一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂。
【背景技术】
[0002] 谷氨酰胺酰基环化酶（Glutaminylcyclase，QC，EC2. 3. 2. 5)是一种可以催化多 肽、蛋白等N端谷氨酰胺残基分子内环化反应生成焦谷氨酸（pGlu)的酶。1963年，QC首次 在热带植物番木瓜（Carica papaya)乳胶中发现，后研究证实，QC在植物、动物、微生物中 均有分布。哺乳动物QC具有高度保守性，与番木瓜QC之间没有任何序列同源性，而与细菌 氨肽酶具有显著的序列同源性，故动物和植物QC具有不同的进化起源。在植物中，QC的生 理功能并不十分明确，可能在植物防御病原微生物过程中有一定的作用。动物体内的QC具 有改变蛋白等N端化学结构、调节活性、增强稳定性等重要生物学功能，QC活性增强在多种 重大疾病发病机理中的关键作用日益受到人们的高度重视。
[0003] 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，是老年 痴呆的主要形式，AD患者超过老年痴呆患者总数的65%以上。随全球人口老龄化的发展， AD发病率及患者人数急速升高，流行病学调查显示，AD已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤 的第三大世界性健康问题。AD主要症状包括进行性记忆和认知功能障碍等，具有不可逆转、 高死亡率等特征，目前临床尚无特效治疗药物。
[0004] AD发病机制较为复杂，人们已从不同角度提出了众多假设，包括β-淀粉样蛋白 (Αβ)级联学说、Tau蛋白缠结沉淀学说、氧化应激学说、生物金属离子稳态失衡学说、线粒 体功能衰竭学说等。然而，AD确切病理机制尚不明了。基于上述学术假说的抗AD药物研 究进展缓慢。
[0005] 临床病理学研究已证实，AD病理学特征主要是脑部神经元外部的Aβ沉淀和神 经元内部的过度磷酸化Tau蛋白缠结等。但近年来，多项体内和临床研究发现，与正常老 年人脑部Αβ老年斑沉淀不同的是，AD患者脑部老年斑沉淀的主要成分并非Αβ，而是 变异的Αβ，特别是N端谷氨酰胺残基分子内环合而成的pGlu-Αβ，尤其是pGlu-Ai3 42/ pGlu-Αβ 40等，含量超过SO^^pGlu-AP具有更强的神经毒性、更快的聚集沉淀速度、更强 的稳定性，且其产生与AD临床症状的产生直接相关，是比A β出现更早、与AD发病更加特 异的标志物。
[0006] 相关研究的进一步深入显示，pGlu-A β是QC酶催化作用的产物，而选择性抑制QC 活性可显著抑制pGlu-Α β的产生和老年斑沉淀的形成，并明显改善认知、记忆功能损伤等 AD症状。同时，研究发现AD患者脑部QC特异性高表达是AD发病早期的标志性病变，早在 产生ρ61ιι-Αβ、Αβ之前，外周血液中即可检测到QC RNA的特征性上调。可见，QC高表达 是AD发病、发展的关键促进因素，QC为AD病理及病因性抗AD药物研究开启了新的研究方 向，QC抑制剂有望成为创新抗AD药物开发的战略性突破口。
[0007] 此外，QC在风湿性关节炎、非酒精性肝炎、皮肤黑色素瘤、红斑狼疮综合症等多种 与机体固有免疫功能失调相关复杂疾病的发病中均有特异性高表达。QC抑制剂亦可用于上 述多种疾病的治疗。
[0008] 当前，QC 抑制剂相关研究相对较少。EP1713780B1、EP2091948B1、US7304086B2、 US7371871B2、US7741354B2、US7892771B2、US8129160B2、US8188094B2、US8202897B2、 US8227498B2、US20080214620A1、US200880286231A1、US20090269301A1 等专利公开了一类 线型QC抑制剂分子。该类QC抑制剂在结构与活性方面尚存在一定的不足之处，如母体结 构单一、水溶性差、跨膜性能差、活性有限、合成步骤繁琐等。因此，进一步扩大QC抑制剂 化学结构多样性，设计合成成药性更高的新QC抑制剂，并研究QC抑制剂对AD、风湿性关节 炎、非酒精性肝炎、皮肤黑色素瘤、红斑狼疮综合症等疾病的治疗作用及机理，对QC高表达 相关病理机理研究、病因性新药研究、QC靶向早期诊断和治疗等都具有极为重要的科学意 义和应用价值。
【发明内容】
[0009] 鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制 剂，旨在解决现有的QC抑制剂其存在母体结构单一、水溶性差、跨膜性能差、活性有限等问 题。
[0010] 本发明的技术方案如下：
[0011] -种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，其结构式如下：
[0013] 其中，A单元是苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌或多芳环体 系，R1是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其 取代物中的一种；
[0014] B单元是苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌或多芳环体系，R2 是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物 中的一种；
[0015] C单元中，咪唑环上R3是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、胺基及其取代 物中的一种。
[0016] 所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，B单元和C单元在A单元的链接位置是 邻位、间位或对位。
[0017] 所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，在同一个化合物内，A单元和B单元的 母核结构相同或不相同，&和R 2的结构相同或不相同。
[0018] 所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，R1是单取代或不同位置的多取代。
[0019] 所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，R2是单取代或不同位置的多取代。
[0020] 所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，R3是单取代或不同位置的多取代。
[0021] 所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，私的取代位置在咪唑环的2、4或5位。
[0022] 所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，C单元中，烷基链中碳原子η = 1-4。
[0023] 有益效果：本发明所提供的一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂（QC抑制剂），其根据 靶标酶蛋白活性中心晶体结构设计而成，显示出良好的选择性和专一性，具有更高的成药 性；其母体结构更丰富、水溶性好、跨膜性能佳、活性更高。
【附图说明】
[0024] 图1为本发明中QC酶抑制活性测试原理示意图。
【具体实施方式】
[0025] 本发明提供一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，为使本发明的目的、技术方案及效 果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅 仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0026] 本发明一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂（QC抑制剂），其结构式如下：
[0028] 本发明的QC抑制剂，其包含三个药效团结构单元:A，B和C，其中，A单元是苯环、 六元杂芳环（N、S、0)、五元杂芳环（(：、13、0)、七元芳环、萘、蒽、萘醌或（杂）多芳环体系， R1是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代 物（例如氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基或磷酸基的 取代物）中的一种A 1是单取代或不同位置的多取代。
[0029] B单元是苯环、六元杂芳环（N、S、0)、五元杂芳环（(：、15、0)、七元芳环、萘、蒽、萘 醌或（杂）多芳环体系，R2是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、磺酸 基、胺基、磷酸基及其取代物（例如氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、 磺酸基、胺基或磷酸基的取代物）中的一种；R 2是单取代或不同位置的多取代。
[0030] C单元中，咪唑环上R3是氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、胺基及其取代 物中的一种。R 3是单取代或不同位置的多取代。1?3的取代位置在咪唑环的2、4或5位。C 单元中，烷基链中碳原子η = 1-4,例如η为1、2、3或4。
[0031] 进一步，B单元和C单元在A单元的链接位置是邻位、间位或对位。
[0032] 进一步，在同