一种硼替佐米注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种棚替佐米注射剂及其制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 棚替佐米(Bortezomib )，是一种新型蛋白酶抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细 胞内26S蛋白酶体的类膜凝乳蛋白酶khymotrypsin-l化e)活性，进而阻断细胞内信号的传 导，最终导致细胞死亡。该抑制剂的作用是可逆的，临床常用于多发性骨髓瘤的治疗。
[000引目前，棚替佐米的临床剂型为注射剂，最早是由美国M i 1 1 e n n i um pharmacent i Ca 1S公司研发，商品名为"万河"（Ve 1 cade)。本品制剂，国内现已有上市品种， 上市规格分别为Img和3.5mg，但该制剂复溶速度慢，澄明度不好，并且，随着放置时间的延 长，其杂质也在不断增加，运给用药带来了安全隐患。因此，提高主药制剂的复溶速度对增 加用药安全来说很有必要。
[0004] 另外，棚替佐米的水溶性很差，且对氧敏感，易被氧化，是制剂制备过程中的重、难 点。因此，解决棚替佐米主药难溶W及不稳定的问题对于提高棚替佐米最终注射剂的质量 具有现实而重要的意义。
[0005] 现有的专利中公开的有关棚替佐米注射剂(或冻干制剂)的制备方法有：
[0006] CN102784114A公开了一种棚替佐米冻干粉针及其制备方法:将棚替佐米、多元醇 类赋形剂、抗氧剂充分混合研磨后，加入注射用水混匀，并调节pH值即可。该制备方法不仅 避免了加热、超声的使用，更避免了主药杂质在配药过程中的增加，同时也解决了药物复溶 后澄明度较差W及主药制剂随着放置时间延长，杂质不断增加的问题。但是，该方法仍存在 一些不足之处：1)原辅料混合研磨中，增加了与空气的接触时间，可能会发生氧化反应;2) 没有从根本上解决冻干制剂复溶速度的问题，针对冻干制剂本身的稳定性问题，本发明未 给出任何技术启示;3)加入的抗氧剂给用药带来安全隐患。
[0007] CN103070835A公开发明了一种棚替佐米的冻干组合物，W及运种冻干组合物的制 备方法，利用添加有甘露醇的叔下醇与注射用水的混合溶剂，显著增加了棚替佐米的溶解 速率，即通过物料的不同添加顺序可W进一步提高棚替佐米的溶解速率。利用充氮环境有 效避免了主药成分与有氧环境的接触，降低了最终成品的有关物质和总杂含量。但缺点是： 1)叔下醇的用量比较多，可能存在有机溶剂残留的现象，同时，对仪器设备W及环境均有破 坏作用；2)配药过程中首先将叔下醇制成了水溶液，而水分的过早加入则不利于主药棚替 佐米的溶解;3)没有说明冻干制剂复溶后澄清度的问题，澄清度是否合格，无从得知。
[000引CN103505424A通过加入聚乳酸，加快了棚替佐米注射剂的复溶速度，降低了对血 管的刺激性。但是，聚乳酸中有大量的醋键，亲水性差，降低了它与其他物质的生物相容性； 此外，聚乳酸的降解周期难W控制，价格也比较贵。
[0009] 综上所述，上述现有的技术中，均未能同时解决棚替佐米溶解度差、稳定性差、复 溶速度差的问题，运严重影响了棚替佐米注射剂在临床中的应用。
[0010] 鉴于此，特提出本发明。
【发明内容】
[0011] 针对现有技术的不足，本发明采用特定的制备工艺，成功制得了溶解度高、稳定 好、复溶速度快的棚替佐米注射剂。
[0012] 本发明的棚替佐米注射用脂质体冻干粉，基于棚替佐米水溶性差、稳定性差的性 质，采用了脂质体包裹技术。脂质体因其具有缓释效果、能降低药物毒副作用，W及优良的 生物相容性等特点，被广泛应用于抗肿瘤药物制剂中。本发明的研究者通过将棚替佐米制 备成脂质体，实现对棚替佐米药物的包裹，一方面，脂质体包裹棚替佐米可提高棚替佐米的 水溶性;另一方面，脂质体包裹棚替佐米，可使其水中稳定性更佳。另外，我们通过筛选加入 适合的冻干赋形剂和保护剂，将棚替佐米脂质体制备成的冻干粉，与市售棚替佐米冻干粉 针剂相比，具有更短的复溶速率和更优的复溶效果。
