一种对乙酰氨基酚儿童用注射剂及其制备方法
【专利说明】一种对乙酿氨基酚儿童用注射剂及其制备方法
[0001] 说明书
技术领域
[0002] 本发明属于医药技术领域，涉及一种稳定的用于儿童的对乙酰氨基酚注射液，以 及该注射液的制备方法。
【背景技术】
[0003] 对乙酰氨基酚（paracetamol)，化学名称为4' -羟基乙酰苯胺，为乙酰苯胺类解 热镇痛药，是一种环氧化酶抑制剂，通过选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成， 导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛域 而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药。临床上用于感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛 等，因无明显胃肠刺激，适合于阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘等不宜使 用阿司匹林的头痛发热病人，尤其适合儿童。
[0004] 对乙酰氨基酚注射液是一种需在15min内静脉滴注给药的制剂，具有退热和止痛 功效、能减少阿片类药物消耗量和提高患者治疗满意度。
[0005] 对乙酰氨基酚结构中具有乙酰氨基和酚羟基，在水溶液中不稳定，在酸、碱性 条件下容易产生脱乙酰基反应形成对氨基酚；而对氨基酚又容易氧化降解成醌亚胺 (quinonemine)，对乙酰氨基酸的这种不稳定特性，使其开发成注射液有一定缺陷，但注射 液起效快、适用于不能口服的患者等优点，在临床应用中占有重要地位。
[0006] 现有技术中CN200810155818. 5中公开了一种以甘露醇为等渗调节剂，半胱氨酸 为抗氧化剂的处方，解决了对乙酰氨基酚在水中不稳定易氧化的问题，但该处方在长稳试 验过程中易析出结晶样物质。
[0007]CN201180018585. 4公开的处方中添加了羟乙基淀粉来增加对乙酰氨基酚的溶解 度，但是由该处方构成的成品易发生降解反应，使最终产品的澄明度降低，影响药品的安全 使用。
[0008]CN201510027915. 6中公开了一种以磷酸氢二钠为缓冲剂、半胱氨酸为抗氧化剂的 处方，且在处方中也强调了用活性炭进行吸附处理，但是其处方中并未添加增溶剂，而且活 性炭在对乙酰氨基酚前加入，导致成品在高温保存环境下易有白色晶体析出。
[0009] 因此，需要研究一种新的对乙酰氨基酚注射液制备方法，开发一种新的稳定的对 乙酰氨基酚注射液，以改善对乙酰氨基酚注射液的稳定性。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种对乙酰氨基酚注射液及其制备方 法，以适当的方式有效减少对乙酰氨基酚降解，以改善其注射液的稳定性问题；本发明所开 发的剂量规格适合儿童用药。
[0011] 本发明提供一种对乙酰氨基酚注射液，含有对乙酰氨基酚、增溶剂、等渗调节剂、 抗氧化剂、pH值缓冲剂。
[0012] 其中，对乙酰氨基酚浓度为5-15mg/ml，体积为50-100ml。
[0013] 其中，所述增溶剂为环糊精，所述环糊精选自a-环糊精，(6-环糊精，Y-环糊精， 羟丙基_环糊精中的一种或两种的混合物，其中优选羟丙基-P_环糊精。
[0014] 所述等渗调节剂可以是氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、烟酰胺、 枸橼酸或其盐、泛酸或其盐、天冬酰胺、氨基酸或氨基酸盐中的一种或几种，其中优选甘露 醇。
[0015] 所述抗氧剂是具有至少一个巯基官能团的稳定化合物，可以是硫代甘油类、半胱 氨酸、乙酰半胱氨酸、巯基乙酸和/或其盐、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽、硫代乳酸和/或 其盐、硫脲或2-巯基乙磺酸中的一种或几种，其中优选盐酸半胱氨酸。
[0016] 所述pH值缓冲剂是适用于人注射液用药且pH值可以被调节到4~8的缓冲剂， 缓冲组合物从枸橼酸、苹果酸、醋酸、山梨酸、磷酸、富马酸、乳酸、葡萄糖酸或酒石酸或者其 混合物的酸形式和离子化形式的至少一个中所选出的缓冲组合物进行缓冲，优选磷酸氢二 钠二水合物。
[0017] 该注射液具体组方如下：（按配制10000ml计）：
[0020] 优选地，本发明所述的对乙酰氨基酚注射液含有（按配制10000ml计）：
[0021]
[0025] 本发明还提供一种对乙酰氨基酚注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0026] a)向配制罐中加入部分注射用水，注射用水温度控制在60~70°C，将处方量的对 乙酰氨基酚、增溶剂、等渗调节剂、pH值缓冲剂加入配制罐，开启搅拌器，搅拌使完全溶解；
