>[0107] 随后使式XVI化合物与式νπ化合物反应得到式ΧΠ化合物。
[0108] 可使用的溶剂与针对制备式XVI化合物所述的相同。取决于溶剂的凝固点和沸 点，所使用的溫度范围为20-140 °C。 阳109] 随后除去保护基团PG和适当时R3中氮上存在的保护基团，得到式I化合物。保 护基团可如方法a中所述除去。
[0110] 方法a和b中的式νπ化合物还可W它们的盐形式使用，其实例为，但不限于盐酸 盐或Ξ氣乙酸盐。如果使用式VII的盐，则需要另外当量的碱，例如叔胺诸如Ξ乙胺、二异 丙基乙基胺或Ξ下胺。 阳111 ] 方法a和b中使用的式VII、XII、XIII、XIV、XV和XVI化合物和化合物LG-CH2-R3 中的R1、R2、R3、V和Y如上述针对式I化合物所定义。如上文所提及，适当时可将R3中的 氮W上文定义的合适氨基保护基团保护。
[0112] 式I化合物可W通过方法a)或b)制备的游离形式进行分离或在存在酸性或碱性 基团的情况下转化成生理学耐受的盐。
[0113] 如同通常且适用于在合成式I化合物的过程中进行的所有反应中，适用于一个特 定的制备方法的条件的适当细节，包括溶剂、碱或酸、溫度、加入的顺序、摩尔比和其它参 数，通常由技术人员在考虑到起始化合物和目标化合物和具体情况的其它特殊性的特性来 选择。正如本领域技术人员还已知的是，并非本文所述的所有方法将W相同的方式适合于 制备所有式I化合物及其中间体，并且必须作出调整。在所有用于制备式I化合物的方法 中，反应混合物的后处理和产物的纯化根据本领域技术人员已知的常规方法进行，所述方 法包括，例如，用水泽灭反应混合物，调节到某一pH，析出，萃取，干燥，浓缩，结晶，蒸馈和色 谱法（包括高效液相色谱（HPLC))。另外对于产物的表征，使用常规方法，诸如NMR、IR和 质谱。
[0114] 如上概述的方法中使用的起始物质，例如式XI和LG-CH2-R3化合物，为市售的 或可根据文献中描述的操作或与文献描述类似的操作制备。例如，式VII化合物可如 W02009146802中所述或经由类似的方法制备。式XIII化合物可例如如U.Aeberhardet al.Helv.Chim.Acta1983，66，2740 中所述制备。 阳11引实验部分阳116] 缩写列表：
[0117] DIPEAN，N-二异丙基乙基胺 阳11引 DMF 二甲基甲酯胺
[0119]LiHMDS二（Ξ甲基甲娃烷基）氨基裡 阳120] min分钟 阳121]Rt保留时间 阳122] RT室溫 阳123] TFAΞ氣乙酸 阳124] THF四氨巧喃 阳1巧]终产物通常经质谱方法（FAB-，ESI-M巧和iH-NMR确定；在每种情况中标示主峰或 两个主峰。溫度W摄氏度表示，RT意指室溫ore至24°C)。对所使用的缩写进行解释，或 者其符合常用惯例。
[0126] 除非另有说明，否则LC-MS分析在下列条件下进行： 阳127]方法A:柱：YMCJs地ere0DS册020x2. 1mm，填料 4μL?，流动相：CH3CN+0. 05%Ξ氣乙酸灯FA) :&0+0. 05%TFA,梯度：4:96(0min)至 95:5 化Omin)，流速：lml/min，溫度： 30 °C。 阳12引方法B:柱：Luna C1810X 2mm，填料3μm，流动相：CH3CN+0. 05%Ξ氣乙酸 灯FA) :&0+0. 05% TFA，梯度：7:93(0min)至95:5(1. 2min)，流速：1. Iml/min，溫度：30°C。 阳129]方法C :柱：Waters IPLC B邸C1850X 2. 1mm，填料1. 7 μL?，流动相：CH3CN+0. 08% 甲酸（FA) :&0+0. 1%FA，梯度：5:95(0min)至95:5(1. Imin)，流速：0. 9ml/min，溫度：55°C。 [0130] 除非另有说明，否则色谱分离在用乙酸乙醋/己烧混合物作为流动相的硅胶上进 行，而制备型分离在用含Ξ氣乙酸的水/乙腊混合物作为流动相的反相（R巧硅胶（HPLC)上进行。 阳131] 通常在35°C至45°C减压蒸除溶剂。 阳132]实施例1