[0013] 本发明所提供的棚替佐米注射用脂质体冻干粉组合物，包括两步工艺，一是将棚 替佐米制成脂质体，得到水溶性好、水溶液中稳定的棚替佐米脂质体;二是将棚替佐米脂质 体辅W合理的冻干赋形剂和冻干保护剂制备成稳定的冻干粉针剂。该冻干粉针剂具有良好 的复溶效果和更快的复溶速率。
[0014] 本发明所提供的棚替佐米注射用脂质体冻干粉组合物，其脂质体成分为憐脂和胆 酸钢，并对憐脂和胆酸钢的比例进行了筛选。保持棚替佐米、甘露醇、叔下醇的用量不变，W 包封率、有关物质含量为评判指标，考察了憐脂/胆酸钢比例对棚替佐米注射用脂质体冻干 粉组合物质量的影响。具体处方筛选过程如下：
[0015] 棚替佐米为3.5g，甘露醇为35g，叔下醇为200g，注射用水加至3500mL，溶液抑值为 4. 〇-7.0，制备过程如下：
[0016] 1)称取叔下醇200g，将其加热至45°C;
[0017] 2)称取憐脂35g、胆酸钢（14、21、28、35、42、49邑)加入到叔下醇溶液中，保持溫度不 变，揽拌至完全溶解；
[001引3)称取甘露醇35g，加入到上述溶液中，在45°C条件下，揽拌至完全溶解；
[0019] 4)称取棚替佐米3.5g，加入到上述溶液中，在45°C条件下，揽拌至完全溶解；
[0020] 5)冷却至室溫后，加注射用水至总量的85%，揽拌至均匀；
[0021] 6)加入适量活性炭，揽拌15m i n，滤出活性炭；
[0022] 7)补加注射用水至总量的95%，用化OH或H化调节抑值至4.0-7.0,并补加注射用 水至全量；
[0023] 8)灌装、冻干。冻干工艺条件:预冻溫度-50°C，3h;-次干燥阶段时间为IOh;二次 干燥阶段时间为化;总耗时2化。结果见表1。
[0024] 表1.憐脂/胆酸钢比例对棚替佐米注射用脂质体冻干粉质量的影响
[0026] 从表1的实验结果看，当憐脂/胆酸钢比例在1:0.6-1.2时，所制备的样品各项指标 均符合要求，其中，憐脂/胆酸钢比例为1:0.別寸，所得样品的包封率最高，有关物质量最低， 故确定憐脂/胆酸钢比例1:0.8为最佳处方。
[0027] 本发明所提供的棚替佐米注射用脂质体冻干粉组合物，除脂质体成分外，还加入 了甘露醇，一方面产生调节渗透压的作用，另一方面作为冻干赋形剂成分。该项研究W包封 率、有关物质量为评判指标，保持憐脂、胆酸钢、叔下醇的用量不变，考察了棚替佐米/甘露 醇不同比例对棚替佐米注射用脂质体冻干粉质量的影响。具体处方筛选过程如下：
[00%]憐脂为35g，胆酸钢为28g，叔下醇为200g，注射用水加至3500mL，溶液pH值为4.0-7.0，分别按3.5、17.5、35、52.5、70、87.5邑称取甘露醇加入到上述溶液中，制备含有不同浓 度甘露醇的样品，制备方法同前。筛选结果见表2。
[0029]表2.棚替佐米/甘露醇比例对棚替佐米注射剂质量的影响
[0031] 根据表2结果可知：当棚替佐米/甘露醇比例在1:5-15时，所制备的样品均符合要 求，其中，棚替佐米/甘露醇比例为1:10时，所得样品的包封率最高，有关物质含量最低，为 最佳处方。
[0032] 本发明所提供的棚替佐米注射用脂质体冻干粉组合物，本发明的研究者对棚替佐 米脂质体的制备工艺中的溫度进行了考察，W澄明度、溶解速度及有关物质量为评判指标， 考察溫度对棚替佐米注射用脂质体冻干粉质量的影响。具体筛选过程如下：
[0033] 棚替佐米为3.5g，憐脂为35g，胆酸钢为28g，叔下醇为200g，注射用水加至3500血， 溶液pH值为4.0-7.0，制备过程为：