[0027] b)待注射用水温度降至室温，加入pH值调节剂，调节浓配液pH值至5. 0~6. 0 ;
[0028] c)加入767针用活性炭，保温吸附，吸附完成后，经钛棒过滤器循环脱碳，再将药 液移至定容罐，备用；
[0029] d)加入抗氧剂，搅拌使完全溶解；补加注射用水至一定量，继续搅拌，混合均匀， 取样，检查中间体；
[0030] e)灌装，经121°C灭菌15min，即可。
[0031] 其中，在整个配制过程中不断向配制罐和定容罐充入氮气，并且对配制用注射用 水进行强脱氧；在整个使用过程中，罐内氮气压力保持在〇.3Mpa以上，使得定容罐内的药 液中的溶解氧在灌装前达到〇. 5mg/L以下；灌装前后在容器中充入氮气，保持灌装后容器 剩余部分残氧量低于1% ;
[0032] 本发明注射剂组方的环糊精作为增溶剂，可以增加对乙酰氨基酚在注射液中的溶 解度。
[0033] 本发明注射剂组方中的盐酸半胱氨酸作为抗氧化剂，可以对抗对乙酰氨基酚的氧 化降解反应；在制备过程中于活性炭除热源后加入盐酸半胱氨酸，有效的避免了活性炭对 盐酸半胱氨酸的吸附，从而有效保证了最终药液中盐酸半胱氨酸的含量，使盐酸半胱氨酸 对药液中对乙酰氨基酚起到有效的抗氧化保护作用。
[0034] 本发明注射剂组方中的磷酸氢二钠二水合物，其作为pH值缓冲剂，可以使溶液pH 值处于相对稳定状态；避免了药液中对乙酰氨基酚处于pH值过酸或者过碱溶液中，减少了 其水解，有效的控制力特定杂质对氨基酚的产生；本发明制备的对乙酰氨基酚注射液有关 物质含量低，产品质量和稳定性都得到提高。
[0035] 其中涉及本发明所开发的剂量规格适合儿童，方便了儿童用药。
[0036] 以下通过试验数据说明本发明的优点：
[0037] 试验一：通过以下试验说明抗氧剂对注射液稳定性的影响。
[0038]
[0039] 由以上检测结果可知：以盐酸半胱氨酸为抗氧剂，成品的稳定性明显优于处方中 以硫代甘油和亚硫酸钠为氧化剂的处方1、2,其最终成品中的最大单杂和总杂含量明显低 于处方1、2，且在高温试验过程中液体的澄明度发生了改变。
[0040] 试验二：通过以下试验说明增溶剂对注射液稳定性的影响。
[0041]
[0042]
[0043] 由以上检测结果可知：在处方中以羟丙基-0 _环糊精为增溶剂可以有效的避免 结晶的广生，在尚温保存条件下，其稳定性更尚。
[0044] 试验三：通过以下实验说明本制备方法较常规方法的优点。
[0045] 投料量：
[0046]
[0047]本发明的制备方法：
[0048] ①向配制罐预先充氮驱除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水适量，注射 用水温度控制在60~70°C，充氮，加入甘露醇、羟丙基-P-环糊精、对乙酰氨基酚、磷酸氢 二钠二水合物，开启搅拌器，搅拌30min使完全溶解；
[0049] ②开启夹套循环，将配制罐中药液温度冷却到室温，加入lmol/L氢氧化钠溶液， 此时药液的pH值在5. 3~5. 9之间；
[0050] ③在调炭间洁净工作台下用适量注射用水将针用767活性炭调稠，加入②中，保 温吸附30min，吸附完成后，经钛棒过滤器循环脱炭5min，过滤除炭，将药液移至定容罐（预 先充氣），备用；
[0051] ④向③中加入盐酸半胱氨酸，搅拌30min使完全溶解，补加注射用水至一定量，继 续搅拌15min，混合均勾；
[0052] ⑤取样，检查中间体药液澄明度、含量及pH值，并根据中间体检查结果，补加余量 注射用水至10000ml;充氮罐装，灌装后容器剩余部分残氧量低于1%;121°C灭菌15min，即 可。
[0053] 常规方法：
[0054] ①向配制罐预先充氮驱除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水适量，注射 用水温度控制在60~70°C，充氮，加入甘露醇、羟丙基-P-环糊精、对乙酰氨基酚、磷酸氢 二钠、盐酸半胱氨酸，开启搅拌器，搅拌30min使完全溶解；
[0055] ②开启夹套循环，将配制罐中药液温度冷却到室温，加入lmol/L氢氧化钠溶液， 此时药液的pH值在5. 3~5. 9之间；
[0056] ③在调炭间洁净工作台下用适量注射用水将针用767活性炭调稠，加入②中，保 温吸附30min，吸附完成后，经钛棒过滤器循环脱炭5min，过滤除炭，将药液移至定容罐（预 先充氮）；
[0057] ④取样，检查中间体药液澄明度、含量及pH值，并根据中间体检查结果，补加余量 注射用水至对乙酰氨基酚含量为100% ;充氮罐装，121°C灭菌15min，即可。
[0058] 将常