[0133](巧-3-(6-氨基-R比晚-3-基）-2-[3-(巧S, 12R)-9-异丙基-11-氧代-2, 7-二 氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸 阳134]
[0135]A.(时-2- (6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基甲基）-2-甲基-丙二酸叔下醋?乙 醋（式XIV化合物） 阳136]
阳137] 60. 0g(297mmol)2-甲基-丙二酸叔下醋?乙醋（式XIII化合物）溶于800mlTHF 中。伴随水浴冷却向该溶液中加入297ml(297mmol)LiHMDS(1M在甲基叔下基酸中的溶液）。 30分钟后分份加入66. 6g(275mmol)巧-氯甲基-化晚-2-基）-氨基甲酸叔下醋并将混合 物在室溫（RT)揽拌90分钟。将混合物加至800ml水和NH4CI水溶液中。除去溶剂且将所 得固体过滤并风干，W定量产率得到粗产物。 阳 138]LC/MS(方法A) :Rt= 1. 74min，m/z:409. 20[MH+]。
[0139]使粗产物经受手性制备型HPLC(AD-H-30, 250x30mm，EtOH/MeOH1: 1，24ml/min)， 得到40g(33%产率）手性二醋。
[0140]手性HPLC:(ChiralpakAD-H/39 (250x4.6mm)，EtOH/MeOH1: 1，30°C，Iml/min):Rt =4. 31min〇 阳141]B.佩-2-(6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基甲基）-2-甲基-丙二酸单叔下醋 (式XV化合物） 阳 142]
[0143] 40g(98mmol)(时-2-(6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基甲基）-2-甲基-丙二酸 叔下醋?乙醋（来自步骤A的化合物）溶于560mlTHF和200mlMeOH中。向该溶液中加 入25g(0. 59mol)Li0HX&0在210ml水中的溶液并将混合物在30°C揽拌14小时。加入 Na服〇4水溶液将抑调至3,除去有机溶剂且将固体过滤并空气干燥，W定量产率得到酸。
[0144]LC/MS(方法A) :Rt= 1.39min，m/z:381.20[MH+]，325. 10[MH+-tBu]。
[0145] C.(巧-3-(6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基）-2-异氯酸根合-2-甲基-丙酸叔 下醋（式XVI化合物） 阳 146]
阳147] 30. 3g(79. 7mmol)来自步骤B的酸和17.lmU95. 7mmol)N，N-二异丙基乙基胺溶于 300mlMeCN中并加热至70°C。慢慢加入17. 3ml(79. 7mmol)二苯基憐酷基叠氮化物并将混 合物在70°C揽拌4小时。所得异氯酸醋溶液直接用于下一步骤中。
[0148]LC/MS(方法A) :Rt= 1.76min，m/z:378. 20[MH+]，322. 10[MH+-tBu]。
[0149]D. (S)-3-(6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基）-2-巧-(巧S，12R)-9-异丙 基-11-氧代-2, 7-二氧杂-10-氮杂-二环[12. 2. 2]十八碳-1 (17)，14 (18)，15-Ξ 締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸叔下醋（式ΧΠ化合物） 阳1加]