[0034] 1)称取叔下醇200g，将其加热至20-80°C;
[0035] 2)称取憐脂35g、胆酸钢28g加入到叔下醇溶液中，保持溫度不变，揽拌至完全溶 解；
[0036] 3)称取甘露醇35g，加入到上述溶液中，在20-80°C条件下，揽拌至完全溶解；
[0037] 4)称取棚替佐米3.5g，加入到上述溶液中，在20-80°C条件下，揽拌至完全溶解；
[0038] 5)冷却至室溫后，加注射用水至总量的85%，揽拌至均匀；
[0039] 6)加入适量活性炭，揽拌15min，滤出活性炭；
[0040] 7)补加注射用水至总量的95%，用化OH或H化调节抑值至4.0-7.0,并补加注射用 水至全量；
[0041] 8)灌装、冻干。冻干工艺条件:预冻溫度-50°C，3h;-次干燥阶段时间为lOh;二次 干燥阶段时间为化;总耗时2化。试验结果见表3。
[0042] 表3.溫度对棚替佐米注射用脂质体冻干粉质量的影响
[0044] 根据W上结果可W得知：当溫度为45°C时，所得溶液澄明、溶解速度最'夹，有关物 质含量最小。
[0045] 通过处方筛选的最有结果，确定本发明的技术方案如下：
[0046] -种棚替佐米注射用脂质体冻干粉及其制备方法，其处方组成如下：
[0047] 棚替佐米:3.5g [004引憐脂:35g
[0049]胆酸钢:21-42g [0化0]甘露醇：17.5-52.5g [0化1]叔下醇：150-400g
[0化2] 注射用水加至3500mL，溶液抑值为4.0-7.0。
[0化3] 制备过程如下：
[0化4] 1)称取叔下醇，将其加热至45。0;
[0055] 2)称取憐脂、胆酸钢加入到叔下醇溶液中，保持溫度不变，揽拌至完全溶解；
[0056] 3)称取甘露醇，加入到上述溶液中，在45°C条件下，揽拌至完全溶解；
[0057] 4)称取棚替佐米，加入到上述溶液中，在45°C条件下，揽拌至完全溶解；
[0化引 5)冷却至室溫后，加注射用水至总量的85%，揽拌至均匀；
[0059] 6)加入适量活性炭，揽拌15m i n，滤出活性炭；
[0060] 7)补加注射用水至总量的95%，用化OH或H化调节抑值至4.0-7.0,并补加注射用 水至全量；
[0061] 8)灌装、冻干。冻干工艺条件:预冻溫度-50°C，3h;-次干燥阶段时间为IOh;二次 干燥阶段时间为化;总耗时2化。
[0062] 本发明在制备棚替佐米注射剂的过程中通过加入憐脂和胆酸钢，形成胶束溶液， 不仅提高了棚替佐米的稳定性，增加了药物溶解度，有利于体内吸收，并且提高了棚替佐米 冻干制剂的复溶速度，也减轻了对皮肤的刺激性。
【附图说明】
[0063] 图1为实施例一所制备的棚替佐米注射剂的扫描电镜图。
【具体实施方式】
[0064] 本发明中有关物质测定采用高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测 定。采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6 X 250mm，5皿）；WTHF-乙腊-水-甲酸为流动 相A，乙腊-水-甲酸为流动相B，采用梯度洗脱方式进行测定，检测波长270nm，柱溫25°C。
[0065] 本发明中含量测定采用高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定。 采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，采用乙腊-水-甲酸为流动相，等度洗脱进行测定，检 测波长270nm，柱溫25°C。
[0066] 实施例一:棚替佐米注射用脂质体冻干粉的制备
[0067] 根据处方筛结果，当憐脂/胆酸钢比例为1:0.8,