳基为含6至14个碳原子的单环、二环或Ξ环芳族基团。-(Ce-Ci4)-芳 基可为未取代的或如明确说明取代的。取代的-(Ce-Ci4)-芳基可在任意位置被一个或多个 相同或不同的在各自基团的定义中明确说明的取代基取代，条件是所得基团或化合物整体 上足够稳定且适于作为药学活性化合物。芳基的实例包括苯基、糞基、蔥基和菲基，包括苯 基的具体基团，其为未取代的或如明确说明取代的。
[0034] Het基团或杂芳基为包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的5元 或6元、单环、芳族杂环。Het基团可为未取代的或如明确说明取代的。取代的Het基团可在 任意位置被一个或多个相同或不同的在各自基团的定义中明确说明的取代基取代，条件是 所得基团或化合物整体上足够稳定且适于作为药学活性化合物。Het基团的实例包括化晚 基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化挫基、咪挫基、嚷挫基、异嚷挫基、嗯挫基、异嗯挫基、化咯基、 巧喃基和嚷吩基，包括如下具体基团：化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基、喀晚-2-基、喀 晚-4-基、喀晚-5-基、化嗦-2-基、化嗦-3-基、化嗦-4-基、化挫-3-基、化挫-4-基、咪 挫-2-基、咪挫-4-基、嚷挫-2-基、嚷挫-4-基、嚷挫-5-基、异嚷挫-3-基、异嚷挫-4-基、 异嚷挫-5-基、嗯挫-2-基、嗯挫-4-基、嗯挫-5-基、异嗯挫-3-基、异嗯挫-4-基、异嗯 挫-5-基、化咯-2-基、化咯-3-基、巧喃-2-基、巧喃-3-基、嚷吩-2-基和嚷吩-3-基，其 全部经由环