阳151] 在45°C向异氯酸醋溶液（来自步骤C)中加入25.6g(79. 7mmolH9S，12时-12-氨 基-9-异丙基-2, 7-二氧杂-10-氮杂-二环[12. 2. 2]十八碳-1 (17)，14 (18)，15-Ξ締-11-酬（式VII化合物）并将混合物在45°C揽拌18小时。冷却至室溫后，加入150ml 憐酸盐缓冲液（pH7)并除去溶剂。将产物用乙酸乙醋萃取两次。将合并的有机层相继用 NaHS〇4水溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涂，用MgSO4干燥并浓缩。从甲基叔下基酸中结晶后 得到47. 6g(86%产率）脈。 阳 15引LC/MS(方法A) :Rt= 1. 66min，m/z:698. 40[MH+]。
[0153]E.(巧-3- (6-氨基-化晚-3-基）-2-巧-(巧S，12R) -9-异丙基-11-氧代-2, 7-二 氧杂-10-氮杂-二环[12. 2. 2]十八碳-1(17), 14(18), 15-二締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸（式II化合物） 阳 154]
阳155] 47.6g(68.2mmol)(S)-3-(6-叔下氧基幾基氨基-化 晚-3-基）-2-[3-(巧S, 12R) -9-异丙基-11-氧代-2, 7-二氧杂-10-氮杂-二环[12. 2. 2] 十八碳-1 (17)，14 (18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸叔下醋（来自步骤D的 化合物）溶于250mlTHF中并用350ml半浓肥1水溶液处理。将混合物在45°C揽拌6小 时。揽拌后浓缩混合物并将残余物与400ml水蒸馈两次。将粗产物溶于丙酬/水中并加入 68. 2ml(136mmol)氨氧化钢水溶液。除去溶剂并将残余物在540gS阳-柱（SupelcoDianion HP-20SS，水，水/丙酬）上过滤。将产物浓缩并从丙酬/水中结晶，得到18.5g(48%产 率）标题化合物，其为钢盐。 阳 156]LC/MS(方法A) :Rt= 1. 14min，m/z:542. 30[MH+]。
[0157]iH-NMR(DMS0-d6, 400MHz)δ[ppm] = 0. 68 (d, 3H)，0. 73 (d, 3H)，1. 36 (s, 3H)，1. 3 8-1. 71 (m, 5田，2. 62-2. 71 (m, 2田，2. 79 (dd, 1田，2. 86 (d,IH)，3. 01 (dd, 1田，3. 15 (d,IH); 3. 19-3. 35 (m, 3H,被水覆盖的信号），4. 14-4. 29 (m, 3H)，5. 52 (bs, 2H)，6. 13 (d,IH)，6. 28 (d, IH)，6. 47 (d,IH)，6. 66 (s, 3H)，6. 81-6. 89 (m, 3H)，7. 13-7. 20 (m, 2H)，7. 65 (d,IH)。 阳158]实施例2
[0159] (S) -3-反式-(3-氨基-环下基）-2-[3-(巧S, 12R) -9-异丙基-11-氧代-2, 7-二 氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸
[0160]
阳161]A.做-2-(二苯亚甲基-氨基）-丙酸叔下醋阳 162]
阳163] 13. 81g(76mmol)k丙氨酸叔下醋盐酸盐溶于50ml二氯甲烧中。加入 13. 78g(76mmol)二苯甲酬亚胺。将所得混合物在室溫揽拌过夜。将反应混合物用水和二 氯甲烧稀释。将有机相用盐水洗涂，经无水Μ拆〇4干燥并真空浓缩，W定量产率得到粗制的 (巧-2-(二苯亚甲基-氨基）-丙酸叔下醋。
[0164]LC/MS(方法B) :Rt=0.75min，m/z:310. 3[MH+]。
[01化]B.反式-3-舰甲基-环下基-氨基甲酸叔下醋阳 166]
阳167]在0°C向8.0g(39.8mmol)反式-3-径基甲基-环下基-氨基甲酸叔下醋在 150ml二氯甲烧中的溶液中加入2. 98g(43. 7mmol)咪挫、11.47g(43. 7mmol)Ξ苯基麟和 11.lg(43